Тормозной постсинаптический потенциал ( ТПСП ) представляет собой разновидность синаптического потенциала , который снижает вероятность генерации постсинаптическим нейроном потенциала действия . [1] Противоположностью тормозного постсинаптического потенциала является возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), который представляет собой синаптический потенциал, который повышает вероятность генерации постсинаптическим нейроном потенциала действия. IPSP могут возникать во всех химических синапсах, которые используют секрецию нейротрансмиттеров для передачи сигналов от клетки к клетке. ВПСП и ТПСП конкурируют друг с другом в многочисленных синапсах нейрона. Это определяет, вызывает ли потенциал действия, возникающий на пресинаптическом терминале, потенциал действия на постсинаптической мембране. Некоторыми распространенными нейромедиаторами, участвующими в IPSP, являются ГАМК и глицин .
Тормозные пресинаптические нейроны высвобождают нейротрансмиттеры, которые затем связываются с постсинаптическими рецепторами ; это вызывает изменение проницаемости постсинаптической мембраны нейронов для определенных ионов. Генерируется электрический ток, который изменяет потенциал постсинаптической мембраны, создавая более отрицательный постсинаптический потенциал , т. е. потенциал постсинаптической мембраны становится более отрицательным, чем мембранный потенциал покоя, и это называется гиперполяризацией . Чтобы генерировать потенциал действия, постсинаптическая мембрана должна деполяризоваться — мембранный потенциал должен достичь порога напряжения, более положительного, чем мембранный потенциал покоя. Следовательно, гиперполяризация постсинаптической мембраны снижает вероятность возникновения деполяризации, достаточной для генерации потенциала действия в постсинаптическом нейроне.
Деполяризация также может возникнуть из-за ТПСП, если обратный потенциал находится между порогом покоя и порогом потенциала действия . Другой способ взглянуть на тормозные постсинаптические потенциалы заключается в том, что они также представляют собой изменение хлоридной проводимости в нейрональной клетке, поскольку оно уменьшает движущую силу. [2] Это связано с тем, что, если нейромедиатор, высвобождаемый в синаптическую щель , вызывает увеличение проницаемости постсинаптической мембраны для ионов хлора , связываясь с лиганд-управляемыми каналами ионов хлора и заставляя их открываться, то ионы хлора, находящиеся в большая концентрация в синаптической щели диффундирует в постсинаптический нейрон. Поскольку это отрицательно заряженные ионы, возникает гиперполяризация, что снижает вероятность генерации потенциала действия в постсинаптическом нейроне. Микроэлектроды можно использовать для измерения постсинаптических потенциалов как в возбуждающих, так и в тормозных синапсах.
В целом постсинаптический потенциал зависит от типа и комбинации рецепторного канала, обратного потенциала постсинаптического потенциала, порогового напряжения потенциала действия , ионной проницаемости ионного канала, а также концентрации ионов внутри и вне клетки. ; это определяет, является ли оно возбуждающим или тормозящим. ТПСП всегда имеют тенденцию сохранять мембранный потенциал более отрицательным, чем порог потенциала действия, и это можно рассматривать как «временную гиперполяризацию». [3]
IPSP были впервые исследованы в мотонейронах Дэвидом Ллойдом, Джоном Экклсом и Родольфо Ллинасом в 1950-х и 1960-х годах. [4] [5]
Эта система [1] ТПСП может быть суммирована по времени с подпороговыми или надпороговыми ВПСП, чтобы уменьшить амплитуду результирующего постсинаптического потенциала. Эквивалентные ВПСП (положительные) и ТПСП (отрицательные) могут нейтрализовать друг друга при суммировании. Баланс между ВПСП и ТПСП очень важен для интеграции электрической информации, вырабатываемой тормозными и возбуждающими синапсами.
Размер нейрона также может влиять на тормозной постсинаптический потенциал. Простое временное суммирование постсинаптических потенциалов происходит в более мелких нейронах, тогда как в более крупных нейронах большее количество синапсов и ионотропных рецепторов, а также большее расстояние от синапса до сомы позволяют продлить взаимодействия между нейронами.
ГАМК является очень распространенным нейромедиатором, используемым в ТПСП в мозге и сетчатке взрослых млекопитающих. [1] [6] Молекулы глицина и их рецепторы работают одинаково в спинном, головном мозге и сетчатке.
Существует два типа тормозных рецепторов:
Ионотропные рецепторы (также известные как лиганд-управляемые ионные каналы) играют важную роль в тормозных постсинаптических потенциалах. [1] Нейромедиатор связывается с внеклеточным участком и открывает ионный канал, состоящий из трансмембранного домена, который позволяет ионам проходить через мембрану внутри постсинаптической клетки. Этот тип рецепторов производит очень быстрые постсинаптические действия в течение нескольких миллисекунд после того, как пресинаптическая терминаль получает потенциал действия. Эти каналы влияют на амплитуду и динамику постсинаптических потенциалов в целом.
Ионотропные рецепторы ГАМК ( рецепторы ГАМК А ) представляют собой пентамеры, чаще всего состоящие из трех различных субъединиц (α, β, γ), хотя существуют несколько других субъединиц (δ, ε, θ, π, ρ) и конформаций. Открытые каналы избирательно проницаемы для ионов хлорида или калия (в зависимости от типа рецептора) и позволяют этим ионам проходить через мембрану. Если электрохимический потенциал иона более отрицательный, чем порог потенциала действия, то результирующее изменение проводимости, которое происходит из-за связывания ГАМК с ее рецепторами, сохраняет постсинаптический потенциал более отрицательным, чем порог, и снижает вероятность возникновения постсинаптического нейрона. завершение потенциала действия.
Ионотропные рецепторы ГАМК используются для связывания различных лекарств, таких как барбитураты ( фенобарбитал , пентобарбитал ), стероиды и пикротоксин . Бензодиазепины (валиум) связываются с субъединицами α и γ рецепторов ГАМК, улучшая ГАМКергическую передачу сигналов. Алкоголь также модулирует ионотропные рецепторы ГАМК.
Метаботропные рецепторы часто представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, такие как рецепторы ГАМК B. Они не используют в своей структуре ионные каналы; вместо этого они состоят из внеклеточного домена, который связывается с нейротрансмиттером, и внутриклеточного домена, который связывается с G-белком . [1] При этом начинается активация G-белка, который затем высвобождается из рецептора и взаимодействует с ионными каналами и другими белками, открывая или закрывая ионные каналы через внутриклеточные мессенджеры. Они вызывают медленные постсинаптические реакции (от миллисекунд до минут) и могут активироваться совместно с ионотропными рецепторами для создания как быстрых, так и медленных постсинаптических потенциалов в одном конкретном синапсе. Метаботропные ГАМК-рецепторы, гетеродимеры субъединиц R1 и R2, используют калиевые каналы вместо хлоридных. Они также могут блокировать каналы ионов кальция, вызывая гиперполяризацию постсинаптических клеток.
Существует множество применений тормозных постсинаптических потенциалов в реальном мире. Препараты, влияющие на действие нейромедиатора, позволяют лечить неврологические и психологические расстройства посредством различных комбинаций типов рецепторов, G-белков и ионных каналов в постсинаптических нейронах.
Например, проводятся исследования по изучению десенсибилизации и трафика рецепторов, опосредованных опиоидными рецепторами, в голубом пятне головного мозга. Когда высокая концентрация агониста применяется в течение длительного времени (пятнадцать минут и более), гиперполяризация достигает максимума, а затем снижается. Это важно, поскольку является прелюдией к толерантности; чем больше опиоидов необходимо для снятия боли, тем выше терпимость пациента. Эти исследования важны, поскольку помогают нам узнать больше о том, как мы справляемся с болью и о нашей реакции на различные вещества, помогающие облегчить боль. Изучая нашу толерантность к боли, мы можем разработать более эффективные лекарства для лечения боли. [7]
Кроме того, проводятся исследования в области дофаминовых нейронов вентральной покрышки, отвечающей за вознаграждение, и черной субстанции, отвечающей за движение и мотивацию. Метаботропные реакции возникают в дофаминовых нейронах посредством регуляции возбудимости клеток. Опиоиды ингибируют высвобождение ГАМК; это уменьшает степень торможения и позволяет им срабатывать спонтанно. Морфин и опиоиды относятся к тормозным постсинаптическим потенциалам, поскольку они вызывают растормаживание дофаминовых нейронов. [7]
IPSP также можно использовать для изучения характеристик ввода-вывода тормозного синапса переднего мозга, используемого для дальнейшего изучения приобретенного поведения — например, в исследовании обучения пению у птиц в Вашингтонском университете. [8] Пуассоновские поезда унитарных ТПСП были индуцированы на высокой частоте для воспроизведения постсинаптических импульсов в медиальной части дорсалатерального ядра таламуса без каких-либо дополнительных возбуждающих импульсов. Это указывает на избыток таламической ГАМКергической активации. Это важно, поскольку время всплеска необходимо для правильной локализации звука в восходящих слуховых путях. Певчие птицы используют ГАМКергические синаптические терминали чашечек и кальцисоподобный синапс, так что каждая клетка в дорсалатеральном ядре таламуса получает не более двух аксонных терминалей от базальных ганглиев для создания мощных постсинаптических токов.
Тормозные постсинаптические потенциалы также используются для изучения базальных ганглиев амфибий, чтобы увидеть, как двигательная функция модулируется посредством тормозных импульсов от полосатого тела к покрышке и покрышке. [9] Визуально управляемое поведение можно регулировать с помощью тормозного стриато-тегментального пути, обнаруженного у земноводных в исследовании, проведенном в Медицинском колледже Бэйлора и Китайской академии наук. Базальные ганглии у амфибий очень важны для получения зрительной, слуховой, обонятельной и механосенсорной информации; растормаживающий стриато-протекторно-тектальный путь важен для ловли добычи амфибий. При электрической стимуляции ипсилатерального полосатого тела взрослой жабы в бинокулярных тегментальных нейронах индуцировались тормозные постсинаптические потенциалы, что влияет на зрительную систему жабы.
Тормозные постсинаптические потенциалы могут подавляться сами по себе посредством сигнального процесса, называемого « деполяризованно-индуцированное подавление торможения (DSI)» в пирамидных клетках CA1 и клетках Пуркинье мозжечка. [10] [11] В лабораторных условиях ступенчатая деполяризация сомы использовалась для создания DSI, но этого также можно достичь посредством синаптически индуцированной деполяризации дендритов. DSI могут блокироваться антагонистами ионотропных рецепторов кальция на сомах и проксимальных апикальных дендритах пирамидных клеток CA1. Дендритные тормозные постсинаптические потенциалы могут быть серьезно снижены с помощью DSI посредством прямой деполяризации.
В этом смысле тормозные постсинаптические потенциалы полезны для передачи сигналов обонятельной луковицы обонятельной коре . [12] ВПСП усиливаются за счет постоянной проводимости ионов натрия во внешних тафтинговых клетках . Низковольтная активированная проводимость ионов кальция усиливает даже более крупные ВПСП. Активируемая гиперполяризацией неселективная катионная проводимость уменьшает сумму и продолжительность ВПСП , а также меняет тормозные входы на постсинаптическое возбуждение. ТПСП появляются, когда мембраны тафтинговых клеток деполяризуются, и ТПСП вызывают ингибирование. На пороге покоя IPSP индуцируют потенциалы действия. ГАМК отвечает за большую часть работы ТПСП во внешних тафтинговых клетках.
Еще одно интересное исследование тормозных постсинаптических потенциалов касается колебаний тета-ритма нейронов, которые можно использовать для представления электрофизиологических явлений и различного поведения. [13] [14] Тета-ритмы обнаруживаются в гиппокампе, и ГАМКергическое синаптическое торможение помогает их модулировать. Они зависят от IPSP и начинаются либо в CA3 с помощью мускариновых рецепторов ацетилхолина, либо в C1 путем активации метаботропных рецепторов глутамата группы I. Когда интернейроны активируются метаботропными рецепторами ацетилхолина в области CA1 срезов гиппокампа крысы, тета-паттерн IPSP в пирамидных клетках возникает независимо от входного сигнала. В этом исследовании также изучаются DSI, показывающие, что DSI прерывают метаботропный ацетилхолин -инициируемый ритм посредством высвобождения эндоканнабиноидов. Зависимый от эндоканнабиноидов механизм может нарушать тета-IPSP посредством потенциалов действия, возникающих в виде всплеска или короткой серии. Кроме того, активация метаботропных рецепторов глутамата устраняет любую активность тета-IPSP через G-белок, независимый от ионов кальция путь.
Тормозные постсинаптические потенциалы также изучались в клетках Пуркинье посредством дендритной амплификации. Исследование было сосредоточено на распространении ТПСП вдоль дендритов и его зависимости от ионотропных рецепторов путем измерения амплитуды и временного хода тормозного постсинаптического потенциала. Результаты показали, что как составные, так и унитарные тормозные постсинаптические потенциалы усиливаются дендритными каналами ионов кальция. Ширина соматического ТПСП не зависит от расстояния между сомой и синапсом, тогда как время нарастания увеличивается с увеличением этого расстояния. Эти IPSP также регулируют тета-ритмы в пирамидных клетках. С другой стороны, тормозные постсинаптические потенциалы деполяризуют, а иногда и возбуждают в незрелых спинномозговых нейронах млекопитающих из-за высоких концентраций внутриклеточного хлорида через ионотропные ГАМК или глицинхлоридные ионные каналы. [15] Эти деполяризации активируют потенциал-зависимые кальциевые каналы. Позже, по мере взросления млекопитающего, они становятся гиперполяризующимися. Точнее, у крыс это созревание происходит в перинатальном периоде, когда отростки ствола мозга достигают поясничного расширения. Нисходящие модулирующие входы необходимы для перехода от деполяризующих к гиперполяризующим тормозным постсинаптическим потенциалам в процессе развития. Это изучали путем полных перерезок спинного мозга при рождении крыс и регистрации ТПСП из поясничных мотонейронов в конце первой недели после рождения.
Глутамат , возбуждающий нейромедиатор, обычно связан с возбуждающими постсинаптическим потенциалом при синаптической передаче. Однако исследование, проведенное в Институте Воллума при Орегонском университете медицинских наук, показывает, что глутамат также можно использовать для индукции тормозных постсинаптических потенциалов в нейронах. [16] Это исследование объясняет, что метаботропные рецепторы глутамата содержат активированные G-белки в дофаминовых нейронах, которые индуцируют гидролиз фосфоинозитида. Полученные продукты связываются с рецепторами инозитолтрифосфата (IP3) через каналы ионов кальция. Кальций поступает из запасов и активирует калиевую проводимость, что вызывает чистое торможение дофаминовых клеток. Изменение уровней синаптически высвобождаемого глутамата вызывает возбуждение за счет активации ионотропных рецепторов с последующим ингибированием метаботропных рецепторов глутамата.