Дозировка с модифицированным высвобождением — это механизм, который (в отличие от доз с немедленным высвобождением ) доставляет лекарственное средство с задержкой после его введения (доза с отсроченным высвобождением) или в течение длительного периода времени (дозировка с пролонгированным высвобождением [ER, XR, XL]). дозировка) или к определенной цели в организме (доза с целевым высвобождением). [1]
Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением — это лекарственные формы , предназначенные для высвобождения (высвобождения) лекарственного средства с заданной скоростью для поддержания постоянной концентрации лекарственного средства в течение определенного периода времени с минимальными побочными эффектами . Этого можно достичь с помощью различных составов, включая липосомы и конъюгаты лекарственного средства и полимера (примером являются гидрогели ). Определение устойчивого высвобождения больше похоже на «контролируемое высвобождение», а не на «устойчивое».
Дозировка пролонгированного высвобождения состоит из дозировок с замедленным высвобождением (SR) или контролируемого высвобождения (CR). СР поддерживает высвобождение лекарства в течение длительного периода, но не с постоянной скоростью. CR поддерживает высвобождение лекарства в течение длительного периода времени с почти постоянной скоростью. [1]
Иногда эти и другие термины рассматриваются как синонимы, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США фактически определило большинство из них как разные понятия. [1] Иногда используется термин «таблетка депо» по аналогии с термином, обозначающим инъекционную форму препарата, который медленно высвобождается с течением времени , но этот термин не является ни медицинским, ни фармацевтическим стандартом для пероральных препаратов.
Дозировка с модифицированным высвобождением и ее варианты представляют собой механизмы, используемые в таблетках (пилюлях) и капсулах для растворения лекарственного средства с течением времени, чтобы оно высвобождалось более медленно и стабильно в кровоток, имея при этом преимущество в виде менее частого приема, чем немедленного приема. лекарственные формы высвобождения (IR) того же лекарственного средства. Например, пероральное введение морфина пролонгированного действия может позволить некоторым пациентам с хронической болью принимать только 1–2 таблетки в день вместо необходимости повторять дозу каждые 4–6 часов , как это типично для таблеток морфина стандартного высвобождения.
Чаще всего это относится к зависимому от времени высвобождению в составе пероральных доз. У замедленного высвобождения есть несколько различных вариантов, таких как замедленное высвобождение, когда предполагается пролонгированное высвобождение, импульсное высвобождение, отсроченное высвобождение (например, для воздействия на различные области желудочно-кишечного тракта) и т. д. Отличие контролируемого высвобождения состоит в том, что оно не только продлевает действие, но и пытается поддерживать уровни препарата в пределах терапевтического окна , чтобы избежать потенциально опасных пиков концентрации препарата после приема внутрь или инъекции и максимизировать терапевтическую эффективность.
Помимо таблеток, этот механизм может также применяться к капсулам и инъекционным носителям лекарств (которые часто имеют дополнительную функцию высвобождения), формы лекарств с контролируемым высвобождением включают гели, имплантаты и устройства (например, вагинальное кольцо и противозачаточный имплантат ) и трансдермальные пластыри .
Примеры применения в косметике, средствах личной гигиены и пищевой промышленности часто связаны с выделением запаха или вкуса.
Научное и промышленное сообщество, занимающееся технологиями выпуска, представлено Обществом контролируемого выпуска (CRS). CRS — это всемирное общество по развитию науки и технологий. CRS обслуживает более 1600 членов из более чем 50 стран. Две трети членов CRS представлены представителями промышленности, а одна треть — научными кругами и правительством. CRS является филиалом научных журналов Journal of Controlled Release and Drug Delivery и Translational Research .
Для этих сокращений не существует отраслевого стандарта, а путаница и неправильное прочтение иногда приводят к ошибкам при назначении. [2] Необходим четкий почерк. Для некоторых препаратов с несколькими лекарственными формами рекомендуется указывать значение в скобках.
Некоторые другие сокращения аналогичны этим (в том смысле, что они могут служить суффиксами), но относятся к дозе, а не к скорости высвобождения. К ним относятся ES и XS (Extra Strength).
Сегодня большинство лекарств замедленного высвобождения составлены таким образом, что активный ингредиент встроен в матрицу нерастворимых веществ (различных: некоторые акриловые вещества , даже хитин ; эти вещества часто запатентованы ), так что растворяющемуся лекарству приходится искать выход. через отверстия.
В некоторых составах SR лекарственное средство растворяется в матрице, и матрица физически набухает с образованием геля, позволяя лекарственному средству выйти через внешнюю поверхность геля.
Микроинкапсуляция также считается более совершенной технологией создания сложных профилей растворения. Покрывая активный фармацевтический ингредиент вокруг инертного ядра и нанося на него слои нерастворимых веществ с образованием микросферы, можно получить более стабильные и воспроизводимые скорости растворения в удобном формате, который можно смешивать и сочетать с другими фармацевтическими ингредиентами мгновенного высвобождения в любых двух частях. желатиновая капсула .
Существуют определенные соображения по поводу формирования препарата с пролонгированным высвобождением:
Биологический период полувыведения препарата относится к выведению препарата из кровотока, которое может быть вызвано метаболизмом, мочой и другими формами выведения. Если активное соединение имеет длительный период полувыведения (более 6 часов), оно сохраняется самостоятельно. Если активное соединение имеет короткий период полураспада, для поддержания продолжительной эффективной дозы потребуется большое его количество. В этом случае необходим широкий терапевтический диапазон, чтобы избежать токсичности; в противном случае риск необоснован и будет рекомендован другой способ введения. [3] Соответствующий период полувыведения, используемый для применения устойчивых методов, обычно составляет 3–4 часа, а доза препарата, превышающая 0,5 грамма, является слишком высокой. [4] [5]
Терапевтический индекс также влияет на то, можно ли использовать препарат в качестве препарата замедленного действия. Лекарство с узким терапевтическим диапазоном или небольшим терапевтическим индексом будет признано непригодным для механизма замедленного высвобождения из-за частичного страха сброса дозы , который может оказаться фатальным при упомянутых условиях. [6] Цель препарата, который высвобождается с течением времени, — оставаться в пределах терапевтического диапазона столько, сколько необходимо. [3]
Существует много различных методов, используемых для получения устойчивого высвобождения.
Скорость высвобождения диффузионных систем зависит от скорости, с которой лекарство растворяется через барьер, который обычно представляет собой тип полимера. Диффузионные системы можно разделить на две подкатегории: резервуарные устройства и матричные устройства. [3]
В системах растворения система должна растворяться медленно, чтобы лекарственное средство имело свойства замедленного высвобождения, чего можно достичь путем использования соответствующих солей и/или производных, а также покрытия лекарственного средства растворяющим материалом. [3] Он используется для лекарственных соединений с высокой растворимостью в воде. [6] Когда лекарство покрыто медленно растворяющимся слоем, оно в конечном итоге высвобождает лекарство. Вместо диффузии высвобождение лекарства зависит от растворимости и толщины покрытия. Из-за этого механизма растворение будет фактором, ограничивающим скорость высвобождения лекарственного средства. [3] Системы растворения можно разбить на подкатегории, называемые резервуарными устройствами и матричными устройствами. [6]
Осмотические системы пероральной доставки с контролируемым высвобождением (OROS) имеют форму твердой таблетки с полупроницаемой внешней мембраной и одним или несколькими небольшими отверстиями, просверленными в ней лазером . Когда таблетка проходит через организм , вода поглощается через полупроницаемую мембрану посредством осмоса , и возникающее осмотическое давление используется для выталкивания активного лекарственного средства через отверстие(я) в таблетке. OROS — это торговая марка, принадлежащая корпорации ALZA , которая впервые применила осмотические насосы для пероральной доставки лекарств. [10] [11] [12]
Системы осмотического высвобождения имеют ряд важных преимуществ перед другими механизмами контролируемого высвобождения. На них значительно меньше влияют такие факторы, как pH , прием пищи, перистальтика желудочно-кишечного тракта и различная кишечная среда. Использование осмотического насоса для доставки лекарств имеет дополнительные преимущества в плане контроля скорости доставки лекарств. Это позволяет обеспечить гораздо более точную доставку лекарственного средства в течение длительного периода времени, что приводит к гораздо более предсказуемой фармакокинетике . Однако системы осмотического высвобождения относительно сложны, их несколько сложно изготовить и они могут вызывать раздражение или даже закупорку желудочно-кишечного тракта из-за длительного высвобождения раздражающих лекарств из недеформируемой таблетки. [10] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
В ионообменном методе смолы представляют собой сшитые водонерастворимые полимеры, которые содержат ионизируемые функциональные группы, которые образуют повторяющийся рисунок полимеров, образуя полимерную цепь. [3] [6] Лекарственное средство прикрепляется к смоле и высвобождается при соответствующем взаимодействии ионов и ионообменных групп. Площадь и продолжительность высвобождения лекарства, а также количество сшитых полимеров определяют скорость высвобождения лекарства, определяя эффект SR. [6]
Плавающая система — это система, в которой она плавает на желудочной жидкости из-за низкой плотности. Плотность желудочного сока около 1 г/мл; таким образом, вводимое лекарственное средство/таблетка должно иметь меньшую плотность. Плавучесть позволит системе всплывать к верхней части желудка и выпускать ее медленнее, не беспокоясь о ее выделении . Эта система требует наличия достаточного количества желудочной жидкости и пищи. [3] Этот метод используется во многих видах лекарств, таких как порошки, капсулы и таблетки. [19]
Биоадгезивные системы обычно предназначены для прилипания к слизи и могут быть благоприятны для взаимодействия во рту из-за высокого уровня слизи в общей области, но не так просто для других областей. К лекарству можно добавить магнитные материалы, чтобы другой магнит мог удерживать его снаружи тела, помогая удерживать систему на месте. Однако пациенты плохо соблюдают эту систему. [3]
Матричная система представляет собой смесь материалов с лекарством, которая приводит к замедлению действия лекарства. Однако эта система имеет несколько подкатегорий: гидрофобные матрицы, липидные матрицы, гидрофильные матрицы, биоразлагаемые матрицы и минеральные матрицы. [3]
Примеры стимулов, которые можно использовать для высвобождения, включают pH, ферменты, свет, магнитные поля, температуру, ультразвук, осмос, силы клеточного тяги [21] и электронное управление MEMS [22] и NEMS . [23]
Сферические гидрогели микроразмера (диаметр 50–600 мкм) с трехмерным сшитым полимером можно использовать в качестве носителя лекарственного средства для контроля высвобождения лекарственного средства. Такие гидрогели называются микрогелями. Они могут иметь отрицательный заряд, как, например, шарики постоянного тока. Благодаря механизму ионного обмена внутрь этих микрогелей можно загрузить большое количество противоположно заряженных амфифильных лекарственных средств. Затем высвобождение этих лекарств можно контролировать с помощью определенного пускового фактора, такого как pH, ионная сила или температура. [24]
Некоторые составы с пролонгированным высвобождением не работают должным образом, если их разделить, например, покрытия для таблеток с контролируемым высвобождением, в то время как другие составы, такие как микроинкапсуляция, все еще работают, если микрокапсулы внутри проглатываются целиком. [25] [26]
Среди медицинских информационных технологий (HIT), которые используют фармацевты, есть инструменты обеспечения безопасности лекарств, помогающие справиться с этой проблемой. Например, в систему можно ввести список «не раздавливать» ISMP [27] , чтобы в пункте выдачи можно было распечатать предупреждающие наклейки и наклеить их на флакон с таблетками.
Фармацевтические компании, которые не поставляют ряд половинных и четвертьдозовых версий таблеток с замедленным высвобождением, могут затруднить постепенное снижение дозы лекарств для пациентов.
Самые ранние препараты SR связаны с патентом 1938 года Исраэля Липовски, который покрыл гранулы покрытием, что привело к образованию покрытия на частицах. [7] Наука о контролируемом высвобождении получила дальнейшее развитие с появлением большего количества продуктов с пролонгированным высвобождением для перорального применения в конце 1940-х и начале 1950-х годов, разработкой контролируемого высвобождения морских противообрастающих веществ в 1950-х годах и удобрений с контролируемым высвобождением в 1970-х годах, где Доставка питательных веществ достигалась после однократного внесения в почву. Доставка обычно осуществляется путем растворения, разложения или распада эксципиента, в котором находится активное соединение. Энтеросолюбильное покрытие и другие технологии инкапсулирования могут еще больше изменить профили высвобождения.