Нерасхождение — это неспособность гомологичных хромосом или сестринских хроматид правильно разделяться во время деления клетки ( митоза / мейоза ). Существует три формы нерасхождения: неспособность пары гомологичных хромосом разделиться в мейозе I , неспособность сестринских хроматид разделиться во время мейоза II и неспособность сестринских хроматид разделиться во время митоза . [1] [2] [3] Нерасхождение приводит к появлению дочерних клеток с аномальным числом хромосом ( анеуплоидия ).
Кэлвину Бриджесу и Томасу Ханту Моргану приписывают открытие нерасхождения в половых хромосомах Drosophila melanogaster весной 1910 года во время работы в Зоологической лаборатории Колумбийского университета. [4]
В общем, нерасхождение может происходить в любой форме деления клеток, которая включает в себя упорядоченное распределение хромосомного материала. У высших животных есть три различные формы таких клеточных делений: мейоз I и мейоз II являются специализированными формами клеточного деления, происходящими во время генерации гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) для полового размножения, митоз является формой клеточного деления, используемой всеми другими клетками тела. [ необходима цитата ]
Овулированные яйца останавливаются в метафазе II до тех пор, пока оплодотворение не вызовет второе мейотическое деление. [5] Подобно событиям сегрегации митоза , пары сестринских хроматид, возникающие в результате разделения бивалентов в мейозе I , далее разделяются в анафазе мейоза II . В ооцитах одна сестринская хроматида разделяется во второе полярное тельце, в то время как другая остается внутри яйца. Во время сперматогенеза каждое мейотическое деление симметрично, так что каждый первичный сперматоцит дает начало 2 вторичным сперматоцитам после мейоза I и в конечном итоге 4 сперматидам после мейоза II. Нерасхождение мейоза II также может приводить к синдромам анеуплоидии , но только в гораздо меньшей степени, чем нарушения сегрегации в мейозе I. [6]
Делению соматических клеток посредством митоза предшествует репликация генетического материала в фазе S. В результате каждая хромосома состоит из двух сестринских хроматид, удерживаемых вместе в центромере . В анафазе митоза сестринские хроматиды разделяются и мигрируют к противоположным полюсам клетки, прежде чем клетка разделится. Нерасхождение во время митоза приводит к тому, что одна дочь получает обе сестринские хроматиды пораженной хромосомы, а другая не получает ни одной. [2] [3] Это известно как хроматиновый мост или анафазный мост. Митотическое нерасхождение приводит к соматическому мозаицизму , поскольку только дочерние клетки, происходящие из клетки, где произошло событие нерасхождения, будут иметь аномальное количество хромосом . [3] Нерасхождение во время митоза может способствовать развитию некоторых форм рака , например, ретинобластомы (см. ниже). [7] Нерасхождение хромосом в митозе может быть связано с инактивацией топоизомеразы II , конденсина или сепаразы . [8] Мейотическое нерасхождение хорошо изучено у Saccharomyces cerevisiae . Эти дрожжи проходят митоз подобно другим эукариотам . Хромосомные мосты возникают, когда сестринские хроматиды удерживаются вместе после репликации топологическим спутыванием ДНК-ДНК и комплексом когезии . [9] Во время анафазы когезин расщепляется сепаразой. [10] Топоизомераза II и конденсин отвечают за удаление катенаций . [11]
Контрольная точка сборки веретена (SAC) — это молекулярный защитный механизм, который управляет правильной сегрегацией хромосом в эукариотических клетках. [12] SAC ингибирует переход в анафазу до тех пор, пока все гомологичные хромосомы (биваленты или тетрады) не будут правильно выровнены с аппаратом веретена . Только тогда SAC прекращает ингибирование комплекса, способствующего анафазе (APC), который, в свою очередь, необратимо запускает переход через анафазу. [ необходима цитата ]
Обзоры случаев синдромов анеуплоидии у человека показали, что большинство из них имеют материнское происхождение. [5] Это поднимает вопрос: почему женский мейоз более подвержен ошибкам? Наиболее очевидным различием между женским оогенезом и мужским сперматогенезом является длительная остановка ооцитов на поздних стадиях профазы I в течение многих лет, вплоть до нескольких десятилетий. Мужские гаметы, с другой стороны, быстро проходят все стадии мейоза I и II. Другое важное различие между мужским и женским мейозом касается частоты рекомбинации между гомологичными хромосомами: у мужчин почти все пары хромосом соединены по крайней мере одним кроссинговером , в то время как более 10% человеческих ооцитов содержат по крайней мере один бивалент без какого-либо события кроссинговера. Сбои рекомбинации или неправильно расположенные кроссинговеры были хорошо документированы как факторы, способствующие возникновению нерасхождения у людей. [5]
Из-за длительной остановки человеческих ооцитов ослабление когезивных связей, удерживающих вместе хромосомы, и снижение активности SAC может способствовать возникновению ошибок в контроле сегрегации , связанных с возрастом матери. [6] [13] Комплекс когезина отвечает за удержание вместе сестринских хроматид и обеспечивает места связывания для прикрепления веретена. Когезин загружается на вновь реплицированные хромосомы в оогониях во время развития плода. Зрелые ооциты имеют лишь ограниченную способность к повторной загрузке когезина после завершения фазы S. Длительная остановка человеческих ооцитов до завершения мейоза I может, таким образом, привести к значительной потере когезина с течением времени. Предполагается, что потеря когезина способствует неправильному прикреплению микротрубочек - кинетохор и ошибкам сегрегации хромосом во время мейотических делений. [6]
Результатом этой ошибки является клетка с дисбалансом хромосом. Такая клетка называется анеуплоидной . Потеря одной хромосомы (2n-1), при которой дочерняя клетка(и) с дефектом будет иметь одну хромосому, отсутствующую в одной из своих пар, называется моносомией . Получение одной хромосомы, при которой дочерняя клетка(и) с дефектом будет иметь одну хромосому в дополнение к своим парам, называется трисомией . [ 3] В случае оплодотворения анеуплоидной гаметы может возникнуть ряд синдромов. [ необходима цитата ]
Единственная известная выживаемая моносомия у людей — это синдром Тернера , при котором пораженный индивидуум является моносомным по Х-хромосоме (см. ниже). Другие моносомии обычно летальны на раннем этапе развития плода, и выживание возможно только в том случае, если не все клетки тела поражены в случае мозаицизма ( см. ниже), или если нормальное число хромосом восстанавливается путем дупликации единственной моносомной хромосомы («спасение хромосом»). [2]
Полная потеря всей Х-хромосомы составляет около половины случаев синдрома Тернера . Важность обеих Х-хромосом во время эмбрионального развития подчеркивается наблюдением, что подавляющее большинство (>99%) плодов только с одной Х-хромосомой ( кариотип 45, X0) спонтанно абортируются. [14]
Термин аутосомная трисомия означает, что хромосома, отличная от половых хромосом X и Y, присутствует в 3 копиях вместо нормального числа 2 в диплоидных клетках. [ необходима цитата ]
Синдром Дауна , трисомия хромосомы 21, является наиболее распространенной аномалией числа хромосом у людей. [2] Большинство случаев является результатом нерасхождения во время материнского мейоза I. [14] Трисомия встречается по крайней мере у 0,3% новорожденных и почти у 25% спонтанных абортов . Это основная причина потери плода при беременности и самая распространенная известная причина умственной отсталости . [15] Хорошо известно, что пожилой возраст матери связан с более высоким риском мейотического нерасхождения, приводящего к синдрому Дауна. Это может быть связано с длительной остановкой мейоза человеческих ооцитов, потенциально длящейся более четырех десятилетий. [13]
Человеческие аутосомные трисомии, совместимые с живорождением, кроме синдрома Дауна (трисомия 21), — это синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13). [1] [2] Полные трисомии других хромосом обычно нежизнеспособны и представляют собой относительно частую причину выкидыша. Только в редких случаях мозаицизма наличие нормальной клеточной линии в дополнение к трисомической клеточной линии может поддерживать развитие жизнеспособной трисомии других хромосом. [2]
Термин анеуплоидия половых хромосом обобщает состояния с ненормальным числом половых хромосом, т. е., отличным от XX (женщина) или XY (мужчина). Формально моносомия X-хромосомы ( синдром Тернера , см. выше) также может быть классифицирована как форма анеуплоидии половых хромосом. [ необходима цитата ]
Синдром Клайнфельтера — наиболее распространенная анеуплоидия половых хромосом у людей. Он представляет собой наиболее частую причину гипогонадизма и бесплодия у мужчин. Большинство случаев вызвано ошибками нерасхождения в отцовском мейозе I. [2] Около восьмидесяти процентов людей с этим синдромом имеют одну дополнительную Х-хромосому, что приводит к кариотипу XXY. В остальных случаях наблюдаются либо несколько дополнительных половых хромосом (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY), либо мозаицизм (46,XY/47,XXY), либо структурные хромосомные аномалии. [2]
Частота синдрома XYY составляет примерно 1 на 800–1000 новорожденных мальчиков. Многие случаи остаются недиагностированными из-за их нормальной внешности и фертильности, а также отсутствия тяжелых симптомов. Дополнительная хромосома Y обычно является результатом нерасхождения во время отцовского мейоза II. [2]
Трисомия X — это форма анеуплоидии половых хромосом, при которой у женщин три вместо двух X-хромосом. Большинство пациентов испытывают лишь незначительные нейропсихологические и физические симптомы. Исследования, изучающие происхождение дополнительной X-хромосомы, показали, что около 58–63% случаев были вызваны нерасхождением в материнском мейозе I, 16–18% — нерасхождением в материнском мейозе II, а остальные случаи — постзиготическим, т. е. митотическим, нерасхождением. [16]
Однородительская дисомия обозначает ситуацию, когда обе хромосомы пары хромосом унаследованы от одного родителя и, следовательно, идентичны. Это явление, скорее всего, является результатом беременности, которая началась как трисомия из-за нерасхождения. Поскольку большинство трисомий летальны, плод выживает только потому, что теряет одну из трех хромосом и становится дисомичным. Однородительская дисомия хромосомы 15 наблюдается, например, в некоторых случаях синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана . [14]
Синдромы мозаицизма могут быть вызваны митотическим нерасхождением на раннем этапе развития плода. В результате организм развивается как смесь клеточных линий с различной плоидностью (числом хромосом). Мозаицизм может присутствовать в некоторых тканях, но не в других. У пораженных людей может быть пятнистый или асимметричный вид. Примерами синдромов мозаицизма являются синдром Паллистера-Киллиана и гипомеланоз Ито . [14]
Развитие рака часто включает множественные изменения клеточного генома ( гипотеза Кнудсона ). Человеческая ретинобластома является хорошо изученным примером типа рака, где митотическое нерасхождение может способствовать злокачественной трансформации: мутации гена RB1, который расположен на хромосоме 13 и кодирует белок-супрессор ретинобластомы , могут быть обнаружены цитогенетическим анализом во многих случаях ретинобластомы. Мутации локуса RB1 в одной копии хромосомы 13 иногда сопровождаются потерей другой хромосомы 13 дикого типа из-за митотического нерасхождения. При таком сочетании поражений пораженные клетки полностью теряют экспрессию функционирующего белка-супрессора опухоли. [7]
Предимплантационная генетическая диагностика (ПГД или ПИГД) — это метод, используемый для идентификации генетически нормальных эмбрионов , который полезен для пар, имеющих семейный анамнез генетических нарушений. Это вариант для людей, выбирающих рождение детей с помощью ЭКО . ПГД считается сложным, поскольку он занимает много времени и имеет показатели успешности, сопоставимые только с обычным ЭКО. [17]
Кариотипирование включает проведение амниоцентеза для изучения клеток нерожденного плода во время метафазы 1. Световую микроскопию можно использовать для визуального определения наличия анеуплоидии. [18]
Диагностика полярных телец (PBD) может использоваться для обнаружения хромосомных анеуплоидий, полученных от матери, а также транслокаций в ооцитах. Преимущество PBD перед PGD заключается в том, что ее можно выполнить за короткий промежуток времени. Это достигается путем сверления зоны или лазерного сверления. [19]
Биопсия бластомера — это метод, при котором бластомеры удаляются из zona pellucida . Обычно он используется для выявления анеуплоидии. [20] Генетический анализ проводится после завершения процедуры. Необходимы дополнительные исследования для оценки риска, связанного с процедурой. [21]
Воздействие на сперматозоиды факторов образа жизни, окружающей среды и/или профессиональных опасностей может увеличить риск анеуплоидии. Сигаретный дым является известным анеугеном ( агентом, вызывающим анеуплоидию ). Он связан с увеличением анеуплоидии в диапазоне от 1,5 до 3,0 раз. [22] [23] Другие исследования указывают на то, что такие факторы, как употребление алкоголя, [24] профессиональное воздействие бензола , [25] и воздействие инсектицидов фенвалерата [26] и карбарила [27] также увеличивают анеуплоидию.
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )