Натрийуретический пептид — это молекула гормона , которая играет решающую роль в регуляции сердечно-сосудистой системы . Эти гормоны были впервые обнаружены в 1980-х годах и, как было обнаружено, обладают очень сильным диуретическим , натрийуретическим и сосудорасширяющим действием. Существует три основных типа натрийуретических пептидов: предсердный натрийуретический пептид (ANP) , мозговой натрийуретический пептид (BNP) и натрийуретический пептид C-типа (CNP). [1] Два второстепенных гормона включают уродилатин (URO), который обрабатывается в почках и кодируется тем же геном, что и ANP, и дендроаспис NP (DNP) , который был обнаружен путем выделения яда из зеленой мамбы. [2] Поскольку они активируются при сердечной недостаточности , они важны для защиты сердца и его тканей. [1]
Кроме того, существует три рецептора натрийуретических пептидов: рецептор натрийуретического пептида A (NPR-A), рецептор натрийуретического пептида B (NPR-B) и рецептор натрийуретического пептида C (NPR-C). NPR-A и NPR-B используют циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в качестве внутриклеточного мессенджера. NPR-A селективно связывается с ANP и BNP, в то время как NPR-B селективно связывается с CNP. [1] Хотя изначально считалось, что NPR-C не обладает сигнальной активностью, теперь считается, что он ингибирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) с помощью субъединицы Giα вместе с активацией фосфолипазы C-β с помощью субъединицы Giβγ . Три натрийуретических пептида ANP, BNP и CNP могут связываться с NPR-C, однако он имеет более высокое сродство к ANP и CNP. Натрийуретические пептиды теряют свою активность при разрушении ферментом неприлизином , который находится на плазматической мембране. [1]
Существование натрийуретических пептидов было предсказано более пятидесяти лет назад ключевыми биологическими наблюдениями за клетками. Было обнаружено, что клетки предсердий содержат высокоразвитые сети Гольджи и сферические гранулы , в то время как баллонное растяжение предсердий коррелировало с повышенным мочеиспусканием у собак. [3] Де Болд и коллеги связали эти исследования и открыли первый натрийуретический пептид, который работает, стимулируя почечную секрецию натрия и воды. Вскоре после этого были очищены и секвенированы предсердные пептиды с натрийуретической, диуретической и/или расслабляющей гладкие мышцы активностью. [3] В 1980-х годах наблюдался рост исследований натрийуретических пептидов, особенно благодаря работе 1981 года де Болда и соавторов, которые обнаружили, что введение крысам экстракта ткани предсердий крыс быстро снижало кровяное давление и увеличивало мочеиспускание. [1] Чтобы точно определить молекулу, вызывающую это действие, были обнаружены различные структуры, которые в конечном итоге стали известны как предсердный натрийуретический пептид, или ANP. Кангава и Мацуо определили полную аминокислотную последовательность α-hANP, используя белок, выделенный из ткани предсердия человека. [1] Им удалось выделить и идентифицировать BNP и CNP из свиного мозга в 1988 и 1990 годах соответственно. [1]
Первый из этих гормонов чаще всего называют предсердным натрийуретическим пептидом (ANP), тогда как второй гормон, натрийуретический пептид типа B (BNP), ранее был известен как мозговой натрийуретический пептид, но теперь его чаще связывают с желудочками сердца у людей с сердечной недостаточностью. [3] Натрийуретический пептид типа C (CNP), третий гормон, был выделен из мозга свиньи и мог расслаблять гладкие мышцы. Три гормона имеют схожую структурную структуру, но происходят из разных генов. [3] Эти предварительные результаты привели к более детальному исследованию для установления генетической структуры и регуляторных механизмов этих молекул.
Натрийуретические пептиды и их рецепторы оказывают множество различных эффектов на организм, например, контролируют кровяное давление и помогают костям расти. Каждый пептид имеет свои собственные уникальные эффекты и взаимодействует со специфическими рецепторами. Ученые наблюдали эти эффекты, изучая мышей с удаленными специфическими натрийуретическими пептидами или рецепторами. [3]
Натрийуретические пептиды обладают широким спектром физиологических эффектов, включая регуляцию артериального давления, баланса жидкости и электролитов, а также сердечно-сосудистой функции. [1] Они также участвуют в регуляции сосудистого ремоделирования, воспаления и апоптоза . Одним из основных клинических применений натрийуретических пептидов является диагностика и лечение сердечной недостаточности. Повышенные уровни ANP и BNP обычно обнаруживаются у пациентов с сердечной недостаточностью и могут использоваться в качестве биомаркеров для диагностики и прогнозирования этого состояния. [1]
Натрийуретический пептид типа C (CNP) в первую очередь взаимодействует с NPR-B, что вызывает увеличение концентрации цГМФ в клетке. Этот процесс может привести к нескольким физиологическим эффектам, таким как ремоделирование тканей, снижение легочной гипертензии и фиброза, а также стимуляция роста длинных костей. [1] CNP имеет высокую концентрацию в эндотелиальных клетках сосудов и играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса посредством своего вазодилатирующего действия. Кроме того, было показано, что CNP оказывает антипролиферативное действие на гладкие мышцы сосудов и ингибирующее действие на миграцию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека. [1]
Исследования на мышах помогли исследователям понять критическую роль ANP в профилактике гипертонии или высокого кровяного давления. Когда изучались мыши с дефицитом ANP, у них проявлялись признаки гипертонии при потреблении слишком большого количества соли. [1] Аналогично, когда у мышей был отключен NPR-A, рецептор ANP, у них также наблюдалась гипертония и сниженная реакция на диуретики. Это говорит о том, что ANP необходим для регуляции кровяного давления и баланса жидкости. [1] Интересно, что когда NPR-A был отключен конкретно в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, у мышей наблюдался увеличенный объем плазмы , что говорит о том, что ANP может регулировать баланс жидкости, увеличивая проницаемость кровеносных сосудов в этих клетках. Эти результаты указывают на то, что ANP и его рецептор NPR-A необходимы для регуляции кровяного давления и баланса жидкости у мышей. [1]
Недавние достижения в биологии натрийуретических пептидов (НП) привели к разработке «дизайнерских» НП. Эти пептиды имеют большую площадь поверхности по сравнению с более мелкими природными молекулами, что делает их более подходящими для активации определенных рецепторов с минимальными побочными эффектами. [2] Хотя ингибирование ферментативной деградации пептидов может усилить эндогенные пептиды, этого может быть недостаточно для достижения оптимальной стимуляции рецепторов. Поэтому дизайнерские пептиды со специфическими свойствами могут стать новой стратегией для улучшения существующих методов лечения. [2] Три дизайнерских НП были биоинженерными, протестированы в клеточных анализах и животных моделях сердечной недостаточности, прошли фармацевтические токсикологические исследования и получили одобрение FDA для клинических исследований. [2]
Натрийуретические пептиды могут блокировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) , которая регулирует артериальное давление. Исследования показали, что ANP может подавлять секрецию ренина и выработку альдостерона . Кроме того, натрийуретические пептиды подавляют симпатическую нервную систему (СНС) , которая контролирует реакцию организма «бей или беги». [1] Связь между натрийуретическими пептидами и вазопрессином , гормоном, регулирующим водный баланс, была обнаружена в ходе исследований, которые показали, что ANP может подавлять сигнализацию вазопрессина. Исследователи работают над лучшим пониманием этой связи. Исследования на животных показывают возможность использования антагониста рецептора вазопрессина вместе с BNP для улучшения функции сердца и кровотока. [1]
Натрийуретический пептид типа B (BNP) и его прогормон NT-proBNP особенно полезны при диагностике сердечной недостаточности, поскольку их уровни в крови увеличиваются вместе с тяжестью состояния. [3] Быстрое тестирование BNP и NT-proBNP также может помочь отличить одышку, вызванную сердечными и легочными причинами. Мониторинг уровней NT-proBNP с течением времени может предоставить важную информацию о риске развития у человека сердечной недостаточности или сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. [3]
Может быть трудно сказать, есть ли у кого-то проблемы с дыханием из-за проблем с сердцем или легкими. Однако это часто можно выяснить с помощью таких тестов, как рентген и анализ крови. [3] Быстрое тестирование BNP и NT-proBNP также может определить, находится ли проблема в сердце или легких, хотя определенные проблемы с легкими также могут повышать уровень NP. Из-за этого уровень BNP может быть высоким и в случаях, отличных от сердечной недостаточности. [3]
Человеческий ген, который производит ANP, называется NPPA, и он находится на хромосоме 1 в месте 1p36.21. Ген имеет длину около двух килобаз и состоит из трех частей, называемых экзонами , и двух, называемых интронами . мРНК из этого гена производит белок, называемый препроАНП, из 151 части, называемых аминокислотами. [3] Первые 25 частей удаляются, чтобы создать белок из 126 частей, называемый проАНП, который хранится в гранулах предсердий. Когда организму требуется ANP, корин (фермент) расщепляет проАНП, чтобы создать активную форму ANP, которая состоит из 28 аминокислот. [3]
BNP был впервые обнаружен в мозговой ткани свиньи, но позже был обнаружен в большем количестве в сердце (Mukoyama et al. 1991; Mukoyama et al. 1990). Человеческий ген, который кодирует BNP, называется NPPB (GeneID 4879) и расположен на хромосоме 1 в 1p36.2. У мышей NPPb находится на хромосоме 4. [3] NPPB имеет три экзона и два интрона, а его preproBNP состоит из 134 аминокислот. Это включает в себя сигнальную последовательность из 26 аминокислот, за которой следуют 108 аминокислот, содержащих proBNP. В отличие от ANP, последовательность BNP не одинакова у разных видов. [3]
Натрийуретический пептид CNP был первоначально обнаружен в экстрактах мозга свиньи. Большая часть CNP обнаружена в мозге, хотя его также можно обнаружить в хондроцитах и клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Человеческий ген CNP (NPPC), в отличие от генов ANP и BNP, расположен на хромосоме 2 и состоит всего из двух экзонов и одного интрона. [3] Ген CNP также расположен на хромосоме 2 у мышей. Белок длиной 126 аминокислот, продуцируемый NPPC, имеет сигнальную последовательность из 23 аминокислот, а затем сегмент proCNP со 103 аминокислотами. [3]