stringtranslate.com

Хлорметин

Хлорметин ( INN , BAN ), также известный как мехлорэтамин ( USAN , USP ), мустин , HN2 и (в постсоветских государствах ) эмбихин (эмбихин), представляет собой азотистый иприт, продаваемый под торговой маркой Mustargen среди прочих. Это прототип алкилирующих агентов , группы противораковых химиотерапевтических препаратов. Он работает путем связывания с ДНК, сшивания двух цепей и предотвращения дупликации клеток. Он связывается с азотом N7 на основании ДНК гуанина . Поскольку это химическое вещество является отравляющим веществом кожно-нарывного действия , его использование строго ограничено в рамках Конвенции о запрещении химического оружия , где оно классифицируется как вещество Списка 1 .

Мехлорэтамин относится к группе алкилирующих агентов азотистого иприта . [4] [5] [6]

Использует

Он был дериватизирован в аналог эстрогена эстрамустин фосфат , используемый для лечения рака простаты . Он также может использоваться в химической войне , где он имеет кодовое название HN2 . Это химическое вещество является формой азотистого иприта и мощным везикантом . Исторически некоторые применения мехлорэтамина включали лимфоидные злокачественные новообразования, такие как болезнь Ходжкина, лимфосаркома, хронический миелоцитарный лейкоз, истинная полицитемия и бронхогенная карцинома [7]. Мехлорэтамин часто вводят внутривенно, [8] но при добавлении в местную формулу его также можно использовать для лечения кожных заболеваний. Были проведены исследования, демонстрирующие, что местное применение мехлорэтамина эффективно при кожной Т-клеточной лимфоме грибовидного микоза. [9] [10] [11]

Другое применение хлорметина – синтез петидина (меперидина). [12]

Побочные эффекты и токсичность

Мехлорэтамин — высокотоксичный препарат, особенно для беременных, кормящих грудью женщин или женщин детородного возраста. [13] [14] При достаточно высоких уровнях воздействие может быть смертельным. [6]

Неблагоприятные эффекты мехлорэтамина зависят от формулы. [15] При использовании в химической войне он может вызывать иммуносупрессию и повреждение слизистых оболочек глаз, кожи и дыхательных путей. Слизистые оболочки и влажная или поврежденная кожа больше страдают от воздействия HN-2. Хотя симптомы воздействия обычно проявляются с задержкой, повреждение ДНК, которое он вызывает, происходит очень быстро. Более серьезные воздействия вызывают более раннее развитие симптомов. Сначала развиваются глазные симптомы, в первые 1–2 часа (сильное воздействие) или 3–12 часов (слабое или умеренное воздействие), за которыми следуют симптомы в дыхательных путях (2–6/12–24 часа) и кожные симптомы (6–48 часов). Жаркая, влажная погода сокращает латентный (бессимптомный) период. [6]

Симптомы токсического воздействия HN-2 различаются в зависимости от пути воздействия. Воздействие на глаза вызывает слезотечение (выделение слез), жжение, раздражение, зуд, ощущение песка или сухости, блефароспазм (спазмы века) и миоз (узкие зрачки). Более тяжелые случаи вызывают отек (опухоль от скопления жидкости) век, светобоязнь (чрезвычайную чувствительность к свету), сильную боль, изъязвление роговицы и слепоту. [6]

Вдыхание хлорметина последовательно повреждает верхние и нижние дыхательные пути, причем более сильное воздействие вызывает более быстрое повреждение, которое поражает нижние отделы дыхательных путей. Ранние симптомы включают ринорею (насморк), носовое кровотечение (носовое кровотечение), глухой голос, чихание, лающий кашель и одышку (у курильщиков и астматиков). Более поздние симптомы включают боль в носу/пазухах и воспаление дыхательных путей. В тяжелых случаях может наблюдаться некроз эпителия по всему дыхательному тракту, вызывающий образование псевдомембраны, которая может закупорить дыхательные пути. Может развиться пневмония , которая окажется фатальной. [6]

Воздействие на кожу в основном вызывает эритему (покраснение) и везикацию (образование волдырей) на первых порах, но поглощение через кожу вызывает системную токсичность. В случаях, когда поражено более 25% кожи, вероятно, произошло смертельное воздействие. [6]

Хотя проглатывание мехлорэтамина встречается редко, при его попадании внутрь он вызывает серьезные химические ожоги желудочно-кишечного тракта и сопутствующие тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и кровотечение. [6]

Долгосрочные последствия острого или хронического воздействия хлорметина вызваны повреждением иммунной системы . Количество лейкоцитов падает, что увеличивает риск заражения, а количество эритроцитов и тромбоцитов также может упасть из-за повреждения костного мозга . Хронические инфекции глаз могут быть результатом воздействия, но слепота временная. Долгосрочные последствия для дыхательной системы включают аносмию (неспособность чувствовать запах), агевзию (неспособность чувствовать вкус), воспаление, хронические инфекции, фиброз и рак. Кожа, поврежденная HN2, может изменить пигментацию или покрыться рубцами, и в конечном итоге может развиться рак. [6]

История

Действие кожно-нарывных (нарывных) агентов в виде горчичного газа (сернистый иприт, бис(2-хлорэтил)сульфид) на костный мозг и белые кровяные клетки было известно еще со времен Первой мировой войны. [16] В 1935 году несколько направлений химических и биологических исследований дали результаты, которые будут изучены после начала Второй мировой войны. Было обнаружено кожно-нарывное действие семейства химических веществ, родственных сернистым ипритам, но с азотом, заменяющим серу — так появились «азотистые иприты». [17] Впервые был синтезирован особый азотистый иприт хлорметин (мехлорэтамин). [18] И впервые было исследовано действие сернистого иприта на опухоли у лабораторных животных. [19]

После вступления США во Вторую мировую войну азотистые иприты были кандидатами на роль боевых отравляющих веществ, и их исследование было инициировано Управлением научных исследований и разработок ( OSRD ). OSRD заключило контракты на их изучение с двумя университетами — Йельским университетом и Чикагским университетом. Возможно, вдохновленные предварительными исследованиями 1935 года, обе группы независимо друг от друга решили проверить, существует ли медицинская польза в дифференциальной токсичности между животными и опухолями животных. [20] Фармакологи Йельского университета Луис Гудман и Альфред Гилман были первыми, кто провел клиническое испытание 27 августа 1942 года, используя агент HN3 (трис(2-хлорэтил)амин) на пациенте, известном как JD [21] [22] [23]

В следующем году чикагская группа под руководством Леона О. Якобсона провела испытания с HN2 (хлорметином), который был единственным агентом в этой группе, который в конечном итоге получил клиническое применение. Секретность военного времени не позволила опубликовать ни одну из этих новаторских работ по химиотерапии, но статьи были опубликованы, как только секретность военного времени закончилась, в 1946 году. [24]

Химия

Хлорметин горюч и становится взрывоопасным в экстремальных условиях. Он может реагировать с металлами с образованием газообразного водорода. [6]

Ссылки

  1. ^ abc "Ledaga". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 30 июня 2021 г. Архивировано из оригинала 5 сентября 2021 г. Получено 5 сентября 2021 г.
  2. ^ ab "Ledaga EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 5 сентября 2021 г. Получено 5 сентября 2021 г.
  3. ^ "Основные моменты в области продуктов для здоровья 2021: Приложения к продуктам, одобренным в 2021 году". Министерство здравоохранения Канады . 3 августа 2022 г. Получено 25 марта 2024 г.
  4. ^ Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Marano F (март 2000 г.). «Защита от цитотоксических эффектов, вызванных азотистым ипритом мехлоретамином на эпителиальных клетках бронхов человека in vitro». Toxicol. Sci . 54 (1): 212–21. doi : 10.1093/toxsci/54.1.212 . PMID  10746948.
  5. ^ "Глава 3: Принципы онкологической фармакотерапии". Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 2010. Архивировано из оригинала 15 мая 2009 года . Получено 8 октября 2023 года .
  6. ^ abcdefghi "CDC - База данных по безопасности и охране труда при чрезвычайных ситуациях: Нарывно-кожный агент: АЗОТНЫЙ ИПРИПРИТ HN-2 - NIOSH". Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) . Архивировано из оригинала 28.06.2019 . Получено 20.04.2016 .
  7. ^ Банн-младший, PA; Хоффман, SJ; Норрис, D; Голиц, LE; Элинг, JL (1994). «Системная терапия кожных Т-клеточных лимфом (грибовидный микоз и синдром Сезари)». Annals of Internal Medicine . 121 (8): 592–602. doi :10.7326/0003-4819-121-8-199410150-00007. PMID  8085692. S2CID  22909007.
  8. ^ Medline (2012). Мехлорэтамин. Получено с https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html Архивировано 05.07.2016 на Wayback Machine
  9. ^ Линдаль Л.М., Фенгер-Грон М., Иверсен Л. Местная терапия азотистым ипритом у пациентов с грибовидным микозом или парапсориазом. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 февраль; 27(2):163-8.
  10. ^ Гальпер С.Л., Смит Б.Д., Уилсон Л.Д. Диагностика и лечение грибовидного микоза. Онкология (Уиллистон Парк). 2010 Май;24(6):491-501.
  11. ^ Лессин SR, Дювик M, Гитарт J, Пандья AG, Стробер BE, Олсен EA, Халл CM, Ноблер EH, Рук AH, Ким EJ, Нейлор MF, Адельсон DM, Кимбалл AB, Вуд GS, Сундрам U, Ву H, Ким YH. Местная химиотерапия при кожной Т-клеточной лимфоме: положительные результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования эффективности и безопасности нового геля мехлорэтамина, 0,02%, при грибовидном микозе. JAMA Dermatol. 2013 Январь;149(1):25-32.
  12. ^ МакЭрлейн, К. М.; Вуд, Р. Дж.; Мацуи, Ф.; Ловеринг, Э. Г. (июль 1978 г.). «Примеси в лекарствах II: меперидин и его формулы». Журнал фармацевтических наук . 67 (7): 958–961. doi :10.1002/jps.2600670723. PMID  660515.
  13. ^ Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Вкладыш в упаковку Mustargen. Получено с https://www.drugs.com/pro/mustargen.html Архивировано 20 сентября 2018 г. на Wayback Machine
  14. ^ Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Вкладыш в упаковку Valchlor. Получено с http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf Архивировано 28.03.2021 на Wayback Machine
  15. ^ Mustargen Архивировано 20 сентября 2018 г. на Wayback Machine и Valchlor Архивировано 28 марта 2021 г. на Wayback Machine
  16. ^ Крумбхаар ЭБ, Крумбхаар HD (1919). «Кровь и костный мозг при отравлении желтым крестообразным газом (горчичным газом): изменения, возникающие в костном мозге у смертельных случаев». J Med Res . 40 (5): 497–508. doi :10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID  13947966. Архивировано из оригинала 10.02.2020 . Получено 14.10.2018 .
  17. ↑ Уорд, Кайл (1935). «Хлорированные этиламины — новый тип везикантов». J. Am. Chem. Soc . 57 (5): 914–916. doi :10.1021/ja01308a041.
  18. ^ В. Прелог, В. Штепан (1935). «Новый синтез пиперазинов N-моноспиртов (VIIème сообщение о бис-[β-галогеноэтил]-аминах)». Сборник Чехословацких химических сообщений . 7 : 93–102. дои : 10.1135/cccc19350093.
  19. ^ Беренблюм И. (1935). «Экспериментальное ингибирование индукции опухолей горчичным газом и другими соединениями». Журнал патологии и бактериологии . 40 (3): 549–558. doi :10.1002/path.1700400312.
  20. ^ Эйнхорн, Дж. (1985). «Азотистый иприт: происхождение химиотерапии рака». Int J Radiat Oncol Biol Phys . 11 (7): 1375–1378. doi :10.1016/0360-3016(85)90254-8. PMID  3891698.
  21. ^ Альфред Гилман, Фредерик С. Филипс (1946). «Биологическое действие и терапевтическое применение B-хлорэтиламинов и сульфидов». Science . 103 (2675): 409–436. Bibcode :1946Sci...103..409G. doi :10.1126/science.103.2675.409. PMID  17751251.
  22. ^ Гилман, Альфред (1963). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Am J Surg . 105 (5): 574–578. doi :10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID  13947966.
  23. ^ Фенн, Джон Э.; и др. (2011). «Первое применение внутривенной химиотерапии при лечении рака: исправление ошибок». Журнал Американской коллегии хирургов . 212 (3): 413–417. doi :10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018. PMID  21247779.
  24. ^ Jacobson LO, Spurr CL, Barron E., Smith T., Lushbaugh C., Dick GF (1946). «Терапия азотистым ипритом: исследования влияния метил-бис (бета-хлорэтил)амина гидрохлорида на неопластические заболевания и родственные расстройства кроветворной системы». JAMA . 132 (2675): 263–271. doi :10.1001/jama.1946.02870400011003. PMID  20997209.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )