Марезин 1 ( MaR1 или 7 R ,14 S -дигидрокси-4 Z ,8 E ,10 E ,12 Z ,16 Z ,19 Z -докозагексаеновая кислота ) — это макрофагальный медиатор разрешения воспаления, образованный от macrophage mediator in res olving in flammation. Марезин 1 и недавно определенные марезины — это 12-липоксигеназные метаболиты омега-3 жирной кислоты , докозагексаеновой кислоты (DHA), которые обладают мощными противовоспалительными, способствующими разрешению, защитными и способствующими заживлению свойствами, аналогичными различным другим членам класса специализированных проразрешающих медиаторов (SPM) метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). SPM - это дигидрокси, тригидрокси и эпокси -гидрокси метаболиты длинноцепочечных ПНЖК, производимые определенными диоксигеназными ферментами, а именно циклооксигеназами и липоксигеназами . Помимо марезинов, этот класс медиаторов включает: липоксин A 4 и B 4, полученные из 15-липоксигеназы (т. е. ALOX15 и/или, возможно, ALOX15B ), метаболиты омега-6 жирной кислоты , арахидоновой кислоты ; метаболиты серии резольвина E, полученные из циклооксигеназы 2 , омега-3 жирной кислоты, эйкозапентаеновой кислоты ; некоторые метаболиты серии резольвина D ДГК, полученные из 15-липоксигеназы; некоторые другие протектин D1 , полученные из 15-липоксигеназы, и родственные метаболиты ДГК; и недавно определенные и, следовательно, менее изученные метаболиты резольвина D n-3DPA, полученные из омега-3 жирной кислоты n-3 докозапентаеновой кислоты (n-3 DPA или клупанодоновой кислоты), метаболиты резольвина T, полученные из циклооксигеназы 2 этой клупанодоновой кислоты, и продукты, полученные из 15-липоксигеназы N-ацетилированного амида жирной кислоты метаболита DHA, докозагексаеноилэтаноламида. [1] [2] [3] [4] [5]
MaR1 был впервые определен как продукт DHA, образованный культурами макрофагов, полученных из моноцитов человека. [4] Исследования предполагают следующий путь в его образовании: 12-липоксигеназа преобразует DHA в его 14-гидроксиперокси промежуточное соединение, 14( S )-гидроперокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA (14-HpDHA); 14-HpDHA ферментативно преобразуется в его 13( S ),14( S ) эпоксидное производное, называемое 13( S ),14( S )-эпокси-марезин, который затем ферментативно гидролизуется до MaR1. Побочные продукты этого метаболизма включают восстановление 14-HpDHA до его гидроксильного аналога, 14( S )-гидрокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA (14-HDHA); зависимое от 5-липоксигеназы превращение 14-HpDHA и/или 14-HDHA в 7( S ),14( S )-дигидрокси-4 Z ,8 E ,10 Z ,12 E ,15 Z ,19 Z -DHA; и неферментативный гидролиз 14-HpDHA до продуктов 7( S / R ),14( S )-DHA и 13( S / R )-DHA. [6] Одновременно макрофаги также преобразуют DHA в 13( R ),14( S )-дигидрокси-4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z -докозагексаеновую кислоту, т.е. марезин 2 (MaR2). [7] Измерение 17-HDHA в тканях используется в качестве маркера уровня активации пути, продуцирующего марезин. [5]
Марезины были обнаружены в первую очередь как продукты, производимые клетками типа моноцитов-макрофагов. MaR1 был обнаружен в синовиальной жидкости, взятой из суставов пациентов с ревматоидным артритом . [8] В мышиной модели острого респираторного дистресс-синдрома было обнаружено производство MaR1; его генерация, по-видимому, отражает взаимодействие между тромбоцитами крови и нейтрофилами, при котором тромбоциты, богатые 12-липоксигеназой, генерируют 13( S ),14( S )-эпокси-марезин, который затем передается нейтрофилам, которые гидролизуют эпоксидный марезин до MaR1. [9] Планарии метаболизируют DHA до MaR1 во время фазы заживления экспериментально вызванного повреждения тканей. [10]
Исследования показывают, что марезины участвуют в устранении воспалительных и аллергических реакций, заживлении ран и облегчении невропатической боли.
MaR1 усиливает поглощение (т.е. стимулирует эффероцитоз ) апоптотических человеческих нейтрофилов человеческими макрофагами, стимулирует фагоцитоз макрофагов и ограничивает инфильтрацию нейтрофилов в воспаленную брюшину мышей. [8] [6] В мышиной модели острого респираторного дистресс-синдрома генерация MaR1 была обнаружена во временно регулируемом режиме, причем ранняя продукция MaR1 зависела от взаимодействия тромбоцитов и нейтрофилов; внутрисосудистый MaR1 был органозащитным, что приводило к снижению количества нейтрофилов в легких, отеку, гипоксии тканей и профилактическим медиаторам. [9]
В мышиной модели самоограничивающейся легочной аллергической реакции MaR1 уменьшил воспаление легких. По-видимому, он действовал, по крайней мере, частично, увеличивая генерацию регуляторных Т-клеток , которые взаимодействовали с врожденными лимфоидными клетками группы 2 (т. е. лимфоцитами Т-хелперов), чтобы заметно подавить выработку двух цитокинов , интерлейкина-5 и интерлейкина-13 , участвующих в опосредовании аллергических реакций. [10] [11] MaR1 ускорил регенерацию тканей у экспериментально травмированных планарий . В частности, он увеличил скорость повторного появления головы у обезглавленных червей. [12] И MaR1 уменьшил нейропатическую боль в мышиной модели, ингибируя нейронный ионный канал , TRPV1 , и тем самым блокируя вызванные капсаицином внутренние токи и возбуждение нейронов. [8] [6]
MaR2 обладает по крайней мере некоторыми из видов активности, приписываемых MaR1. Он усиливает фагоцитоз макрофагов человека частиц и эффероцитоз апоптотических нейтрофилов человека и снижает инфильтрацию нейтрофилов в воспаленную брюшину мышей. [7] Его возможности в создании этих ответов аналогичны возможностям MaR1.
13( S ),14( S )-эпокси-марезин ингибирует выработку метаболита арахидоновой кислоты , лейкотриена B4 (LTB4 ) , путем прямой инактивации фермента, гидролазы лейкотриена-A4 , которая преобразует предшественника LTB4 , лейкотриен A4 , в LTB4 ; этот эффект может способствовать разрешению воспалительных реакций за счет снижения выработки провоспалительного медиатора, LTB4 . [ 6]
Исследования показывают, что марезины подавляют определенные провоспалительные функции в человеческих нейтрофилах и макрофагах in vitro, что MaR1 и Mar2 уменьшают проникновение нейтрофилов крови в воспаленную брюшину в мышиной модели, и что MaR1 способствует разрешению аллергического воспаления легких в мышиной модели, а также заживлению ран в модели червя планарии. Эти исследования еще не были переведены на физиологию или патологию человека. Отмечено, что MaR1 обнаруживается в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом. [8] Также отмечено, что макрофаги, полученные путем культивирования моноцитов, выделенных из крови пациентов с локализованным агрессивным пародонтитом, имеют сниженные уровни 12-липоксигеназы и MaR1, а также сниженный фагоцитоз и уничтожение пародонтальных патогенных бактерий, Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans ; последние функциональные дефекты были улучшены путем обработки клеток MaR1. [5] MaR1 также уменьшал воспаление в мышиной модели рассеянного склероза. [13]
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играют ли марезины функциональную роль в устранении воспаления, содействии заживлению ран или ограничении невропатической боли и/или являются ли марезины или их устойчивые к метаболизму аналоги клинически полезными при лечении последних состояний.