Метиамид — антагонист гистаминовых рецепторов H2 , разработанный на основе другого антагониста H2 , буримамида . [ 1] Он был промежуточным соединением в разработке успешного противоязвенного препарата циметидин (Тагамет). [2]
После обнаружения того, что буримамид в значительной степени неактивен при физиологическом pH из-за наличия в нем электронодонорной боковой цепи , были предприняты следующие шаги для стабилизации буримамида:
Эти изменения увеличили биодоступность метиамида, так что он стал в десять раз более эффективным, чем буримамид, в ингибировании стимулированного гистамином высвобождения желудочной кислоты . [2] Клинические испытания, начавшиеся в 1973 году, продемонстрировали способность метиамида обеспечивать симптоматическое облегчение для пациентов с язвой за счет увеличения скорости заживления пептических язв . Однако во время этих испытаний у неприемлемого количества пациентов, которым вводили метиамид, развился агранулоцитоз (снижение количества лейкоцитов). [2]
Было установлено, что причиной агранулоцитоза была группа тиомочевины . Поэтому была предложена замена тиокарбонила в группе тиомочевины :
Нитро- и цианогруппы достаточно электроотрицательны , чтобы снизить pKa соседних атомов азота до той же кислотности , что и тиомочевинная группа, тем самым сохраняя активность препарата в физиологической среде.
Реакция этил 2-хлорацетоацетата ( 1 ) с 2 молярными эквивалентами формамида ( 2 ) дает 4- карбоэтокси -5-метилимидазол ( 3 ). Восстановление карбонового эфира ( 3 ) натрием в жидком аммиаке с помощью восстановления по Берчу дает соответствующий спирт ( 4 ). Реакция этого с цистеамином (меркаптоэтиламином), в виде его гидрохлорида, приводит к промежуточному соединению 5 . В сильнокислой среде амин полностью протонирован; это позволяет тиолу проявить свою нуклеофильность без конкуренции, а кислота также активирует спиртовую функцию в направлении замещения. Наконец, конденсация амина с метилизотиоцианатом дает метиамид ( 6 ).
