stringtranslate.com

Период циркадного белка гомолог 1

Гомолог 1 циркадного белка периода — это белок у людей, который кодируется геном PER1 . [ 5]

Функция

Белок PER1 важен для поддержания циркадных ритмов в клетках, а также может играть роль в развитии рака. Этот ген является членом семейства генов period . Он экспрессируется с ежедневным колеблющимся циркадным ритмом или колебанием, которое циклично с периодом приблизительно 24 часа. PER1 наиболее заметно экспрессируется в области мозга, называемой супрахиазматическим ядром (SCN), которое является основным циркадным водителем ритма в мозге млекопитающих. PER1 также экспрессируется во всех периферических тканях млекопитающих. [6] Гены этого семейства кодируют компоненты циркадных ритмов локомоторной активности, метаболизма и поведения. Циркадная экспрессия PER1 в супрахиазматическом ядре будет свободно протекать в постоянной темноте, что означает, что 24-часовой период цикла будет сохраняться без помощи внешних световых сигналов. Впоследствии сдвиг в цикле свет/темнота вызывает пропорциональный сдвиг экспрессии генов в супрахиазматическом ядре. Время экспрессии генов чувствительно к свету, так как свет во время субъективной ночи млекопитающего приводит к внезапному увеличению экспрессии per и, таким образом, к сдвигу фазы в супрахиазматическом ядре. [7] В этом гене наблюдался альтернативный сплайсинг ; однако эти варианты не были полностью описаны. [8] Существуют некоторые разногласия между экспертами относительно возникновения полиморфизмов с функциональным значением. Многие ученые утверждают, что не известно ни одного полиморфизма человеческого гена PER1 со значением на уровне популяции, которое приводит к измеримым поведенческим или физиологическим изменениям. [9] Тем не менее, некоторые полагают, что даже молчаливые мутации могут вызывать значительные поведенческие фенотипы и приводить к серьезным фазовым изменениям. [10]

Функциональная консервация гена PER показана в исследовании Шигеёши и др. 2002 г. В этом исследовании мышиные гены mPer1 и mPer2 были активированы вневременным промотором Drosophila в Drosophila melanogaster. Они обнаружили, что обе конструкции mPer могут восстанавливать ритм у аритмичных мух (мухи per01). Таким образом, mPer1 и mPer2 могут функционировать как компоненты часов у мух и могут иметь последствия, касающиеся гомологии генов per. [11]

Роль в хронобиологии

Ген PER1, также называемый rigui, является характерным циркадным осциллятором. PER1 ритмически транскрибируется в SCN, сохраняя период приблизительно 24 часа. Этот ритм поддерживается в постоянной темноте и также может быть привязан к изменяющимся световым циклам. [5] PER1 участвует в генерации циркадных ритмов в SCN, а также оказывает влияние на другие колебания по всему телу. Например, нокауты PER1 влияют на пищевые осцилляторы и метамфетамин-чувствительные циркадные осцилляторы, периоды которых изменяются при отсутствии PER1. [12] Кроме того, мыши с нокаутами в генах PER1 и PER2 не демонстрируют циркадной ритмичности. [13] Фазовые сдвиги в нейронах PER1 могут быть вызваны сильным кратковременным световым стимулом SCN крыс. Это воздействие света приводит к увеличению мРНК PER1, что позволяет предположить, что ген PER1 играет важную роль в адаптации биологических часов млекопитающих к циклу свет-темнота. [14]

Механизм обратной связи

мРНК PER1 экспрессируется во всех клетках, действуя как часть механизма отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции, который создает автономные молекулярные часы клетки. Транскрипция PER1 регулируется белковыми взаимодействиями с его пятью элементами E-box и одним элементом D-box в его промоторной области. Гетеродимер CLOCK - BMAL1 активирует элементы E-box, присутствующие в промоторе PER1, а также активирует промоторы E-box других компонентов молекулярных часов, таких как PER2, CRY1 и CRY2 . Фаза экспрессии мРНК PER1 различается между тканями, [15] Транскрипт покидает ядро ​​и транслируется в белок с доменами PAS , которые обеспечивают белок-белковые взаимодействия. PER1 и PER2 фосфорилируются CK1ε, что приводит к повышенному убиквитинированию и деградации. [16] Это фосфорилирование нейтрализуется фосфатазой PP1, что приводит к более постепенному увеличению фосфорилированного PER и дополнительному контролю над периодом молекулярных часов. [17] Фосфорилирование PER1 также может приводить к маскировке его богатой лейцином ядерной локализационной последовательности и, таким образом, затруднять импорт гетеродимера. [18]

PER взаимодействует с другими белками PER, а также с E-box-регулируемыми, контролируемыми часами белками CRY1 и CRY2, создавая гетеродимер, который транслоцируется в ядро. Там он ингибирует активацию CLOCK-BMAL. [19] PER1 не является необходимым для создания циркадных ритмов, но гомозиготные мутанты PER1 демонстрируют укороченный период экспрессии мРНК. [13] В то время как PER1 должен мутировать вместе с PER2, чтобы привести к аритмичности, было показано, что два транслируемых белка PER играют немного разные роли, поскольку PER1 действует преимущественно через взаимодействие с другими белками часов. [20]

Клиническое значение

Экспрессия PER1 может оказывать значительное влияние на клеточный цикл. Рак часто является результатом нерегулируемого роста и деления клеток, которые могут контролироваться циркадными механизмами. Следовательно, циркадные часы клетки могут играть большую роль в вероятности ее развития в раковую клетку. PER1 — это ген, который играет важную роль в таком циркадном механизме. Его сверхэкспрессия, в частности, вызывает апоптоз, вызванный повреждением ДНК. Кроме того, подавление PER1 может усилить рост опухолей у млекопитающих. [21] PER1 также взаимодействует с белками ATM и Chk2 . Эти белки являются ключевыми белками контрольных точек в клеточном цикле. [22] У больных раком наблюдается пониженная экспрессия per1. Джери и др. предполагают, что регуляция экспрессии PER1 может быть полезна для лечения рака в будущем. [23]

Ген

Ортологи

Ниже приведен список некоторых ортологов гена PER1 у других видов: [24]

Паралоги

Расположение

Ген PER1 человека расположен на хромосоме 17 в следующем месте: [25]

PER1 имеет 19 транскриптов (вариантов сплайсинга).

Открытие

Ортолог PER1 был впервые обнаружен Рональдом Конопкой и Сеймуром Бензером в 1971 году. В 1997 году были обнаружены гены Периода 1 (mPer1) и Периода 2 (mPer2) (Sun et al., 1997 и Albretch et al., 1997). Эти гены были обнаружены посредством скрининга гомологии с Drosophila per. Он был независимо обнаружен Саном и др. в 1997 году, назвав его RIGUI, и Тей и др. в 1997 году, которые назвали его hper из-за сходства последовательности белка с Drosophila per. Они обнаружили, что гомолог мыши обладает свойствами циркадного регулятора. Он имел циркадную экспрессию в супрахиазматическом ядре ( SCN ), самоподдерживающиеся колебания и увлечение циркадной экспрессии внешними световыми сигналами. [26]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000179094 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000020893 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Sun ZS, Albrecht U, Zhuchenko O, Bailey J, Eichele G, Lee CC (сентябрь 1997 г.). "RIGUI, предполагаемый млекопитающий ортолог гена периода Drosophila". Cell . 90 (6): 1003–11. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80366-9 . PMID  9323128.
  6. ^ Lamont EW, James FO, Boivin DB, Cermakian N (сентябрь 2007 г.). «От экспрессии генов циркадных часов до патологий». Sleep Med . 8 (6): 547–56. doi :10.1016/j.sleep.2006.11.002. PMID  17395534.
  7. ^ Ebling FJ (октябрь 1996 г.). «Роль глутамата в световой регуляции супрахиазматического ядра». Prog. Neurobiol . 50 (2–3): 109–32. doi :10.1016/S0301-0082(96)00032-9. PMID  8971980. S2CID  29336791.
  8. ^ EntrezGene 5187
  9. ^ Lim AS, Chang AM, Shulman JM, Raj T, Chibnik LB, Cain SW, Rothamel K, Benoist C, Myers AJ, Czeisler CA, Buchman AS, Bennett DA, Duffy JF, Saper CB, De Jager PL (сентябрь 2012 г.). «Распространенный полиморфизм вблизи PER1 и синхронизация поведенческих ритмов человека». Ann. Neurol . 72 (3): 324–34. doi :10.1002/ana.23636. PMC 3464954. PMID 23034908  . 
  10. ^ Carpen JD, von Schantz M, Smits M, Skene DJ, Archer SN (2006). «Скрытый полиморфизм гена PER1 ассоциируется с экстремальными дневными предпочтениями у людей». J. Hum. Genet . 51 (12): 1122–25. doi : 10.1007/s10038-006-0060-y . PMID  17051316.
  11. ^ Сигэёси Ю., Мейер-Бернштейн Э., Ягита К., Фу В., Чен Ю., Такуми Т., Шотланд П., Сегал А., Окамура Х. (февраль 2002 г.). «Восстановление циркадных поведенческих ритмов в нулевом периоде мутанта дрозофилы (per01) гомологами периода млекопитающих mPer1 и mPer2». Генные клетки . 7 (2): 163–71. дои : 10.1046/j.1356-9597.2001.00503.x. PMID  11895480. S2CID  8312368.
  12. ^ Pendergast JS, Oda GA, Niswender KD, Yamazaki S (август 2012 г.). «Определение периода в циркадных осцилляторах, поддающихся усвоению с пищей и чувствительных к метамфетамину». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 109 (35): 14218–23. Bibcode : 2012PNAS..10914218P. doi : 10.1073/pnas.1206213109 . PMC 3435193. PMID  22891330 . 
  13. ^ аб Чжэн Б., Альбрехт У., Каасик К., Сейдж М., Лу В., Вайшнав С., Ли Q, Сунь З.С., Эйхель Г., Брэдли А., Ли CC (июнь 2001 г.). «Неизбыточные роли генов mPer1 и mPer2 в циркадных часах млекопитающих». Клетка . 105 (5): 683–94. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00380-4 . PMID  11389837. S2CID  17602272.
  14. ^ Miyake S, Sumi Y, Yan L, Takekida S, Fukuyama T, Ishida Y, Yamaguchi S, Yagita K, Okamura H (ноябрь 2000 г.). «Фазозависимые ответы генов Per1 и Per2 на световой стимул в супрахиазматическом ядре крысы». Neurosci. Lett . 294 (1): 41–44. doi :10.1016/S0304-3940(00)01545-7. PMID  11044582. S2CID  6241393.
  15. ^ Ямаджуку Д., Шибата И., Китазава М., Катакура Т., Урата Х., Кодзима Т., Наката О., Хашимото С. (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов, контролируемых часами, участвующих в дифференциальном времени транскрипции Per1 и Per2». Nucleic Acids Res . 38 (22): 7964–73. doi : 10.1093/nar/gkq678. PMC 3001056. PMID  20693532. 
  16. ^ Кислер Г.А., Камачо Ф, Го Ю, Виршуп Д, Мондадори С, Яо З (апрель 2000 г.). «Фосфорилирование и дестабилизация часового белка человеческого периода I с помощью человеческой казеинкиназы I эпсилон». НейроОтчёт . 11 (5): 951–55. дои : 10.1097/00001756-200004070-00011. PMID  10790862. S2CID  30970694.
  17. ^ Lee HM, Chen R, Kim H, Etchegaray JP, Weaver DR, Lee C (сентябрь 2011 г.). «Период циркадного осциллятора в первую очередь определяется балансом между казеинкиназой 1 и протеинфосфатазой 1». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (39): 16451–56. Bibcode : 2011PNAS..10816451L. doi : 10.1073/pnas.1107178108 . PMC 3182690. PMID  21930935 . 
  18. ^ Vielhaber EL, Duricka D, Ullman KS, Virshup DM (декабрь 2001 г.). «Ядерный экспорт белков PERIOD млекопитающих». J. Biol. Chem . 276 (49): 45921–27. doi : 10.1074/jbc.M107726200 . PMC 1513547. PMID  11591712 . 
  19. ^ Ko CH, Takahashi JS (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Hum. Mol. Genet . 15 Spec No 2: R271–77. doi : 10.1093/hmg/ddl207 . PMC 3762864. PMID  16987893 . 
  20. ^ Bae K, Jin X, Maywood ES, Hastings MH, Reppert SM, Weaver DR (май 2001). «Дифференциальные функции mPer1, mPer2 и mPer3 в циркадных часах SCN». Neuron . 30 (2): 525–36. doi : 10.1016/S0896-6273(01)00302-6 . PMID  11395012. S2CID  219582.
  21. ^ Yang X, Wood PA, Ansell CM, Quiton DF, Oh EY, Du-Quiton J, Hrushesky WJ (октябрь 2009 г.). «Ген циркадных часов Per1 подавляет пролиферацию раковых клеток и рост опухолей в определенное время суток». Chronobiol. Int . 26 (7): 1323–39. doi :10.3109/07420520903431301. PMID  19916834. S2CID  474970.
  22. ^ Бушеми Г, Перего П, Каренини Н, Наканиши М, Чесса Л, Чен Дж, Ханна К, Делия Д (октябрь 2004 г.). «Активация киназ ATM и Chk2 в зависимости от количества разрывов нитей ДНК». Онкоген . 23 (46): 7691–700. doi : 10.1038/sj.onc.1207986 . PMID  15361830.
  23. ^ Gery S, Komatsu N, Baldjyan L, Yu A, Koo D, Koeffler HP (май 2006 г.). «Циркадный ген per1 играет важную роль в росте клеток и контроле повреждений ДНК в раковых клетках человека». Mol. Cell . 22 (3): 375–82. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.038 . PMID  16678109.
  24. ^ "PER1". Атлас экспрессии . Европейская лаборатория молекулярной биологии. 2013. Получено 13 апреля 2013 г.
  25. ^ "PER1". NCBI . 2015 . Получено 18 января 2015 .
  26. ^ Albrecht U, Sun ZS, Eichele G, Lee CC (декабрь 1997 г.). «Дифференциальная реакция двух предполагаемых циркадных регуляторов млекопитающих, mper1 и mper2, на свет». Cell . 91 (7): 1055–64. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80495-X . PMID  9428527. S2CID  16049851.

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .