stringtranslate.com

Каиновая кислота

Каиновая кислота , или каинат , представляет собой кислоту, которая в природе содержится в некоторых морских водорослях . Каиновая кислота является мощным агонистом нейровозбуждающих аминокислот , который действует путем активации рецепторов глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе. Глутамат вырабатывается в ходе клеточных метаболических процессов, и существует четыре основные классификации глутаматных рецепторов : рецепторы NMDA , рецепторы AMPA , каинатные рецепторы и метаботропные рецепторы глутамата . Каиновая кислота является агонистом каинатных рецепторов , типа ионотропных рецепторов глутамата . Каинатные рецепторы, вероятно, контролируют натриевый канал , который производит возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) при связывании глутамата. [1]

Каиновую кислоту обычно вводят лабораторным животным для изучения эффектов экспериментальной абляции . Каиновая кислота является прямым агонистом глутаминовых каинатных рецепторов, и большие дозы концентрированных растворов вызывают немедленную гибель нейронов за счет чрезмерной стимуляции нейронов. Такое повреждение и гибель нейронов называют эксайтотоксическим поражением. Таким образом, в больших концентрированных дозах каиновая кислота может считаться нейротоксином, а в малых дозах разбавленного раствора каиновая кислота будет химически стимулировать нейроны. [2] Фактически, каинат, по-видимому, регулирует серотонинергическую активность в сетчатке позвоночных. [3]

Электрическая стимуляция определенных областей мозга обычно проводится путем пропускания электрического тока через провод, который вводится в мозг для поражения определенной области мозга. Электрическая стимуляция без разбора разрушает все, что находится вблизи кончика электрода, включая нервные тела и аксоны проходящих через него нейронов; поэтому трудно отнести последствия поражения к одной области. Химическая стимуляция обычно проводится через канюлю, которая вводится в мозг посредством стереотаксической хирургии . Химическая стимуляция, хотя и более сложная, чем электрическая, имеет явное преимущество, заключающееся в активации тел клеток, но не близлежащих аксонов, поскольку только тела клеток и последующие дендриты содержат рецепторы глутамата. Следовательно, химическая стимуляция каиновой кислотой более локализована, чем электрическая. Как химические, так и электрические поражения потенциально могут вызвать дополнительное повреждение головного мозга из-за самой природы вставленного электрода или канюли. Таким образом, наиболее эффективные исследования абляции проводятся по сравнению с имитацией поражения, которая дублирует все этапы создания поражения головного мозга, за исключением того, который действительно вызывает повреждение головного мозга, то есть инъекции каиновой кислоты или применения электрического шока.

Биосинтез

В 2019 году Чекан и др. смогли использовать биоинформационные инструменты для поиска гомологов гена домоевой кислоты в морских водорослях Digenea simplex . [4] Исследователи идентифицировали кластер, содержащий гены, идентифицированные как гены биосинтеза каиновой кислоты ( kab ). Этот кластер содержит аннотированную N-пренилтрансферазу, α-кетоглутарат (αKG)-зависимую диоксигеназу и несколько ретротранспозируемых элементов. Чтобы подтвердить продукцию каиновой кислоты через идентифицированный кластер, Chekan et al. экспрессировали гены в Escherichia coli и подтвердили ферментативные функции каждого предложенного гена.

На первом этапе пути участвует N-пренилтрансфераза KabA, которая позволяет пренилировать L-глутаминовую кислоту диметилаллилпирофосфатом (DMAPP) с образованием промежуточного N -диметилаллил-1-глутаминовой кислоты (прекаиновой кислоты). Затем KabC катализирует стереоконтролируемое образование тризамещенного пирролидинового кольца, превращая прекаиновую кислоту в конечную каиновую кислоту. KabC также смог произвести другой изомер каиновой кислоты, лактон каиновой кислоты.

Биосинтез каиновой кислоты и лактона каиновой кислоты

Вхождение

Каиновая кислота была первоначально выделена из морских водорослей Digenea simplex и Chondria Armata в 1953 году. [5] В Японии их называют «Каинин-соу» или «Макури» , и они используются в качестве антигельминтного средства .

Фармакологическая активность

Каиновая кислота используется в первичных культурах нейрональных клеток [6] и в препаратах срезов головного мозга [7] для изучения физиологического эффекта эксайтотоксичности и оценки нейропротекторных возможностей потенциальных терапевтических средств.

Каиновая кислота является мощным возбуждающим средством центральной нервной системы , которое используется в исследованиях эпилепсии для индукции судорог у экспериментальных животных [8] в типичной дозе 10–30 мг/кг у мышей. Каиновая кислота не только вызывает судороги, но и эксайтотоксична и эпилептогенна. [9] Каиновая кислота вызывает судороги посредством активации каинатных рецепторов , содержащих субъединицу GluK2 , а также посредством активации рецепторов AMPA, для которых она служит частичным агонистом. [10] Кроме того, введение каиновой кислоты в гиппокамп животных приводит к серьезному повреждению пирамидных нейронов и последующей судорожной активности. Дефицит поставок, начавшийся в 2000 году, привел к значительному росту стоимости каиновой кислоты. [11]

Приложения

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Карлсон Н.Р. (2013). Физиология поведения . Пирсон. стр. 121. ISBN 978-0-205-23939-9.
  2. ^ Карлсон Н.Р. (2013). Физиология поведения . Пирсон. стр. 152. ISBN 978-0-205-23939-9.
  3. ^ Пассос А.Д., Геркулано А.М., Оливейра К.Р., де Лима С.М., Роча Ф.А., Фрейтас Х.Р. и др. (октябрь 2019 г.). «Регуляция серотонинергической системы каинатом в сетчатке птиц». Клеточная и молекулярная нейробиология . 39 (7): 1039–1049. дои : 10.1007/s10571-019-00701-8. PMID  31197744. S2CID  254384979.
  4. ^ Чекан-младший, Маккинни С.М., Мур М.Л., Поплавски С.Г., Майкл Т.П., Мур Б.С. (июнь 2019 г.). «Масштабируемый биосинтез нейрохимического вещества морских водорослей, каиновой кислоты». Ангеванде Хеми . 58 (25): 8454–8457. дои : 10.1002/anie.201902910. ПМК 6574125 . ПМИД  30995339. 
  5. ^ Молони М.Г. (апрель 1998 г.). «Возбуждающие аминокислоты». Отчеты о натуральных продуктах . 15 (2): 205–219. дои : 10.1039/a815205y. ПМИД  9586226.
  6. ^ Мид А.Дж., Мелони Б.П., Масталья, Флорида, Ватт П.М., Наки, Северо-Запад (ноябрь 2010 г.). «Ингибирующие AP-1 пептиды ослабляют in vitro гибель кортикальных нейронов, вызванную каиновой кислотой». Исследования мозга . 1360 : 8–16. doi : 10.1016/j.brainres.2010.09.007. PMID  20833150. S2CID  42116946.
  7. ^ Крейг Эй Джей, Хаусли Г. Д., Фат Т (2014). «Моделирование эксайтотоксического ишемического повреждения головного мозга нейронов Пуркинье мозжечка с помощью прижизненной и in vitro многофотонной лазерной сканирующей микроскопии». В Бакота Л., Брандт Р. (ред.). Лазерная сканирующая микроскопия и количественный анализ изображений нейрональной ткани . Спрингер. стр. 105–128. ISBN 978-1-4939-0380-1.
  8. ^ Барроу, Пенсильвания. Исследование изменений возбудимости и торможения зубчатых гранулярных клеток на каиновой модели височной эпилепсии . OCLC  53634796.
  9. ^ Бен-Ари Ю (2012). «Каинат и височная эпилепсия: 3 десятилетия прогресса». В Ноэбельс Дж.Л., Аволи М., Рогавски М.А., Олсен Р.В., Дельгадо-Эскуэта А.В. (ред.). Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет] (4-е изд.). Бетесда (Мэриленд): Национальный центр биотехнологической информации (США). ПМИД  22787646.
  10. ^ Фрич Б., Рейс Дж., Гасиор М., Камински Р.М., Рогавски М.А. (апрель 2014 г.). «Роль каинатных рецепторов GluK1 в судорогах, эпилептических разрядах и эпилептогенезе». Журнал неврологии . 34 (17): 5765–5775. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5307-13.2014. ПМЦ 3996208 . ПМИД  24760837. 
  11. ^ Трембле Дж. Ф. (2000). «Недостаток каиновой кислоты затрудняет нейробиологические исследования». Архив новостей химической и инженерной промышленности . 78 . Новости химии и техники: 14–15. doi :10.1021/cen-v078n001.p014 . Проверено 22 февраля 2021 г.
  12. ^ Барроу, Пенсильвания. Исследование изменений возбудимости и торможения зубчатых гранулярных клеток на каиновой модели височной эпилепсии . OCLC  53634796.

Внешние ссылки