stringtranslate.com

семейство предшественников микроРНК mir-26

Происхождение

МикроРНК miR-26 — это небольшая некодирующая РНК , которая участвует в регуляции экспрессии генов . Семейство miR-26 состоит из miR-26a-1, miR-26a-2 и miR-26b, расположенных в хромосомах 3, 12 и 2 соответственно. [1] Пре-miR-26 со структурой стебель-петля преобразуется в зрелую miR-26 серией ферментов внутриядерного и внутрицитоплазматического уровней. Зрелая miR-26a-1 и miR-26a-2 имеет одинаковую последовательность, за исключением 2 различных нуклеотидов в зрелой miR-26b. [2] miR-26, по-видимому, является специфичной для позвоночных микроРНК [3] [4] и в настоящее время предсказана или экспериментально подтверждена у многих видов позвоночных (MIPF0000043).

Выражения

Экспрессия miR-26 индуцируется в ответ на гипоксию и повышается во время дифференцировки гладкомышечных клеток (ГМК) [5] и нейрогенеза . [6] Более того, miR-26 последовательно снижается в широком спектре злокачественных опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома , [7] носоглоточная карцинома , [8] [9] рак легких , [10] и рак молочной железы . [11] [12] Напротив, miR-26a сверхэкспрессируется в глиоме высокой степени злокачественности [13] и холангиокарциноме . [14] Повышенная экспрессия miR-26b была зарегистрирована при опухолях гипофиза [15] и раке мочевого пузыря . [16] miR-26 становится критически важным регулятором канцерогенеза и прогрессирования опухоли, действуя либо как онкогены, либо как гены-супрессоры опухолей при различных видах рака.

Роли miR-26a

Дифференциация гладкомышечных клеток (ГМК)
Обнаружено, что miRNA-26a значительно повышается во время дифференциации SMC и понижается при формировании аневризмы брюшной аорты (AAA). Ингибирование miRNA-26a ускоряет дифференциацию SMC, а также способствует апоптозу, одновременно подавляя пролиферацию и миграцию. Избыточная экспрессия miRNA-26a притупляет дифференциацию. MicroRNA-26a нацелена на экспрессию SMAD-1 и SMAD-4, членов сигнального каскада суперсемейства TGF-β . Ингибирование miRNA-26a увеличивает экспрессию генов SMAD-1 и SMAD-4, в то время как избыточная экспрессия ингибирует SMAD-1. [5]
Гепатоцеллюлярная карцинома
Было обнаружено, что miR-26a вызывает остановку клеточного цикла в фазе G 1 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека , частично за счет прямого подавления циклина D2 и циклина E 2. [17] miR-26a также напрямую подавляет экспрессию рецептора эстрогена альфа (Erα). [18] Повышенная экспрессия miR-26a приводит к отрицательной регуляции как пролиферации клеток, так и клеточного цикла. [18] Терапевтическая доставка miR-26a с использованием аденоассоциированного вируса (AAV) способна ингибировать образование раковых клеток, а также вызывать апоптоз, специфичный для опухоли, и обеспечивать существенную защиту от прогрессирования заболевания без токсичности. [17]
Карцинома носоглотки
miR-26a обычно подавлена ​​в образцах и клеточных линиях карциномы носоглотки . Она напрямую подавляет экспрессию онкогена EZH2 (усилитель гомолога zeste 2), [9] , что в свою очередь вызывает ингибирование роста клеток и прогрессирования клеточного цикла. miR-26a снова подавляет опухолеобразование в клетках носоглотки in vivo , с подавленной экспрессией c-myc , циклинов D3 и E2, а также циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6. Экспрессия ингибиторов p14 ARF и p21 CIPI CDK, наоборот, усиливается, опосредованная в основном экспрессией EZH2. [9]
Рак молочной железы
В образцах и клеточных линиях рака молочной железы наблюдается снижение экспрессии miR-26a, и было показано, что она функционально противодействует канцерогенезу молочной железы у человека . miR-26a напрямую регулирует экспрессию метадгерина (MTDH) и EZH2. [12] Кроме того, она вызывает апоптоз, ингибирование образования колоний и опухолеобразование клеток рака молочной железы in vivo . Было показано, что снижение экспрессии MTDH и EZH2 сопровождается увеличением апоптоза, в то время как повторная экспрессия MTDH частично отменяет проапоптотический эффект miR-26a. [12]
Рак легких
miR-26a играет важную роль в качестве антионкогена в молекулярном механизме рака легких человека. Экспрессия miR-26a снижается в тканях рака легких человека по сравнению с нормальными тканями. Между тем, повышенная экспрессия miR-26a в клеточной линии рака легких человека A549 резко подавляет пролиферацию клеток, блокирует фазовый переход G1/S, вызывает апоптоз и подавляет метастазирование и инвазию клеток in vitro. Усилитель гомолога zeste 2 (EZH2) является потенциальной мишенью miR-26a. [19]
Глиома
miR-26a может служить онкогеном в канцерогенезе глиомы . Было обнаружено, что он сверхэкспрессируется в подмножестве глиом высокой степени злокачественности и напрямую нацелен на транскрипт PTEN . Сверхэкспрессия miR-26a в глиоме в первую очередь является результатом амплификации в локусе miR-26a-2, геномного события, тесно связанного с моноаллельной потерей PTEN. Репрессия PTEN, опосредованная miR-26a, в модели глиомы у мышей усиливает образование опухоли de novo и предотвращает потерю гетерозиготности и локуса PTEN. [13]
Лимфома Беркитта
miR-26a играет роль потенциального супрессора опухолей при лимфоме, вызванной MYC . Обнаружено, что miR-26a подавляется в первичных человеческих лимфомах Беркитта и клеточных линиях лимфомы, вызванной MYC. Эктопическая экспрессия miR-26a влияет на прогрессирование клеточного цикла, воздействуя на настоящий онкоген EZH2 , который является поликомбным белком и глобальным регулятором экспрессии генов. MYC модулирует гены, важные для онкогенеза, посредством дерегуляции miRNAs, miR-26a, способствует лимфомагенезу, вызванному MYC. [20]
Холангиокарцинома человека
miR-26a способствует росту холангиокарциномы путем ингибирования GSK-3β и последующей активации β-катенина . Ткани и клеточные линии холангиокарциномы человека имеют повышенные уровни miR-26a по сравнению с нераковыми билиарными эпителиальными клетками. Повышенная экспрессия miR-26a увеличивает пролиферацию клеток холангиокарциномы и образование колоний in vitro, тогда как истощение miR-26 снижает эти параметры. Повышенная экспрессия miR-26a клетками холангиокарциномы увеличивает рост опухоли у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. мРНК GSK-3β является прямой мишенью miR-26a, опосредованное miR-26a снижение GSK-3β приводит к активации β-катенина и индукции нескольких нижестоящих генов, включая c-Myc , cyclinD1 и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом δ. Истощение β-катенина частично предотвращает пролиферацию опухолевых клеток и образование колоний, вызванное miR-26a. [14]
Меланома
Замена miR-26a предлагается в качестве потенциальной терапевтической стратегии для метастатической меланомы . mir-26a сильно подавлена ​​в клетках меланомы по сравнению с первичными меланоцитами . Обработка линий клеток меланомы имитатором miR-26a способствовала значительной и быстрой гибели путем апоптоза. Предполагается, что mir-26a способствует этому апоптозу путем подавления экспрессии белка BAG4/Silencer of Death Domains (SODD) посредством связывания с 3'UTR SODD. [21] [1

Роли miR-26b

Гипоксия
miR-26 участвует в ответах на низкий уровень кислорода и, как было показано, подавляет апоптоз клеток в условиях гипоксии. Предложенный механизм для этого — прямое нацеливание miR-26 на проапоптотический белок BAK1. [22]
Нейрональная дифференциация
Экспрессия генов, которые при активации вызывают дифференциацию нейральных стволовых клеток в нейроны , подавляется группой фосфатаз, известных как малые фосфатазы карбокси-терминального домена полимеразы II (CTDSP). Наряду с другими фосфатазами, CTDSP составляют важные компоненты комплекса белков REST (фактор транскрипции глушителя элемента репрессора 1)/NRSF (фактор нейрон-рестриктивного глушителя). [6] Этот комплекс REST/NRSF контролирует активацию генов, в свою очередь, ответственных за контроль дифференциации нейральных стволовых клеток. Было обнаружено, что miR-26b, закодированная в интроне первичного транскрипта CTDSP2, нацеливается на CTDSP2 и подавляет его экспрессию. [1] Зрелое поколение miR-26b активируется во время нейрогенеза, и между miR-26b и CTDSP2 в нейрональных стволовых клетках существует неактивная отрицательная обратная связь с ингибированием miR-26b на уровне предшественника. [6]
Гепатоцеллюлярная карцинома
miR-26a/b функционирует синергически с генами-хозяевами, CTDSPL , CTDSP2 и CTDSP1 , блокируя переход G1/S путем активации белка pRb в клетках рака печени MHCC-97L, HepG2 и HuH7 . [23] Пациенты, у которых в опухолях наблюдается низкая экспрессия miR-26, имеют более короткую общую выживаемость, но лучший ответ на терапию интерфероном α , чем пациенты, у которых в опухолях наблюдается высокая экспрессия микроРНК. [7]
Клетки носоглоточного эпителия (CNE)
miR-26b более чем в 38 раз подавлена ​​в клетках карциномы носоглоточного эпителия (CNE) при гипоксии, вызванной десферриоксамином (DFOM). Уровни экспрессии miR-26b и белка COX-2 обратно коррелируют в обработанных DFOM клетках CNE. Сверхэкспрессия miR-26b в обработанных DFOM клетках CNE подавляет пролиферацию клеток посредством нацеливания на COX-2. [8]
Рак молочной железы
miR-26b играет защитную роль в молекулярной этиологии рака молочной железы человека, способствуя апоптозу. Экспрессия miR-26b снижена в раке молочной железы человека и семи клеточных линиях рака молочной железы человека, MCF7 , HCC1937, MDA-MB-231 , MDA-MB-468 , MDA-MB-453 , BT-549 и BT-474. Сверхэкспрессия miR-26b ухудшает жизнеспособность и запускает апоптоз клеток рака молочной железы человека MCF7. SLC7A11 идентифицирован как прямая мишень miR-26b, и его экспрессия значительно повышена как в клеточных линиях рака молочной железы, так и в клинических образцах. [11]
Колоректальный рак
Экспрессия miR-26b значительно снижена в эмбриональных стволовых клетках линии HUES-17s и колоректальном раке (КРР) линии клеток LoVo по сравнению с тремя другими линиями колоректальных клеток SW480, HT29 и Caco-2 . Сверхэкспрессия экспрессии miR-26b путем трансфекции имитаторов miR-26 приводит к значительному подавлению роста клеток и индукции апоптоза в клетках LoVo in vitro, а также к ингибированию роста опухоли in vivo. Четыре гена (TAF12, PTP4A1, CHFR и ALS2CR2) с пересечением являются мишенями miR-26b. Регуляторные пути miR-26b в значительной степени связаны с инвазивностью и метастазированием клеток КРР. [24]
Глиома
miR-26b может действовать как супрессор опухолей при глиоме . Низкий уровень экспрессии miR-26b был обнаружен в клетках глиомы. Уровень miR-26b обратно коррелирует со степенью глиомы. EphA2 является прямой мишенью miR-26b. Повышенная экспрессия miR-26b в клетках глиомы подавляет эндогенный уровень белка EphA2. Эктопическая экспрессия miR-26b ингибирует пролиферацию, миграцию, инвазию и васкулогенную мимикрию клеток глиомы человека. [25]
Опухоли гипофиза, продуцирующие гормон роста (ГР)
Было обнаружено, что miR-26b напрямую нацеливается и регулирует экспрессию гена-супрессора опухолей PTEN , мутации которого приводят к активации сигнального пути PI3K/AKT, повышению выживаемости клеток и началу онкогенеза . [15] Регулирование PTEN с помощью miR-26b показывает прямое воздействие miR-26b на поведение опухолевых клеток гипофиза, при этом ингибирование miR-26b подавляет рост опухолей гипофиза в ксенотрансплантатах . Другая микроРНК, предшественник микроРНК miR-128|miR-128, регулирует экспрессию гена BMI1, который подавляет уровни экспрессии PTEN путем связывания с его промоторной областью. Ингибирование экспрессии miR-26b наряду с повышением регуляции miR-128 подавляет способность к образованию колоний и инвазивность клеток опухоли гипофиза. [15]

Ссылки

  1. ^ ab Han J, Denli AM, Gage FH (2012). «Враг внутри: интронная miR-26b подавляет свой ген-хозяин, ctdsp2, для регуляции нейрогенеза». Genes Dev . 26 (1): 6–10. doi :10.1101/gad.184416.111. PMC  3258967. PMID  22215805 .
  2. ^ Gao J, Liu QG (2011). «Роль miR-26 в опухолях и нормальных тканях (Обзор)». Oncol Lett . 2 (6): 1019–1023. doi :10.3892/ol.2011.413. PMC 3406571. PMID 22848262  . 
  3. ^ Лагос-Кинтана, М.; Раухут Р.; Лендекель В.; Тушл Т. (2001). «Идентификация новых генов, кодирующих малые экспрессируемые РНК». Science . 294 (5543): 853–858. doi :10.1126/science.1064921. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-F65F-2 . PMID  11679670. S2CID  18101169.
  4. ^ Лагос-Кинтана, М.; Раухут Р.; Ялчин А.; Мейер Дж.; Лендекель В.; Тушл Т. (2002). «Идентификация тканеспецифичных микроРНК у мышей». Curr Biol . 12 (9): 735–739. doi :10.1016/S0960-9822(02)00809-6. hdl : 11858/00-001M-0000-0010-94EF-7 . PMID  12007417. S2CID  7901788.
  5. ^ ab Leeper NJ, Raiesdana A, Kojima Y, Chun HJ, Azuma J, Maegdefessel L и др. (2011). «МикроРНК-26a — новый регулятор функции гладкомышечных клеток сосудов». J Cell Physiol . 226 (4): 1035–43. doi :10.1002/jcp.22422. PMC 3108574. PMID  20857419 . 
  6. ^ abc Dill H, Linder B, Fehr A, Fischer U (2012). «Интронная miR-26b контролирует нейрональную дифференциацию, подавляя транскрипт хозяина, ctdsp2». Genes Dev . 26 (1): 25–30. doi :10.1101/gad.177774.111. PMC 3258962. PMID  22215807 . 
  7. ^ ab Ji J, Shi J, Budhu A, Yu Z, Forgues M, Roessler S и др. (2009). «Экспрессия микроРНК, выживание и ответ на интерферон при раке печени». N Engl J Med . 361 (15): 1437–47. doi :10.1056/NEJMoa0901282. PMC 2786938. PMID  19812400 . 
  8. ^ ab Ji Y, He Y, Liu L, Zhong X (2010). «MiRNA-26b регулирует экспрессию циклооксигеназы-2 в обработанных десферриоксамином клетках CNE». FEBS Lett . 584 (5): 961–7. doi : 10.1016/j.febslet.2010.01.036 . PMID  20100477.
  9. ^ abc Lu J, He ML, Wang L, Chen Y, Liu X, Dong Q и др. (2011). «MiR-26a ингибирует рост клеток и опухолеобразование носоглоточной карциномы посредством репрессии EZH2». Cancer Res . 71 (1): 225–33. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1850 . PMID  21199804.
  10. ^ Gao W, Shen H, Liu L, Xu J, Xu J, Shu Y (2011). «Сверхэкспрессия MiR-21 при первичной плоскоклеточной карциноме легких человека связана с плохим прогнозом для пациента». J Cancer Res Clin Oncol . 137 (4): 557–66. doi :10.1007/s00432-010-0918-4. PMID  20508945. S2CID  5744114.
  11. ^ ab Liu XX, Li XJ, Zhang B, Liang YJ, Zhou CX, Cao DX и др. (2011). «МикроРНК-26b недостаточно экспрессируется при раке груди у человека и индуцирует апоптоз клеток, воздействуя на SLC7A11». FEBS Lett . 585 (9): 1363–7. doi : 10.1016/j.febslet.2011.04.018 . PMID  21510944.
  12. ^ abc Zhang B, Liu XX, He JR, Zhou CX, Guo M, He M и др. (2011). «Патологически сниженный уровень miR-26a противодействует апоптозу и способствует канцерогенезу, воздействуя на MTDH и EZH2 при раке груди». Канцерогенез . 32 (1): 2–9. doi : 10.1093/carcin/bgq209 . PMID  20952513.
  13. ^ ab Huse JT, Brennan C, Hambardzumyan D, Wee B, Pena J, Rouhanifard SH и др. (2009). «PTEN-регуляторная микроРНК miR-26a амплифицируется в глиоме высокой степени злокачественности и способствует глиомогенезу in vivo». Genes Dev . 23 (11): 1327–37. doi :10.1101/gad.1777409. PMC 2701585. PMID 19487573  . 
  14. ^ ab Zhang J, Han C, Wu T (2012). «МикроРНК-26a способствует росту холангиокарциномы путем активации β-катенина». Гастроэнтерология . 143 (1): 246–56. doi :10.1053/j.gastro.2012.03.045. PMC 3668336. PMID  22484120 . 
  15. ^ abc Palumbo T, Faucz FR, Azevedo M, Xekouki P, Iliopoulos D, Stratakis CA (2012). «Анализ функционального скрининга выявляет miR-26b и miR-128 как центральные регуляторы роста соматомаммотрофных опухолей гипофиза посредством активации пути PTEN-AKT». Oncogene . 32 (13): 1651–9. doi :10.1038/onc.2012.190. PMC 4034118 . PMID  22614013. 
  16. ^ Gottardo F, Liu CG, Ferracin M, Calin GA, Fassan M, Bassi P и др. (2007). «Профилирование микроРНК при раке почек и мочевого пузыря». Urol Oncol . 25 (5): 387–92. doi :10.1016/j.urolonc.2007.01.019. PMID  17826655.
  17. ^ ab Kota J, Chivukula RR, O'Donnell KA, Wentzel EA, Montgomery CL, Hwang HW и др. (2009). «Терапевтическая доставка микроРНК подавляет развитие опухолей в мышиной модели рака печени». Cell . 137 (6): 1005–17. doi :10.1016/j.cell.2009.04.021. PMC 2722880 . PMID  19524505. 
  18. ^ ab Chen L, Zheng J, Zhang Y, Yang L, Wang J, Ni J, et al. (2011). «Опухолеспецифическая экспрессия микроРНК-26a подавляет рост гепатоцеллюлярной карциномы человека через циклин-зависимые и -независимые пути». Mol Ther . 19 (8): 1521–8. doi :10.1038/mt.2011.64. PMC 3149175 . PMID  21610700. 
  19. ^ Dang X, Ma A, Yang L, Hu H, Zhu B, Shang D и др. (2012). «МикроРНК-26a регулирует опухолеобразующие свойства EZH2 в клетках карциномы легких человека». Cancer Genet . 205 (3): 113–23. doi :10.1016/j.cancergen.2012.01.002. PMID  22469510.
  20. ^ Sander S, Bullinger L, Klapproth K, Fiedler K, Kestler HA, Barth TF и ​​др. (2008). «MYC стимулирует экспрессию EZH2 путем подавления ее отрицательного регулятора miR-26a». Blood . 112 (10): 4202–12. doi : 10.1182/blood-2008-03-147645 . PMID  18713946.
  21. ^ Reuland, SN; Smith, SM; Bemis, LT; Goldstein, NB; Almeida, AR; Partyka, KA; Marquez, VE; Zhang, Q.; Norris, DA; Shellman, YG (2012). «MicroRNA-26a сильно подавлена ​​при меланоме и вызывает гибель клеток через подавление доменов сайленсера смерти (SODD)». Journal of Investigative Dermatology . 133 (5): 1286–1293. doi :10.1038/jid.2012.400. PMC 3898712 . PMID  23190898. 
  22. ^ Кулшрешта Р., Феррацин М., Войчик С.Е., Гарсон Р., Алдер Х., Агосто-Перес Ф.Дж. и др. (2007). «Признак гипоксии микроРНК». Мол Клеточная Биол . 27 (5): 1859–67. дои : 10.1128/MCB.01395-06. ПМК 1820461 . ПМИД  17194750. 
  23. ^ Zhu Y, Lu Y, Zhang Q, Liu JJ, Li TJ, Yang JR и др. (2012). «МикроРНК-26a/b и их гены-хозяева взаимодействуют для ингибирования перехода G1/S путем активации белка pRb». Nucleic Acids Res . 40 (10): 4615–25. doi :10.1093/nar/gkr1278. PMC 3378857. PMID  22210897 . 
  24. ^ Ma YL, Zhang P, Wang F, Moyer MP , Yang JJ, Liu ZH и др. (2011). «Человеческие эмбриональные стволовые клетки и метастатические клетки колоректального рака разделяют общую эндогенную человеческую микроРНК-26b». J Cell Mol Med . 15 (9): 1941–54. doi :10.1111/j.1582-4934.2010.01170.x. PMC 3918049. PMID  20831567 . 
  25. ^ Wu N, Zhao X, Liu M, Liu H, Yao W, Zhang Y и др. (2011). «Роль микроРНК-26b в развитии глиомы и ее опосредованная регуляция на EphA2». PLOS ONE . ​​6 (1): e16264. doi : 10.1371/journal.pone.0016264 . PMC 3021542 . PMID  21264258. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки