Каиновая кислота , или каинат , представляет собой кислоту, которая в природе содержится в некоторых морских водорослях . Каиновая кислота является мощным агонистом нейровозбуждающих аминокислот , который действует путем активации рецепторов глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе. Глутамат вырабатывается в ходе клеточных метаболических процессов, и существует четыре основные классификации глутаматных рецепторов : рецепторы NMDA , рецепторы AMPA , каинатные рецепторы и метаботропные рецепторы глутамата . Каиновая кислота является агонистом каинатных рецепторов , типа ионотропных рецепторов глутамата . Каинатные рецепторы, вероятно, контролируют натриевый канал , который производит возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) при связывании глутамата. [1]
Каиновую кислоту обычно вводят лабораторным животным для изучения эффектов экспериментальной абляции . Каиновая кислота является прямым агонистом глутаминовых каинатных рецепторов, и большие дозы концентрированных растворов вызывают немедленную гибель нейронов за счет чрезмерной стимуляции нейронов. Такое повреждение и гибель нейронов называют эксайтотоксическим поражением. Таким образом, в больших концентрированных дозах каиновая кислота может считаться нейротоксином, а в малых дозах разбавленного раствора каиновая кислота будет химически стимулировать нейроны. [2] Фактически, каинат, по-видимому, регулирует серотонинергическую активность в сетчатке позвоночных. [3]
Электрическая стимуляция определенных областей мозга обычно проводится путем пропускания электрического тока через провод, который вводится в мозг для поражения определенной области мозга. Электрическая стимуляция без разбора разрушает все, что находится вблизи кончика электрода, включая нервные тела и аксоны проходящих через него нейронов; поэтому трудно отнести последствия поражения к одной области. Химическая стимуляция обычно проводится через канюлю, которая вводится в мозг посредством стереотаксической хирургии . Химическая стимуляция, хотя и более сложная, чем электрическая, имеет явное преимущество, заключающееся в активации тел клеток, но не близлежащих аксонов, поскольку только тела клеток и последующие дендриты содержат рецепторы глутамата. Следовательно, химическая стимуляция каиновой кислотой более локализована, чем электрическая. Как химические, так и электрические поражения потенциально могут вызвать дополнительное повреждение головного мозга из-за самой природы вставленного электрода или канюли. Таким образом, наиболее эффективные исследования абляции проводятся по сравнению с имитацией поражения, которая дублирует все этапы создания поражения головного мозга, за исключением того, который действительно вызывает повреждение головного мозга, то есть инъекции каиновой кислоты или применения электрического шока.
В 2019 году Чекан и др. смогли использовать биоинформационные инструменты для поиска гомологов гена домоевой кислоты в морских водорослях Digenea simplex . [4] Исследователи идентифицировали кластер, содержащий гены, идентифицированные как гены биосинтеза каиновой кислоты ( kab ). Этот кластер содержит аннотированную N-пренилтрансферазу, α-кетоглутарат (αKG)-зависимую диоксигеназу и несколько ретротранспозируемых элементов. Чтобы подтвердить продукцию каиновой кислоты через идентифицированный кластер, Chekan et al. экспрессировали гены в Escherichia coli и подтвердили ферментативные функции каждого предложенного гена.
На первом этапе пути участвует N-пренилтрансфераза KabA, которая позволяет пренилировать L-глутаминовую кислоту диметилаллилпирофосфатом (DMAPP) с образованием промежуточного N -диметилаллил-1-глутаминовой кислоты (прекаиновой кислоты). Затем KabC катализирует стереоконтролируемое образование тризамещенного пирролидинового кольца, превращая прекаиновую кислоту в конечную каиновую кислоту. KabC также смог произвести другой изомер каиновой кислоты, лактон каиновой кислоты.
Каиновая кислота была первоначально выделена из морских водорослей Digenea simplex и Chondria Armata в 1953 году. [5] В Японии их называют «Каинин-соу» или «Макури» , и они используются в качестве антигельминтного средства .
Каиновая кислота используется в первичных культурах нейрональных клеток [6] и в препаратах срезов головного мозга [7] для изучения физиологического эффекта эксайтотоксичности и оценки нейропротекторных возможностей потенциальных терапевтических средств.
Каиновая кислота является мощным возбуждающим средством центральной нервной системы , которое используется в исследованиях эпилепсии для индукции судорог у экспериментальных животных [8] в типичной дозе 10–30 мг/кг у мышей. Каиновая кислота не только вызывает судороги, но и эксайтотоксична и эпилептогенна. [9] Каиновая кислота вызывает судороги посредством активации каинатных рецепторов , содержащих субъединицу GluK2 , а также посредством активации рецепторов AMPA, для которых она служит частичным агонистом. [10] Кроме того, введение каиновой кислоты в гиппокамп животных приводит к серьезному повреждению пирамидных нейронов и последующей судорожной активности. Дефицит поставок, начавшийся в 2000 году, привел к значительному росту стоимости каиновой кислоты. [11]