stringtranslate.com

ЭХМТ1

Эухроматическая гистон-лизин N-метилтрансфераза 1 , также известная как G9a-подобный белок ( GLP ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном EHMT1 . [ 5]

Структура

РНК-мессенджер EHMT1 альтернативно сплайсируется для получения трех предсказанных изоформ белка . Начиная с N-конца , каноническая изоформа один имеет восемь анкириновых повторов , пре-SET и SET домены . Изоформы два и три имеют отсутствующие или неполные C-концевые SET домены соответственно. [6]

Функция

G9A-подобный белок (GLP) разделяет эволюционно консервативный домен SET с G9A , отвечающий за активность метилтрансферазы . [7] Домен SET в первую очередь выполняет функцию установления и поддержания моно- и диметилирования H3K9, маркера факулятивного гетерохроматина . [7] [8] При временной сверхэкспрессии G9A и GLP образуют гомо- и гетеродимеры через свой домен SET. [9] Однако эндогенно оба фермента функционируют исключительно как гетеромерный комплекс. [9] Хотя G9A и GLP могут проявлять свою метилтрансферазную активность независимо in vitro , если либо G9a, либо Glp нокаутированы in vivo , глобальные уровни H3K9me2 значительно снижаются и эквивалентны уровням H3K9me2 у мышей с двойным нокаутом G9a и Glp. [7] Поэтому считается, что G9A не может компенсировать потерю активности метилтрансферазы GLP in vivo , и наоборот. [7] Другим важным функциональным доменом, который G9A и GLP разделяют, является область, содержащая повторы анкриина , которые участвуют в белок-белковых взаимодействиях. Домен повтора анкирина также содержит сайты связывания H3K9me1 и H3K9me2. [7] Таким образом, комплекс G9A/GLP может как метилировать хвосты гистонов, так и связываться с моно- и диметилированным H3K9 для привлечения молекул, таких как ДНК-метилтрансферазы , в хроматин. [10] [7] H3K9me2 является обратимой модификацией и может быть удалена широким спектром гистоновых лизиновых деметилаз (KDM), включая членов семейства KDM1, KDM3, KDM4 и KDM7. [7] [11] [12]

В дополнение к их роли в качестве гистоновых лизиновых метилтрансфераз (HMT), несколько исследований показали, что G9A/GLP также способны метилировать широкий спектр негистоновых белков. [13] Однако, поскольку большинство зарегистрированных участков метилирования были получены из масс-спектрометрических анализов, функция многих из этих модификаций остается неизвестной. Тем не менее, все больше данных свидетельствуют о том, что метилирование негистоновых белков может влиять на стабильность белка, белок-белковые взаимодействия и регулировать клеточные сигнальные пути. [14] [13] [15] [16] Например, G9A/GLP может метилировать ряд факторов транскрипции для регулирования их транскрипционной активности, включая MyoD, [17] C/EBP, [16] Reptin, [15] p53, [18] MEF2D, [19] MEF2C [20] и MTA1. [21] Кроме того, G9A/GLP способны метилировать негистоновые белки для регулирования комплексов, которые привлекают ДНК-метилтрансферазы к промоторам генов для подавления транскрипции посредством метилирования CpG-островков . [22] [23] Таким образом, G9A и/или GLP играют широкомасштабную роль в развитии, [20] [17] установлении и поддержании идентичности клеток, [17] [24] регуляции клеточного цикла, [18] и клеточных реакциях на стимулы окружающей среды, [15]   которые зависят от их активности негистоновой метилтрансферазы белков.

Клиническое значение

Дефекты этого гена являются причиной синдрома субтеломерной делеции хромосомы 9q (синдром 9q или синдром Клифстры-1). [5]

Нарушение регуляции EHMT1 связано с воспалительными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. [25] [26] [27] [28]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000181090 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000036893 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: эухроматическая гистон-лизин N-метилтрансфераза 1" . Получено 2012-03-04 .
  6. ^ Kleefstra T, Brunner HG, Amiel J, Oudakker AR, Nillesen WM, Magee A и др. (август 2006 г.). «Мутации потери функции в эухроматиновой гистонметилтрансферазе 1 (EHMT1) вызывают синдром субтеломерной делеции 9q34». American Journal of Human Genetics . 79 (2): 370–7. doi :10.1086/505693. PMC 1559478 . PMID  16826528. 
  7. ^ abcdefg Синкай Ю, Тачибана М (апрель 2011 г.). «H3K9-метилтрансфераза G9a и родственная молекула GLP». Гены и развитие . 25 (8): 781–8. дои : 10.1101/gad.2027411. ПМК 3078703 . ПМИД  21498567. 
  8. ^ Xiong Y, Li F, Babault N, Dong A, Zeng H, Wu H и др. (март 2017 г.). «Открытие мощных и селективных ингибиторов лизинметилтрансферазы G9a-подобного белка (GLP)». Журнал медицинской химии . 60 (5): 1876–1891. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01645. PMC 5352984. PMID  28135087 . 
  9. ^ ab Tachibana M, Ueda J, Fukuda M, Takeda N, Ohta T, Iwanari H, et al. (апрель 2005 г.). "Гистоновые метилтрансферазы G9a и GLP образуют гетеромерные комплексы и обе имеют решающее значение для метилирования эухроматина в H3-K9". Genes & Development . 19 (7): 815–26. doi :10.1101/gad.1284005. PMC 1074319 . PMID  15774718. 
  10. ^ Zhang T, Termanis A, Özkan B, Bao XX, Culley J, de Lima Alves F и др. (апрель 2016 г.). «Комплекс G9a/GLP поддерживает импринтированное метилирование ДНК в эмбриональных стволовых клетках». Cell Reports . 15 (1): 77–85. doi :10.1016/j.celrep.2016.03.007. PMC 4826439 . PMID  27052169. 
  11. ^ Delcuve GP, Rastegar M, Davie JR (май 2009). «Эпигенетический контроль». Журнал клеточной физиологии . 219 (2): 243–50. doi :10.1002/jcp.21678. PMID  19127539. S2CID  39355478.
  12. ^ Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K (май 2008 г.). «Стирание метильной метки: гистоновые деметилазы в центре клеточной дифференциации и заболеваний». Genes & Development . 22 (9): 1115–40. doi :10.1101/gad.1652908. PMC 2732404. PMID  18451103 . 
  13. ^ ab Biggar KK, Li SS (январь 2015 г.). «Метилирование негистоновых белков как регулятор клеточной сигнализации и функции». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 16 (1): 5–17. doi :10.1038/nrm3915. PMID  25491103. S2CID  12558106.
  14. ^ Lee JY, Lee SH, Heo SH, Kim KS, Kim C, Kim DK и др. (2015-10-22). "Новая функция лизинметилтрансферазы G9a в регуляции стабильности белка Sox2". PLOS ONE . 10 (10): e0141118. Bibcode : 2015PLoSO..1041118L. doi : 10.1371/journal.pone.0141118 . PMC 4619656. PMID  26492085 . 
  15. ^ abc Lee JS, Kim Y, Kim IS, Kim B, Choi HJ, Lee JM и др. (июль 2010 г.). «Отрицательная регуляция гипоксических реакций посредством индуцированного метилирования рептина». Molecular Cell . 39 (1): 71–85. doi :10.1016/j.molcel.2010.06.008. PMC 4651011 . PMID  20603076. 
  16. ^ ab Pless O, Kowenz-Leutz E, Knoblich M, Lausen J, Beyermann M, Walsh MJ, Leutz A (сентябрь 2008 г.). «G9a-опосредованное метилирование лизина изменяет функцию CCAAT/энхансер-связывающего белка-бета». Журнал биологической химии . 283 (39): 26357–63. doi : 10.1074/jbc.M802132200 . PMC 3258912. PMID  18647749 . 
  17. ^ abc Ling BM, Bharathy N, Chung TK, Kok WK, Li S, Tan YH и др. (январь 2012 г.). «Лизинметилтрансфераза G9a метилирует фактор транскрипции MyoD и регулирует дифференцировку скелетных мышц». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (3): 841–6. Bibcode : 2012PNAS..109..841L. doi : 10.1073/pnas.1111628109 . PMC 3271886. PMID  22215600 . 
  18. ^ ab Huang J, Dorsey J, Chuikov S, Pérez-Burgos L, Zhang X, Jenuwein T, et al. (март 2010 г.). "G9a и Glp метилируют лизин 373 в супрессоре опухолей p53". Журнал биологической химии . 285 (13): 9636–41. doi : 10.1074/jbc.M109.062588 . PMC 2843213. PMID  20118233 . 
  19. ^ Choi J, Jang H, Kim H, Lee JH, Kim ST, Cho EJ, Youn HD (январь 2014 г.). «Модуляция метилирования лизина в факторе 2 энхансера миоцитов во время дифференцировки клеток скелетных мышц». Nucleic Acids Research . 42 (1): 224–34. doi :10.1093/nar/gkt873. PMC 3874188. PMID  24078251 . 
  20. ^ ab Ow JR, Palanichamy Kala M, Rao VK, Choi MH, Bharathy N, Taneja R (сентябрь 2016 г.). "G9a ингибирует активность MEF2C для контроля сборки саркомера". Scientific Reports . 6 (1): 34163. Bibcode :2016NatSR...634163O. doi :10.1038/srep34163. PMC 5036183 . PMID  27667720. 
  21. ^ Nair SS, Li DQ, Kumar R (февраль 2013 г.). «Основной фактор ремоделирования хроматина инструктирует глобальную сигнализацию хроматина посредством многовалентного считывания кодов нуклеосом». Molecular Cell . 49 (4): 704–18. doi :10.1016/j.molcel.2012.12.016. PMC 3582764 . PMID  23352453. 
  22. ^ Chang Y, Sun L, Kokura K, Horton JR, Fukuda M, Espejo A и др. (ноябрь 2011 г.). "MPP8 опосредует взаимодействия между ДНК-метилтрансферазой Dnmt3a и метилтрансферазой H3K9 GLP/G9a". Nature Communications . 2 : 533. Bibcode :2011NatCo...2..533C. doi :10.1038/ncomms1549. PMC 3286832 . PMID  22086334. 
  23. ^ Leung DC, Dong KB, Maksakova IA, Goyal P, Appanah R, Lee S, et al. (апрель 2011 г.). «Лизинметилтрансфераза G9a необходима для метилирования ДНК de novo и установления, но не поддержания провирусного сайленсинга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (14): 5718–23. Bibcode : 2011PNAS..108.5718L. doi : 10.1073 /pnas.1014660108 . PMC 3078371. PMID  21427230. 
  24. ^ Purcell DJ, Khalid O, Ou CY, Little GH, Frenkel B, Baniwal SK, Stallcup MR (июль 2012 г.). «Набор корегулятора G9a с помощью Runx2 для селективного усиления или подавления транскрипции». Journal of Cellular Biochemistry . 113 (7): 2406–14. doi :10.1002/jcb.24114. PMC 3350606. PMID  22389001 . 
  25. ^ Thienpont B, Aronsen JM, Robinson EL, Okkenhaug H, Loche E, Ferrini A и др. (январь 2017 г.). «Диметилтрансферазы H3K9 EHMT1/2 защищают от патологической гипертрофии сердца». Журнал клинических исследований . 127 (1): 335–348. doi :10.1172/JCI88353. PMC 5199699. PMID  27893464 . 
  26. ^ Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K и др. (ноябрь 2019 г.). «Эпигенетическая регуляция гладкомышечных клеток сосудов с помощью диметилирования лизина 9 гистона H3 ослабляет индукцию гена-мишени воспалительной сигнализацией». Артериосклероз , тромбоз и сосудистая биология . 39 (11): 2289–2302. doi :10.1161/ATVBAHA.119.312765. PMC 6818986. PMID  31434493. 
  27. ^ Levy D, Kuo AJ, Chang Y, Schaefer U, Kitson C, Cheung P и др. (январь 2011 г.). «Метилирование лизина субъединицы NF-κB RelA с помощью SETD6 связывает активность гистонметилтрансферазы GLP в хроматине с тонической репрессией сигнализации NF-κB». Nature Immunology . 12 (1): 29–36. doi :10.1038/ni.1968. PMC 3074206 . PMID  21131967. 
  28. ^ Harman JL, Jørgensen HF (октябрь 2019 г.). «Роль гладкомышечных клеток в стабильности бляшек: терапевтический потенциал таргетинга». British Journal of Pharmacology . 176 (19): 3741–3753. doi :10.1111/bph.14779. PMC 6780045. PMID 31254285  . 

Внешние ссылки