stringtranslate.com

Хантингтин

Хантингтин (Htt) — это белок , кодируемый у человека геном HTT , также известным как ген IT15 («интересный транскрипт 15»). [5] Мутированный HTT является причиной болезни Хантингтона (БГ), и его роль исследовалась, а также его участие в долговременной памяти. [6]

Его структура изменчива, поскольку множество полиморфизмов гена могут привести к различному количеству остатков глутамина, присутствующих в белке. В своей (нормальной) форме дикого типа полиморфный локус содержит 6-35 остатков глутамина. Однако у людей, страдающих болезнью Хантингтона ( аутосомно-доминантным генетическим заболеванием ), полиморфный локус содержит более 36 остатков глутамина (наибольшая зарегистрированная длина повтора составляет около 250). [7] Его широко используемое название происходит от этого заболевания; ранее обычно использовалась маркировка IT15 .

Масса белка хантингтина во многом зависит от количества имеющихся в нем остатков глутамина; прогнозируемая масса составляет около 350  кДа . Обычно считается, что нормальный хантингтин состоит из 3144 аминокислот. Точная функция этого белка неизвестна, но он играет важную роль в нервных клетках . Внутри клеток хантингтин может участвовать или не участвовать в передаче сигналов, транспортировке материалов, связывании белков и других структур, а также в защите от апоптоза , формы запрограммированной гибели клеток . Белок хантингтин необходим для нормального развития до рождения . [8] Он экспрессируется во многих тканях организма, причем самый высокий уровень экспрессии наблюдается в мозге.

Ген

5' -конец (конец с пятью штрихами) гена HTT имеет последовательность из трех оснований ДНК, цитозин-аденин-гуанин (CAG), кодирующую аминокислоту глютамин , которая повторяется несколько раз. Эта область называется тринуклеотидным повтором . Обычное количество повторов CAG составляет от семи до 35 повторов.

Ген HTT расположен на коротком плече (p) хромосомы 4 в положении 16,3, от пары оснований 3 074 510 до пары оснований 3 243 960. [9]

Белок

Функция

Функция хантингтина (Htt) недостаточно изучена, но он участвует в аксональном транспорте . [10] Хантингтин необходим для развития, и его отсутствие смертельно для мышей. [8] Белок не имеет гомологии последовательностей с другими белками и высоко экспрессируется в нейронах и семенниках человека и грызунов. [11] Хантингтин усиливает экспрессию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) на уровне транскрипции, но механизм, с помощью которого хантингтин регулирует экспрессию генов, не определен. [12] На основе иммуногистохимии , электронной микроскопии и исследований субклеточного фракционирования молекулы было обнаружено, что хантингтин в первую очередь связан с везикулами и микротрубочками . [13] [14] Это, по-видимому, указывает на функциональную роль в цитоскелетном закреплении или транспортировке митохондрий . Белок Htt участвует в транспортировке везикул, поскольку он взаимодействует с HIP1, клатрин -связывающим белком, опосредуя эндоцитоз , доставку материалов в клетку. [15] [16] Также было показано, что хантингтин играет роль в установлении эпителиальной полярности посредством его взаимодействия с RAB11A . [17]

Взаимодействия

Было обнаружено, что хантингтин напрямую взаимодействует по меньшей мере с 19 другими белками , из которых шесть используются для транскрипции, четыре для транспорта, три для передачи сигналов в клетках и шесть других с неизвестной функцией (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 и CGI). -125). [18] Было обнаружено более 100 взаимодействующих белков, таких как белок 1, связанный с хантингтином (HAP1) и белок 1, взаимодействующий с хантингтином (HIP1). Обычно их обнаруживали с помощью двухгибридного скрининга и подтверждали с помощью иммунопреципитации . [19] [20]

Также было показано, что Хантингтин взаимодействует с:

Митохондриальная дисфункция

Хантингтин представляет собой каркасный белок в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК АТМ . Мутантный хантингтин (mHtt) играет ключевую роль в митохондриальной дисфункции , включающей ингибирование митохондриального транспорта электронов , повышение уровня активных форм кислорода и усиление окислительного стресса . [32] [33] Стимулирование окислительного повреждения ДНК может способствовать патологии болезни Хантингтона . [34]

Клиническое значение

Болезнь Хантингтона (БГ) вызвана мутированной формой гена хантингтина, при которой избыточное количество (более 36) CAG-повторов приводит к образованию нестабильного белка. [35] Эти расширенные повторы приводят к выработке белка хантингтина, который содержит аномально длинный полиглутаминовый тракт на N-конце. Это делает его частью класса нейродегенеративных расстройств, известных как расстройства тринуклеотидных повторов или полиглутаминовые расстройства. Ключевая последовательность, обнаруженная при болезни Хантингтона, представляет собой расширение тринуклеотидных повторов остатков глутамина , начиная с 18-й аминокислоты. У незатронутых людей он содержит от 9 до 35 остатков глутамина без каких-либо побочных эффектов. [5] Однако 36 или более остатков образуют ошибочную мутантную форму Htt (mHtt). Сниженная пенетрантность обнаруживается в счетах 36–39. [36]

Ферменты в клетке часто разрезают этот удлиненный белок на фрагменты. Фрагменты белка образуют аномальные комки, известные как нейрональные внутриядерные включения (NII), внутри нервных клеток и могут привлекать в эти комки другие нормальные белки. Считалось, что характерное присутствие этих скоплений у пациентов способствует развитию болезни Гентингтона. [37] Однако более поздние исследования подняли вопросы о роли включений (комков), показав, что наличие видимых NII продлевает жизнь нейронов и снижает внутриклеточный мутантный хантингтин в соседних нейронах. [38] Одним из мешающих факторов является то, что в настоящее время признано, что различные типы агрегатов образуются мутантным белком, включая белковые отложения, которые слишком малы, чтобы их можно было распознать как видимые отложения в вышеупомянутых исследованиях. [39] Вероятность гибели нейронов по-прежнему трудно предсказать. Вероятно, важны несколько факторов, в том числе: (1) длина CAG-повторов в гене хантингтина и (2) воздействие на нейрон диффузного внутриклеточного мутантного белка хантингтина. NII (слипание белка) может быть полезным в качестве механизма преодоления, а не просто патогенного механизма, чтобы остановить гибель нейронов за счет уменьшения количества диффузного хантингтина. [40] Этот процесс особенно вероятен в первую очередь в полосатом теле (часть мозга, которая координирует движение), и в лобной коре (часть мозга, которая контролирует мышление и эмоции).

У людей с 36–40 повторами CAG могут развиться или не развиться признаки и симптомы болезни Хантингтона, тогда как у людей с более чем 40 повторами заболевание разовьется в течение нормальной жизни. Когда количество CAG-повторов превышает 60, у человека развивается тяжелая форма БГ, известная как ювенильная БГ . Следовательно, количество повторов CAG (последовательность, кодирующая аминокислоту глютамин) влияет на возраст начала заболевания. Ни один случай ГБ не был диагностирован с числом случаев менее 36. [36]

По мере того как измененный ген передается от одного поколения к другому, размер расширения повтора CAG может меняться; он часто увеличивается в размерах, особенно когда передается по наследству от отца. Не сообщалось о развитии этого заболевания у людей с 28–35 повторами CAG, но их дети подвергаются риску заболевания этим заболеванием, если увеличение повторов увеличивается.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000197386 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029104 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона (март 1993 г.). «Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширен и нестабильен на хромосомах при болезни Хантингтона. Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона» (PDF) . Клетка . 72 (6): 971–83. дои : 10.1016/0092-8674(93)90585-E. hdl : 2027.42/30901 . PMID  8458085. S2CID  802885. Архивировано из оригинала 13 марта 2020 г. Проверено 29 августа 2019 г.
  6. ↑ Чой Ю.Б., Кадаккужа Б.М., Лю XA, Ахмедов К., Кандель Э.Р., Путханветтил С.В. (23 июля 2014 г.). «Хантингтин имеет решающее значение как пре-, так и постсинаптически для долгосрочной синаптической пластичности, связанной с обучением, у аплизий». ПЛОС ОДИН . 9 (7): е103004. Бибкод : 2014PLoSO...9j3004C. дои : 10.1371/journal.pone.0103004 . ПМК 4108396 . ПМИД  25054562. 
  7. ^ Нэнс М.А., Матиас-Хаген В., Бренингстолл Г., Вик М.Дж., МакГленнен Р.К. (январь 1999 г.). «Анализ очень большого тринуклеотидного повтора у пациента с ювенильной болезнью Хантингтона». Неврология . 52 (2): 392–4. дои : 10.1212/wnl.52.2.392. PMID  9932964. S2CID  33091017. Архивировано из оригинала 5 мая 2009 г. Проверено 2 мая 2009 г.
  8. ^ аб Насир Дж., Флореско С.Б., О'Куски-младший, Диверт В.М., Ричман Дж.М., Зейслер Дж., Боровски А., Март Дж.Д., Филлипс А.Г., Хайден М.Р. (июнь 1995 г.). «Направленное разрушение гена болезни Хантингтона приводит к эмбриональной смертности, а также поведенческим и морфологическим изменениям у гетерозигот». Клетка . 81 (5): 811–23. дои : 10.1016/0092-8674(95)90542-1 . PMID  7774020. S2CID  16835259.
  9. ^ «Ген HTT». Архивировано из оригинала 2 февраля 2016 г. Проверено 18 февраля 2016 г.
  10. ^ Витет Х, Брандт В, Сауду Ф (август 2020 г.). «Передача сигналов: новые функции хантингтина и аксонального транспорта при неврологических заболеваниях». Современное мнение в нейробиологии . 63 : 122–130. doi : 10.1016/j.conb.2020.04.001. PMID  32408142. S2CID  218596089.
  11. ^ Каттанео Э., Зуккато С., Тартари М. (декабрь 2005 г.). «Нормальная функция хантингтина: альтернативный подход к болезни Гентингтона». Обзоры природы. Нейронаука . 6 (12): 919–30. дои : 10.1038/nrn1806. PMID  16288298. S2CID  10119487.
  12. ^ Цуккато С., Чаммола А., Ригамонти Д., Ливитт Б.Р., Гоффредо Д., Конти Л. и др. (июль 2001 г.). «Потеря опосредованной хантингтином транскрипции гена BDNF при болезни Хантингтона». Наука . 293 (5529): 493–8. дои : 10.1126/science.1059581. PMID  11408619. S2CID  20703272.
  13. ^ Хоффнер Г., Калем П., Джиан П. (март 2002 г.). «Перинуклеарная локализация хантингтина как следствие его связывания с микротрубочками посредством взаимодействия с бета-тубулином: значение для болезни Хантингтона». Журнал клеточной науки . 115 (Часть 5): 941–8. дои : 10.1242/jcs.115.5.941. ПМИД  11870213.
  14. ^ ДиФилья М, Сапп Е, Чейз К, Шварц С, Мелони А, Янг С и др. (май 1995 г.). «Хантингтин представляет собой цитоплазматический белок, связанный с везикулами нейронов головного мозга человека и крысы». Нейрон . 14 (5): 1075–81. дои : 10.1016/0896-6273(95)90346-1 . PMID  7748555. S2CID  18071283.
  15. ^ Велиер Дж., Ким М., Шварц С., Ким Т.В., Сапп Э., Чейз К. и др. (июль 1998 г.). «Гантантины дикого типа и мутантные хантингтины участвуют в транспортировке пузырьков по секреторным и эндоцитарным путям». Экспериментальная неврология . 152 (1): 34–40. doi : 10.1006/exnr.1998.6832. PMID  9682010. S2CID  36726422.
  16. ^ Вельтер С., Шерзингер Э., Хазенбанк Р., Нордхофф Э., Лурц Р., Гёлер Х. и др. (август 2001 г.). «Белок HIP1, взаимодействующий с хантингтином, представляет собой белок, связывающий клатрин и альфа-адаптин, участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе». Молекулярная генетика человека . 10 (17): 1807–17. дои : 10.1093/hmg/17.10.1807 . ПМИД  11532990.
  17. ^ Элиас С., Макгуайр-младший, Ю Х., Гумберт С. (май 2015 г.). «Хантингтин необходим для обеспечения полярности эпителия посредством RAB11A-опосредованного апикального перемещения PAR3-aPKC». ПЛОС Биология . 13 (5): e1002142. дои : 10.1371/journal.pbio.1002142 . ПМК 4420272 . ПМИД  25942483. 
  18. ^ Харьес П., Ванкер Э.Э. (август 2003 г.). «Функция охоты на хантингтин: партнеры по взаимодействию рассказывают много разных историй». Тенденции биохимических наук . 28 (8): 425–33. дои : 10.1016/S0968-0004(03)00168-3. ПМИД  12932731.
  19. ^ Гёлер Х, Лаловски М, Стельцль У, Вельтер С, Стродике М, Ворм У, Дроге А, Линденберг К.С., Кноблих М, Хениг С, Хербст М, Суопанки Дж, Шерзингер Е, Абрахам С, Бауэр Б, Хазенбанк Р, Фрицше А., Людвиг А.Х., Бюссов К., Бюссов К., Коулман Ш., Гутекунст К.А., Ландвермайер Б.Г. , Лерах Х., Ванкер Э.Э. (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона». Молекулярная клетка . 15 (6): 853–65. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . ПМИД  15383276.
  20. ^ Ванкер Э.Э., Ровира С., Шерзингер Э., Хазенбанк Р., Вельтер С., Тейт Д., Количелли Дж., Лерах Х. (март 1997 г.). «HIP-I: белок, взаимодействующий с хантингтином, выделенный двугибридной системой дрожжей». Молекулярная генетика человека . 6 (3): 487–95. дои : 10.1093/hmg/6.3.487 . ПМИД  9147654.
  21. ^ аб Лю Ю.Ф., Deth RC, Devys D (март 1997 г.). «SH3-домен-зависимая ассоциация хантингтина с сигнальными комплексами рецептора эпидермального фактора роста». Журнал биологической химии . 272 (13): 8121–4. дои : 10.1074/jbc.272.13.8121 . ПМИД  9079622.
  22. ^ Стеффан Дж.С., Казанцев А., Спасич-Бошович О., Гринвальд М., Чжу Ю.З., Голер Х., Ванкер Э.Э., Бейтс Г.П., Хаусман Д.Е., Томпсон Л.М. (июнь 2000 г.). «Белок болезни Хантингтона взаимодействует с p53 и CREB-связывающим белком и подавляет транскрипцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (12): 6763–8. Бибкод : 2000PNAS...97.6763S. дои : 10.1073/pnas.100110097 . ЧВК 18731 . ПМИД  10823891. 
  23. ^ Модреггер Дж., ДиПросперо Н.А., Чарльз В., Тагле Д.А., Пломанн М. (октябрь 2002 г.). «PACSIN 1 взаимодействует с хантингтином и отсутствует в синаптических варикозах головного мозга при предсимптомной болезни Хантингтона». Молекулярная генетика человека . 11 (21): 2547–58. дои : 10.1093/hmg/11.21.2547 . ПМИД  12354780.
  24. ^ Ситтлер А., Вельтер С., Ведемейер Н., Хазенбанк Р., Шерзингер Э., Эйкхофф Х., Бейтс Г.П., Лерах Х., Ванкер Э.Э. (октябрь 1998 г.). «SH3GL3 связывается с белком экзона 1 Хантингтина и способствует образованию полиглин-содержащих белковых агрегатов». Молекулярная клетка . 2 (4): 427–36. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80142-2 . ПМИД  9809064.
  25. ^ Ли Ш., Ченг А.Л., Чжоу Х., Лам С., Рао М., Ли Х., Ли XJ (март 2002 г.). «Взаимодействие белка болезни Хантингтона с активатором транскрипции Sp1». Молекулярная и клеточная биология . 22 (5): 1277–87. дои : 10.1128/MCB.22.5.1277-1287.2002. ПМЦ 134707 . ПМИД  11839795. 
  26. ^ Кальчман М.А., Грэм Р.К., Ся Г., Койде Х.Б., Ходжсон Дж.Г., Грэм К.К., Голдберг Ю.П., Гитц Р.Д., Пиккарт СМ, Хайден М.Р. (август 1996 г.). «Хантингтин убиквитинирован и взаимодействует со специфическим ферментом, конъюгирующим убиквитин». Журнал биологической химии . 271 (32): 19385–94. дои : 10.1074/jbc.271.32.19385 . ПМИД  8702625.
  27. ^ Лю Ю.Ф., Дороу Д., Маршалл Дж. (июнь 2000 г.). «Активация сигнальных каскадов, опосредованных MLK2, хантингтином, расширенным полиглутамином». Журнал биологической химии . 275 (25): 19035–40. дои : 10.1074/jbc.C000180200 . ПМИД  10801775.
  28. ^ Хаттула К., Перянен Дж. (2000). «FIP-2, белок спиральной формы, связывает хантингтин с Rab8 и модулирует клеточный морфогенез». Современная биология . 10 (24): 1603–6. дои : 10.1016/S0960-9822(00)00864-2 . PMID  11137014. S2CID  12836037.
  29. ^ abc Фабер П.В., Барнс Г.Т., Шриниди Дж., Чен Дж., Гуселла Дж.Ф., Макдональд М.Э. (сентябрь 1998 г.). «Хантингтин взаимодействует с семейством белков домена WW». Молекулярная генетика человека . 7 (9): 1463–74. дои : 10.1093/hmg/7.9.1463 . ПМИД  9700202.
  30. ^ Холберт С., Дедеоглу А., Умберт С., Сауду Ф., Ферранте Р.Дж., Нери С. (март 2003 г.). «Взаимодействующий с Cdc42 белок 4 связывается с хантингтином: нейропатологические и биологические доказательства его роли в болезни Хантингтона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2712–7. Бибкод : 2003PNAS..100.2712H. дои : 10.1073/pnas.0437967100 . ПМК 151406 . ПМИД  12604778. 
  31. ^ Сингараджа Р.Р., Хадано С., Мецлер М., Гиван С., Веллингтон КЛ., Уорби С., Янаи А., Гутекунст К.А., Ливитт Б.Р., Йи Х, Фихтер К., Ган Л., Маккатчеон К., Чопра В., Мишель Дж., Херш С.М., Икеда JE, Хайден MR (ноябрь 2002 г.). «HIP14, новый белок, содержащий анкириновый домен, связывает хантингтин с внутриклеточным транспортом и эндоцитозом». Молекулярная генетика человека . 11 (23): 2815–28. дои : 10.1093/hmg/11.23.2815 . ПМИД  12393793.
  32. ^ Лю З, Чжоу Т, Зиглер AC, Димитрион П, Цзо Л (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов к клиническому применению». Оксид Мед Селл Лонгев . 2017 : 2525967. дои : 10.1155/2017/2525967 . ПМК 5529664 . ПМИД  28785371. 
  33. ^ Майури, Тамара; Мокль, Эндрю Дж.; Хунг, Клаудия Л.; Ся, Цзяньрун; ван Роон-Мом, Виллеке MC; Труант, Рэй (25 декабря 2016 г.). «Хантингтин является каркасным белком в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК АТМ». Молекулярная генетика человека . 26 (2): 395–406. дои : 10.1093/hmg/ddw395 . ПМИД  28017939.
  34. ^ Аяла-Пенья С (сентябрь 2013 г.). «Роль окислительного повреждения ДНК в митохондриальной дисфункции и патогенезе болезни Хантингтона». Свободный Радик. Биол. Мед . 62 : 102–10. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.017. ПМЦ 3722255 . ПМИД  23602907. 
  35. ^ ab Walker FO (январь 2007 г.). "Болезнь Хантингтона". Ланцет . 369 (9557): 218–28. дои : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID  17240289. S2CID  46151626.
  36. ^ Аб Чонг СС, Альмквист Э, Телениус Х, ЛаТрей Л, Никол К, Бурдела-Паркс Б, Голдберг Ю.П., Хаддад Б.Р., Ричардс Ф., Силленс Д., Гринберг С.Р., Айвс Э., Ван ден Энг Г., Хьюз М.Р., Хайден М.Р. (февраль 1997 г.). «Вклад последовательности ДНК и размера CAG в частоту мутаций промежуточных аллелей болезни Хантингтона: данные анализа отдельных сперматозоидов». Молекулярная генетика человека . 6 (2): 301–9. дои : 10.1093/hmg/6.2.301 . ПМИД  9063751.
  37. ^ Дэвис С.В., Турмейн М., Козенс Б.А., ДиФилья М., Шарп А.Х., Росс К.А., Шерзингер Э., Ванкер Э.Э., Мангиарини Л., Бейтс Г.П. (август 1997 г.). «Формирование нейрональных внутриядерных включений лежит в основе неврологической дисфункции у мышей, трансгенных по мутации HD». Клетка . 90 (3): 537–48. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80513-9 . PMID  9267033. S2CID  549691.
  38. ^ Аррасате М., Митра С., Швейцер Э.С., Сигал М.Р., Финкбайнер С. (октябрь 2004 г.). «Формирование телец включения снижает уровень мутантного хантингтина и риск гибели нейронов». Природа . 431 (7010): 805–10. Бибкод : 2004Natur.431..805A. дои : 10.1038/nature02998 . ПМИД  15483602.
  39. ^ Сахл С.Дж., Лау Л., Вонк В.И., Вайс Л.Е., Фридман Дж., Мёрнер В.Е. (2016). «Замедленное появление мутантных фибрилл хантингтина субдифракционного размера после формирования телец включения». Q Rev Biophys . 49 : е2. дои : 10.1017/S0033583515000219 . ПМЦ 4785097 . ПМИД  26350150. 
  40. ^ Орр HT (октябрь 2004 г.). «Нейродегенеративные заболевания: агентство защиты нейронов». Природа . 431 (7010): 747–8. Бибкод : 2004Natur.431..747O. дои : 10.1038/431747a. PMID  15483586. S2CID  285829.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки