stringtranslate.com

Митохондриальная теория старения

Митохондриальная теория старения имеет две разновидности: свободнорадикальную и несвободнорадикальную. Первая является одним из вариантов свободнорадикальной теории старения. Она была сформулирована Ж. Микелем и соавторами в 1980 году [1] и получила развитие в работах Линнане и соавторами (1989). [2] Вторая была предложена А. Н. Лобачевым в 1978 году. [3]

Митохондриальная теория свободнорадикального старения ( MFRTA ) предполагает, что свободные радикалы, образующиеся в результате активности митохондрий , повреждают клеточные компоненты, что приводит к старению .

Свободные радикалы повреждают митохондрии, что, согласно митохондриальной свободнорадикальной теории старения, приводит к старению.

Митохондрии — это клеточные органеллы , которые функционируют для обеспечения клетки энергией путем выработки АТФ (аденозинтрифосфата). Во время выработки АТФ электроны могут покидать митохондрию и реагировать с водой, образуя активные формы кислорода , сокращенно ROS. ROS могут повреждать макромолекулы , включая липиды , белки и ДНК , что, как считается, способствует процессу старения.

Цепь переноса электронов во внутренней митохондриальной мембране

В 1950-х годах Денхэм Харман предложил свободнорадикальную теорию старения , которую он позднее расширил до MFRTA.

При изучении мутаций в антиоксидантах , которые удаляют ROS, результаты были противоречивыми. Однако было отмечено, что повышенная экспрессия антиоксидантных ферментов у дрожжей , червей , мух и мышей увеличивает продолжительность жизни .

Молекулярная основа

Молекулярные факторы, способствующие старению (активные формы кислорода, реакция митохондриального развернутого белка, митохондриальные метаболиты, молекулярные паттерны, связанные с повреждением, пептиды, полученные из митохондрий, митохондриальная мембрана)

Митохондрии считаются органеллами, которые развились из эндоцитированных бактерий , которые научились сосуществовать внутри древних клеток. Эти бактерии сохранили свою собственную ДНК, митохондриальную ДНК (мтДНК), которая кодирует компоненты цепи переноса электронов (ЦПЭ). ЦПЭ находится во внутренней митохондриальной мембране и функционирует для переноса энергии, полученной из пищи, в молекулы АТФ. Этот процесс называется окислительным фосфорилированием , поскольку АТФ образуется из АДФ в серии окислительно-восстановительных реакций . Электроны переносятся через ЦПЭ от НАДН и ФАДН 2 к кислороду , восстанавливая кислород до воды.

РОС

Активные формы кислорода и кислород

ROS являются высокореактивными , кислородсодержащими химическими веществами , которые включают супероксид , перекись водорода и гидроксильный радикал . Если комплексы ETC не функционируют должным образом, электроны могут просачиваться и реагировать с водой, образуя ROS. Обычно утечка низкая, и ROS поддерживаются на физиологическом уровне, выполняя функции в передаче сигналов и гомеостазе . Фактически, их присутствие на низких уровнях приводит к увеличению продолжительности жизни, активируя факторы транскрипции и метаболические пути, участвующие в долголетии . При повышенных уровнях ROS вызывают окислительное повреждение, окисляя макромолекулы, такие как липиды, белки и ДНК. Считается, что это окислительное повреждение макромолекул является причиной старения. Митохондриальная ДНК особенно восприимчива к окислительному повреждению из-за ее близости к месту производства этих видов. [4] Повреждение митохондриальной ДНК вызывает мутации, приводящие к образованию комплексов ETC, которые не функционируют должным образом, увеличивая производство ROS, увеличивая окислительное повреждение макромолекул.

УПРмт

Реакция митохондриального не свернутого белка (UPR mt ) включается в ответ на митохондриальный стресс. Митохондриальный стресс возникает, когда градиент протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану рассеивается, мтДНК мутирует и/или накапливаются ROS, что может привести к неправильному сворачиванию и снижению функции митохондриальных белков. Стресс ощущается ядром , где шапероны и протеазы активируются , что может исправить сворачивание или удалить поврежденные белки соответственно. [5] Снижение уровня протеазы связано со старением, поскольку митохондриальный стресс будет сохраняться, поддерживая высокие уровни ROS. [6] Такой митохондриальный стресс и дисфункция связаны с различными возрастными заболеваниями , включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет 2 типа . [7]

Митохондриальные метаболиты

Поскольку митохондриальный матрикс является местом, где происходит цикл TCA , различные метаболиты обычно ограничиваются митохондриями. При старении митохондриальная функция снижается, что позволяет этим метаболитам выходить наружу, что может вызывать эпигенетические изменения, [8], связанные со старением.

цикл ТСА

Ацетил-кофермент А (Ацетил-КоА) входит в цикл трикарбоновых кислот в митохондриальном матриксе и окисляется в процессе производства энергии. После выхода из митохондрий и попадания в ядро ​​он может действовать как субстрат для ацетилирования гистонов . [9] Ацетилирование гистонов является эпигенетической модификацией, которая приводит к активации генов . В молодом возрасте уровни ацетил-КоА выше в ядре и цитозоле , и его транспорт в ядро ​​может продлить продолжительность жизни у червей. [10] [11]

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД + ) вырабатывается в митохондриях и, попадая в ядро, может выступать в качестве субстрата для сиртуинов . [12] Сиртуины — это семейство белков, которые, как известно, играют роль в долголетии. Было показано, что клеточные уровни НАД + снижаются с возрастом. [13]

DAMP-ы

Молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), представляют собой молекулы, которые высвобождаются во время клеточного стресса . Митохондриальная ДНК представляет собой DAMP, которая становится доступной только во время повреждения митохондрий. Уровни митохондриальной ДНК в крови повышаются с возрастом, способствуя воспалительному старению , хроническому состоянию воспаления, характерному для пожилого возраста. [14]

Митохондриальные пептиды

Известно, что митохондриальная ДНК кодирует 13 белков. Недавно были идентифицированы другие короткие последовательности, кодирующие белки, и их продукты называются пептидами, полученными из митохондрий. [15]

Было показано, что митохондриальный пептид, гуманин, защищает от болезни Альцгеймера , которая считается возрастным заболеванием . [16]

Было показано, что MOTS-c предотвращает возрастную резистентность к инсулину — основную причину диабета 2 типа.

Было показано, что уровни хуманина и MOTS-c снижаются с возрастом, а их активность, по-видимому, увеличивает продолжительность жизни. [17]

Митохондриальная мембрана

Альмаида-Паган и его коллеги обнаружили, что липидный состав митохондриальной мембраны изменяется с возрастом, изучая бирюзовых киллифиш . [18] Доля мононенасыщенных жирных кислот и общее содержание фосфолипидов уменьшались с возрастом.

История

В 1956 году Денхэм Харман впервые выдвинул теорию старения, основанную на свободных радикалах , которую он позже модифицировал в митохондриальную теорию старения, основанную на свободных радикалах (MFRTA). [19] Он обнаружил, что ROS являются основной причиной повреждения макромолекул, известного как «старение». Позже он модифицировал свою теорию, поскольку обнаружил, что митохондрии производят и повреждаются ROS, что привело его к выводу, что митохондрии определяют старение. В 1972 году он опубликовал свою теорию в журнале Американского гериатрического общества . [20]

Доказательство

Было замечено, что с возрастом функция митохондрий снижается, а мутация митохондриальной ДНК увеличивается в клетках тканей в зависимости от возраста. Это приводит к увеличению продукции ROS и потенциальному снижению способности клеток удалять ROS. Было показано, что большинство долгоживущих животных более устойчивы к окислительному повреждению и имеют более низкую продукцию ROS, что связывает уровни ROS с продолжительностью жизни. [21] [22] [23] [24] [25] Было также показано, что повышенная экспрессия антиоксидантов , которые снижают ROS, увеличивает продолжительность жизни. [26] [27] Биоинформатический анализ показал, что аминокислотный состав митохондриальных белков коррелирует с долголетием (долгоживущие виды обеднены цистеином и метионином ), что связывает митохондрии с процессом старения. [28] [29] Изучая экспрессию определенных генов у C. elegans , [30] Drosophila , [31] и мышей [32], было обнаружено, что нарушение комплексов ETC может продлить жизнь, связывая функцию митохондрий с процессом старения.

Доказательства, подтверждающие эту теорию, начали рушиться в начале 2000-х годов. Мыши со сниженной экспрессией митохондриального антиоксиданта SOD2 накапливали окислительные повреждения и заболевали раком , но не старели быстрее. [33] Повышенная экспрессия антиоксидантов снижала клеточный стресс, но не увеличивала продолжительность жизни мышей. [34] [35] Было показано, что голый землекоп , который живет в 10 раз дольше обычных мышей, имеет более высокий уровень окислительных повреждений. [36]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Микель, Дж.; Экономос, А.С.; Флеминг, Дж.; Джонсон, Дж.Э. (1980-01-01). «Роль митохондрий в старении клеток». Экспериментальная геронтология . 15 (6): 575–591. doi :10.1016/0531-5565(80)90010-8. ISSN  0531-5565. PMID  7009178. S2CID  38511082.
  2. ^ Линнейн, Энтони В; Одзава, Такаюки; Марзуки, Сангкот; Танака, Масаси (25 марта 1989 г.). «Мутации митохондриальной ДНК как важный фактор старения и дегенеративных заболеваний». Ланцет . 333 (8639): 642–645. дои : 10.1016/S0140-6736(89)92145-4. ISSN  0140-6736. PMID  2564461. S2CID  11933110.
  3. ^ Лобачев А. Н. Роль митохондриальных процессов в развитии и старении организма. Старение и рак (PDF) , Химические рефераты. 1979 т. 91 N 25 91:208561в.Депонированный документ, ВИНИТИ 2172-78, 1978, стр. 48
  4. ^ Kowald; Kirkwood (2018). «Разрешение загадки клональной экспансии делеций мтДНК». Genes (Базель) . 9 (3): 126. doi : 10.3390/genes9030126 . PMC 5867847. PMID  29495484 . 
  5. ^ Nargund; et al. (2015). «Митохондриальное и ядерное накопление фактора транскрипции ATFS-1 способствует восстановлению OXPHOS во время UPR(mt)». Molecular Cell . 58 (1): 123–133. doi :10.1016/j.molcel.2015.02.008. PMC 4385436 . PMID  25773600. 
  6. ^ Bota; et al. (2005). «Понижение регуляции человеческой Lon-протеазы нарушает структуру и функцию митохондрий и вызывает гибель клеток». Free Radical Biology and Medicine . 38 (1): 665–677. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.017. PMID  15683722. S2CID  32448357.
  7. ^ Ким; Вэй; Сауэрс (2008). «Роль митохондриальной дисфункции в резистентности к инсулину». Circulation Research . 102 (4): 401–414. doi :10.1161/CIRCRESAHA.107.165472. PMC 2963150. PMID  18309108 . 
  8. ^ Frezza (2017). «Митохондриальные метаболиты: скрытые сигнальные молекулы». Interface Focus . 7 (2): 20160100. doi : 10.1098/rsfs.2016.0100 . PMC 5311903. PMID  28382199 . 
  9. ^ Menzies; Zhang; Katsuyaba; Auwerx (2016). «Ацетилирование белков в метаболизме — метаболиты и кофакторы». Nature Reviews Endocrinology . 12 (1): 43–60. doi :10.1038/nrendo.2015.181. PMID  26503676. S2CID  19151622.
  10. ^ Ши; Ту (2015). «Ацетил-КоА и регуляция метаболизма: механизмы и последствия». Current Opinion in Cell Biology . 33 : 125–131. doi : 10.1016/j.ceb.2015.02.003. PMC 4380630. PMID  25703630 . 
  11. ^ Бенаюн; Поллина; Брюне (2015). «Эпигенетическая регуляция старения: связывание факторов окружающей среды с геномной стабильностью». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 16 (1): 593–610. doi : 10.1038/nrm4048. PMC 4736728. PMID  26373265. 
  12. ^ Имаи; Гуаренте (2016). «Для танго нужны двое: НАД+ и сиртуины в контроле старения/долголетия». npj Старение и механизмы заболеваний . 2 : 16017. doi : 10.1038/npjamd.2016.17. PMC 5514996. PMID  28721271 . 
  13. ^ Шульц; Синклер (2016). «Почему уровень НАД(+) снижается во время старения: он разрушается». Клеточный метаболизм . 23 (6): 965–966. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.022. PMC 5088772. PMID  27304496 . 
  14. ^ Pinti; et al. (2014). «Циркулирующая митохондриальная ДНК увеличивается с возрастом и является известной чертой: последствия для «воспалительного старения»». Европейский журнал иммунологии . 44 (5): 1552–1562. doi : 10.1002/eji.201343921 . PMID  24470107. S2CID  5407086.
  15. ^ Ким и др. (2017). «Митохондриальные пептиды как новые регуляторы метаболизма». Журнал физиологии . 595 (21): 6613–6621. doi :10.1113/JP274472. PMC 5663826. PMID  28574175 . 
  16. ^ Ким и др. (2017). «Митохондриальные пептиды как новые регуляторы метаболизма». Журнал физиологии . 595 (21): 6613–6621. doi :10.1113/JP274472. PMC 5663826. PMID  28574175 . 
  17. ^ Ким и др. (2017). «Митохондриальные пептиды как новые регуляторы метаболизма». Журнал физиологии . 595 (21): 6613–6621. doi :10.1113/JP274472. PMC 5663826. PMID  28574175 . 
  18. ^ Almaida-Pagan; et al. (2019). «Возрастные изменения в составе митохондриальной мембраны Nothobranchius furzeri.: сравнение с более долгоживущими видами Nothobranchius». Biogerontology . 20 (1): 83–92. doi :10.1007/s10522-018-9778-0. PMID  30306289. S2CID  254287563.
  19. ^ Харман (1956). «Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии». Журнал геронтологии . 11 (3): 298–300. doi :10.1093/geronj/11.3.298. hdl : 2027/mdp.39015086547422 . PMID  13332224.
  20. ^ Харман (1972). «Биологические часы: митохондрии?». Журнал Американского гериатрического общества . 20 (4): 145–147. doi :10.1111/j.1532-5415.1972.tb00787.x. PMID  5016631. S2CID  396830.
  21. ^ Мартин и др. (1996). «Генетический анализ старения: роль окислительного повреждения и экологических стрессов». Nature Genetics . 13 (1): 25–34. doi :10.1038/ng0596-25. PMID  8673100. S2CID  9358797.
  22. ^ Лян и др. (2003). «Генетические мышиные модели продления жизни». Experimental Gerontology . 38 (11–12): 1353–1364. doi :10.1016/j.exger.2003.10.019. PMID  14698816. S2CID  136263.
  23. ^ Ламберт и др. (2007). «Низкие показатели выработки перекиси водорода изолированными митохондриями сердца связаны с длительной максимальной продолжительностью жизни у позвоночных теплокровных». Aging Cell . 6 (5): 607–618. doi : 10.1111/j.1474-9726.2007.00312.x . PMID  17596208. S2CID  22676318.
  24. ^ Унгвари и др. (2011). «Экстремальная продолжительность жизни связана с повышенной устойчивостью к окислительному стрессу у Arctica islandica, самого долгоживущего неколониального животного». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические науки и медицинские науки . 66 (7): 741–750. doi : 10.1093/gerona/glr044 . PMC 3143345. PMID  21486920 . 
  25. ^ Barja; et al. (2014). «Митохондриальная теория свободных радикалов старения». Progress in Molecular Biology and Translational Science . 127 : 1–27. doi :10.1016/B978-0-12-394625-6.00001-5. ISBN 9780123946256. PMID  25149212.
  26. ^ Sun; et al. (2002). «Индуцированная сверхэкспрессия митохондриальной Mn-супероксиддисмутазы продлевает продолжительность жизни взрослых Drosophila melanogaster». Genetics . 161 (2): 661–672. doi :10.1093/genetics/161.2.661. PMC 1462135 . PMID  12072463. 
  27. ^ Орр; Сохал (1994). «Увеличение продолжительности жизни путем сверхэкспрессии супероксиддисмутазы и каталазы у Drosophila melanogaster». Science . 263 (5150): 1128–30. Bibcode :1994Sci...263.1128O. doi :10.1126/science.8108730. PMID  8108730.
  28. ^ Мусманн; Бехл (2008). «Митохондриально кодируемый цистеин предсказывает продолжительность жизни животных». Aging Cell . 7 (1): 32–46. doi : 10.1111/j.1474-9726.2007.00349.x . PMID  18028257.
  29. ^ Aledo; et al. (2011). «Митохондриально кодируемый метионин обратно пропорционален продолжительности жизни у млекопитающих». Aging Cell . 10 (2): 198–207. doi : 10.1111/j.1474-9726.2010.00657.x . PMID  21108730.
  30. ^ Rea; et al. (2007). "Связь между дисфункцией митохондриальной цепи переноса электронов, развитием и продлением жизни у Caenorhabditis elegans". PLOS Biology . 5 (10): e259. doi : 10.1371/journal.pbio.0050259 . PMC 1994989. PMID  17914900 . 
  31. ^ Copeland; et al. (2009). «Продление срока жизни дрозофилы с помощью РНК-интерференции митохондриальной дыхательной цепи». Current Biology . 19 (19): 1591–1598. doi : 10.1016/j.cub.2009.08.016 . PMID  19747824.
  32. ^ Лю и др. (2005). «Эволюционная консервация clk-1-зависимого механизма долголетия: потеря mclk1 увеличивает клеточную приспособленность и продолжительность жизни у мышей». Гены и развитие . 19 (20): 2424–2434. doi :10.1101/gad.1352905. PMC 1257397. PMID  16195414 . 
  33. ^ Ван Реммен и др. (2003). «Пожизненное снижение активности MnSOD приводит к увеличению повреждений ДНК и повышению заболеваемости раком, но не ускоряет старение». Physiological Genomics . 16 (1): 29–37. doi :10.1152/physiolgenomics.00122.2003. PMID  14679299. S2CID  9159294.
  34. ^ Хуан и др. (2000). «Повсеместная сверхэкспрессия супероксиддисмутазы CuZn не увеличивает продолжительность жизни у мышей». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические науки и медицинские науки . 55 (1): B5-9. doi : 10.1093/gerona/55.1.b5 . PMID  10719757.
  35. ^ Перес; и др. (2009). «Является ли теория старения окислительного стресса мертвой?». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1790 (10): 1005–1014. doi :10.1016/j.bbagen.2009.06.003. ПМЦ 2789432 . ПМИД  19524016. 
  36. ^ Andziak; et al. (2006). «Высокие уровни окислительного повреждения у самого долгоживущего грызуна, голого землекопа». Aging Cell . 5 (6): 463–471. doi : 10.1111/j.1474-9726.2006.00237.x . PMID  17054663.