stringtranslate.com

Фактор инициации эукариот

Факторы инициации эукариот ( eIF ) — это белки или белковые комплексы , участвующие в фазе инициации эукариотической трансляции . Эти белки помогают стабилизировать образование рибосомных преинициативных комплексов вокруг стартового кодона и являются важным входом для посттранскрипционной регуляции генов . Несколько факторов инициации образуют комплекс с малой рибосомной субъединицей 40S и Met -tRNA i Met , называемый преинициативным комплексом 43S (43S PIC). Дополнительные факторы комплекса eIF4F (eIF4A, E и G) привлекают 43S PIC к пятиштриховой кэп- структуре мРНК , из которой частица 43S сканирует 5'-->3' вдоль мРНК, чтобы достичь стартового кодона AUG. Распознавание стартового кодона Met-tRNA i Met способствует высвобождению фосфата и eIF1 для формирования комплекса преинициации 48S (48S PIC), за которым следует набор большой рибосомной субъединицы 60S для формирования рибосомы 80S . [1] Существует гораздо больше факторов инициации эукариот, чем факторов инициации прокариот , что отражает большую биологическую сложность эукариотической трансляции. Существует по крайней мере двенадцать факторов инициации эукариот, состоящих из гораздо большего количества полипептидов, и они описаны ниже. [2]

eIF1 и eIF1A

eIF1 и eIF1A оба связываются с комплексом субъединицы рибосомы 40S-мРНК. Вместе они индуцируют «открытую» конформацию канала связывания мРНК, что имеет решающее значение для сканирования, доставки тРНК и распознавания стартового кодона. [3] В частности, диссоциация eIF1 от субъединицы 40S считается ключевым шагом в распознавании стартового кодона. [4] eIF1 и eIF1A являются небольшими белками (13 и 16 кДа, соответственно у людей) и оба являются компонентами 43S PIC . eIF1 связывается вблизи рибосомального P-сайта , в то время как eIF1A связывается вблизи A-сайта , аналогично структурно и функционально связанным бактериальным аналогам IF3 и IF1 , соответственно. [5]

eIF2

eIF2 является основным белковым комплексом, ответственным за доставку инициаторной тРНК к P-сайту преинициативного комплекса в виде тройного комплекса, содержащего Met- тРНК i Met и GTP (eIF2-TC). eIF2 обладает специфичностью к метионин-заряженной инициаторной тРНК, что отличается от других метионин-заряженных тРНК, используемых для удлинения полипептидной цепи. Тройной комплекс eIF2 остается связанным с P-сайтом, в то время как мРНК прикрепляется к 40s рибосоме, и комплекс начинает сканировать мРНК. Как только стартовый кодон AUG распознается и располагается в P-сайте, eIF5 стимулирует гидролиз eIF2-GTP, эффективно переключая его в GDP - связанную форму посредством контролируемого высвобождения фосфата. [2] Гидролиз eIF2-GTP обеспечивает конформационное изменение для изменения сканирующего комплекса в комплекс инициации 48S с инициирующим основанием тРНК-Met антикодона, спаренным с AUG. После формирования комплекса инициации присоединяется субъединица 60s, и eIF2 вместе с большинством факторов инициации диссоциирует из комплекса, позволяя субъединице 60S связываться. eIF1A и eIF5B-GTP остаются связанными друг с другом в сайте A и должны быть гидролизованы для высвобождения и правильного инициирования удлинения. [6] : 191–192 

eIF2 имеет три субъединицы, eIF2- α , β и γ . Первая α-субъединица является мишенью регуляторного фосфорилирования и имеет особое значение для клеток, которым может потребоваться глобальное выключение синтеза белка в ответ на сигнальные события клетки . При фосфорилировании она секвестрирует eIF2B (не путать с eIF2β), GEF . Без этого GEF GDP не может быть обменен на GTP, и трансляция подавляется. Одним из примеров этого является вызванная eIF2α репрессия трансляции, которая происходит в ретикулоцитах при недостатке железа. В случае вирусной инфекции протеинкиназа R (PKR) фосфорилирует eIF2α, когда dsRNA обнаруживается во многих многоклеточных организмах, что приводит к гибели клетки.

Белки eIF2A и eIF2D технически называются «eIF2», но ни один из них не является частью гетеротримера eIF2, и они, по-видимому, играют уникальные функции в трансляции. Вместо этого они, по-видимому, участвуют в специализированных путях, таких как «eIF2-независимая» инициация трансляции или повторная инициация соответственно.

eIF3

eIF3 независимо связывает рибосомальную субъединицу 40S , множественные факторы инициации, а также клеточную и вирусную мРНК. [7]

У млекопитающих eIF3 является крупнейшим фактором инициации, состоящим из 13 субъединиц (am). Он имеет молекулярную массу ~800 кДа и контролирует сборку рибосомальной субъединицы 40S на мРНК, которая имеет 5'-кэп или IRES . eIF3 может использовать комплекс eIF4F или, альтернативно, во время внутренней инициации, IRES , чтобы расположить цепь мРНК вблизи места выхода рибосомальной субъединицы 40S, тем самым способствуя сборке функционального комплекса предварительной инициации.

Во многих видах рака у человека субъединицы eIF3 сверхэкспрессируются (субъединицы a, b, c, h, i и m) и недостаточно экспрессируются (субъединицы e и f). [8] Один из потенциальных механизмов, объясняющих эту дисрегуляцию, исходит из открытия, что eIF3 связывает определенный набор транскриптов мРНК регулятора пролиферации клеток и регулирует их трансляцию. [9] eIF3 также опосредует клеточную сигнализацию через S6K1 и mTOR / Raptor, осуществляя трансляционную регуляцию. [10]

eIF4

Комплекс eIF4F состоит из трех субъединиц: eIF4A , eIF4E и eIF4G . Каждая субъединица имеет несколько человеческих изоформ, и существуют дополнительные белки eIF4: eIF4B и eIF4H .

eIF4G — это белок-строительный белок массой 175,5 кДа, который взаимодействует с eIF3 и белком связывания поли(А) (PABP), а также с другими членами комплекса eIF4F. eIF4E распознает и связывается с 5'-кэп-структурой мРНК, в то время как eIF4G связывает PABP, который связывает поли (А)-хвост , потенциально закольцовывая и активируя связанную мРНК. eIF4A — РНК- хеликаза DEAD-box  — важна для разрешения вторичных структур мРНК.

eIF4B содержит два домена связывания РНК – один неспецифически взаимодействует с мРНК, тогда как второй специфически связывает часть 18S малой рибосомальной субъединицы. Он действует как якорь, а также как критический кофактор для eIF4A. Он также является субстратом S6K и при фосфорилировании способствует образованию комплекса преинициации. У позвоночных eIF4H является дополнительным фактором инициации с функцией, аналогичной eIF4B.

eIF5, eIF5A и eIF5B

eIF5 — это активирующий GTPase белок , который помогает большой рибосомной субъединице ассоциироваться с малой субъединицей. Он необходим для гидролиза GTP eIF2.

eIF5A — это эукариотический гомолог EF-P . Он помогает в удлинении, а также играет роль в терминации. EIF5A содержит необычную аминокислоту гипузин . [11]

eIF5B является GTPase и участвует в сборке полной рибосомы. Это функциональный эукариотический аналог бактериального IF2 . [12]

еIF6

eIF6 осуществляет такое же ингибирование сборки рибосом, как и eIF3, но связывается с большой субъединицей .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Джексон Р. Дж., Хеллен К. У., Пестова ТВ (февраль 2010 г.). «Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы ее регуляции». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 11 (2): 113–27. doi :10.1038/nrm2838. PMC  4461372. PMID  20094052 .
  2. ^ ab Aitken CE, Lorsch JR (июнь 2012 г.). «Механистический обзор инициации трансляции у эукариот». Nature Structural & Molecular Biology . 19 (6): 568–76. doi :10.1038/nsmb.2303. PMID  22664984. S2CID  9201095.
  3. ^ Passmore LA, Schmeing TM, Maag D, Applefield DJ, Acker MG, Algire MA, Lorsch JR, Ramakrishnan V (апрель 2007 г.). «Эукариотические факторы инициации трансляции eIF1 и eIF1A вызывают открытую конформацию рибосомы 40S». Molecular Cell . 26 (1): 41–50. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.018 . PMID  17434125.
  4. ^ Cheung YN, Maag D, Mitchell SF, Fekete CA, Algire MA, Takacs JE, Shirokikh N, Pestova T, Lorsch JR, Hinnebusch AG (май 2007 г.). «Диссоциация eIF1 от рибосомальной субъединицы 40S является ключевым шагом в выборе стартового кодона in vivo». Genes & Development . 21 (10): 1217–30. doi :10.1101/gad.1528307. PMC 1865493 . PMID  17504939. 
  5. ^ Fraser CS (июль 2015 г.). «Количественные исследования набора мРНК в эукариотическую рибосому». Biochimie . 114 : 58–71. doi :10.1016/j.biochi.2015.02.017. PMC 4458453 . PMID  25742741. 
  6. ^ Lodish H, Berk A, Kaiser CA, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, Amon A, Martin KC (2016). Молекулярная клеточная биология (8-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. ISBN 978-1-4641-8339-3. LCCN  2015957295.
  7. ^ Hinnebusch AG (октябрь 2006 г.). «eIF3: универсальный каркас для комплексов инициации трансляции». Trends in Biochemical Sciences . 31 (10): 553–62. doi :10.1016/j.tibs.2006.08.005. PMID  16920360.
  8. ^ Hershey JW (июль 2015 г.). «Роль eIF3 и его отдельных субъединиц в раке». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1849 (7): 792–800. doi :10.1016/j.bbagrm.2014.10.005. PMID  25450521.
  9. ^ Lee AS, Kranzusch PJ, Cate JH (июнь 2015 г.). "eIF3 нацеливается на РНК-мессенджеры клеточной пролиферации для трансляционной активации или репрессии". Nature . 522 (7554): 111–4. Bibcode :2015Natur.522..111L. doi :10.1038/nature14267. PMC 4603833 . PMID  25849773. 
  10. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J (ноябрь 2005 г.). "mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования". Cell . 123 (4): 569–80. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006.
  11. ^ Шуллер, AP; Ву, CC; Девер, TE; Баскирк, AR; Грин, R (20 апреля 2017 г.). «eIF5A функционирует глобально в удлинении и терминации трансляции». Molecular Cell . 66 (2): 194–205.e5. doi :10.1016/j.molcel.2017.03.003. PMC 5414311 . PMID  28392174. 
  12. ^ Allen GS, Frank J (февраль 2007 г.). «Структурные идеи о комплексе инициации трансляции: призраки универсального комплекса инициации». Молекулярная микробиология . 63 (4): 941–50. doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05574.x . PMID  17238926.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки