Неонатальный сахарный диабет ( НСД ) – это заболевание, которое влияет на ребенка и способность его организма вырабатывать или использовать инсулин. НСД — это разновидность диабета, который является моногенным (регулируется одним геном) и возникает в первые 6 месяцев жизни. Младенцы не производят достаточно инсулина , что приводит к увеличению накопления глюкозы. Это редкое заболевание , встречающееся только у одного из 100 000–500 000 живорождений. [1] НСД можно ошибочно принять за гораздо более распространенный диабет 1 типа , но диабет 1 типа обычно возникает позже, чем в первые 6 месяцев жизни. Существует два типа НСД: постоянный неонатальный сахарный диабет (ПНСД), сохраняющийся на протяжении всей жизни, и преходящий неонатальный сахарный диабет (ТНСД), форма диабета, которая исчезает в младенческом возрасте, но может вновь появиться в более позднем возрасте. [1]
Были идентифицированы специфические гены, которые могут вызывать НСД. [2] Начало НСД может быть вызвано аномальным развитием поджелудочной железы , дисфункцией бета-клеток или ускоренной дисфункцией бета-клеток . [3] Наряду с диабетом зрелого возраста у молодых (MODY), НСД является формой моногенного диабета. Лица с моногенным диабетом могут передать его своим детям или будущим поколениям. Каждый ген, связанный с НСД, имеет свой характер наследования.
Первым признаком неонатального диабета часто является замедление роста плода , за которым следует необычно низкий вес при рождении. [4] В какой-то момент в течение первых шести месяцев жизни младенцы с неонатальным диабетом, как правило, испытывают классические симптомы диабета 1 типа : жажду, частое мочеиспускание и признаки обезвоживания . [4] Время появления симптомов зависит от типа неонатального диабета. У детей с транзиторным неонатальным диабетом, как правило, симптомы появляются в первые несколько дней или недель жизни: у больных детей наблюдается потеря веса и признаки обезвоживания, а также высокий уровень сахара в крови и моче . У некоторых детей также наблюдается высокий уровень кетонов в крови и моче или признаки метаболического ацидоза . [5] Постоянный неонатальный диабет начинается немного позже, обычно в возрасте около шести недель. Независимо от типа, у недоношенных детей симптомы обычно появляются раньше, обычно в возрасте примерно одной недели. [6]
Неонатальный диабет подразделяют на три подтипа: постоянный, транзиторный и синдромальный; каждый из которых имеет различные генетические причины и симптомы. [5]
Синдромальный неонатальный диабет — это термин, обозначающий диабет как один из компонентов любого из нескольких сложных синдромов, поражающих новорожденных, включая синдром IPEX , синдром Уолкотта-Раллисона и синдром Вольфрама . Симптомы широко варьируются в зависимости от синдрома. [5]
Люди с вариациями K- АТФ- каналов подвергаются повышенному риску развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности , нарушений сна, судорог и задержки развития – и все это из-за присутствия K- АТФ- каналов в мозге. [7] Они могут варьироваться от незаметно легких до тяжелых и иногда могут улучшиться при лечении сульфонилмочевиной. [7]
Лица с гиперэкспрессией 6q24, как правило, страдают преходящим диабетом, при этом гипергликемия имеет тенденцию исчезать в течение первого года жизни. [7] Несмотря на возвращение эугликемии, люди со сверхэкспрессией 6q24 подвергаются высокому риску развития диабета в более позднем возрасте, в подростковом или взрослом возрасте. [7]
Многие генетические вариации, вызывающие неонатальный диабет, наследуются по аутосомно-доминантному типу, т.е. получение единственной копии ассоциированного с заболеванием варианта приводит к заболеванию. Это касается генов K -АТФ KCNJ11 и ABCC8 , а также унаследованных по отцовской линии амплификаций 6q24, любой из которых имеет 50% вероятность передачи каждому потомку больного человека. [7]
Неонатальный диабет — генетическое заболевание , вызванное генетическими вариациями, которые были приобретены спонтанно или унаследованы от родителей. По меньшей мере 30 различных генетических вариантов могут привести к неонатальному диабету. [8] Развитие и лечение неонатального диабета будут варьироваться в зависимости от конкретной генетической причины. Известные генетические варианты вызывают неонатальный диабет по пяти основным механизмам: предотвращение развития поджелудочной железы или β-клеток, стимуляция гибели β-клеток в результате аутоиммунитета или стресса эндоплазматического ретикулума , предотвращение распознавания β-клетками глюкозы или секреции инсулина или аномальная экспрессия области 6q24. на хромосоме 6 . [8]
Большинство случаев постоянного неонатального диабета вызваны изменениями в АТФ-чувствительном калиевом канале , К- АТФ . [7] Связанные с заболеванием варианты любой субъединицы K- ATP , KCNJ11 и ABCC8 могут привести к тому, что канал «застревает в открытом состоянии», что делает β-клетку неспособной секретировать инсулин в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. [7] Дети, рожденные с ассоциированными с заболеванием вариантами K- АТФ, часто имеют задержку внутриутробного развития и, как следствие, низкую массу тела при рождении. [7] Аналогичным образом, второй наиболее распространенной причиной постоянного неонатального диабета являются изменения в гене, кодирующем инсулин . Мутации, связанные с неонатальным диабетом, имеют тенденцию вызывать неправильное сворачивание белка инсулина; неправильно свернутый инсулин накапливается в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), что приводит к стрессу ЭР и гибели β-клеток. [7]
В большинстве случаев транзиторный неонатальный диабет вызван сверхэкспрессией группы генов на хромосоме 6 , области под названием 6q24. [7] Избыточная экспрессия 6q24 часто вызвана аномальной эпигенетической регуляцией локуса. [7] Копия 6q24, унаследованная от отца, обычно имеет гораздо более высокую экспрессию генов, чем копия, унаследованная от матери. Следовательно, наследование двух копий области гена от отца (либо через однородительскую дисомию , либо получение двух копий от отца в дополнение к копии от матери) обычно приводит к сверхэкспрессии локуса. Альтернативно, наследование материнской копии 6q24 с дефектным метилированием ДНК может привести к аналогичной сверхэкспрессии локуса. [7]
Варианты некоторых других генов могут вызывать неонатальный диабет, хотя эти случаи встречаются гораздо реже. [7] Генетические изменения, которые отключают факторы транскрипции CNOT1 , GATA4 , GATA6 , PDX1 , PTF1A или RFX6 – все они участвуют в развитии поджелудочной железы – приводят к уменьшению или отсутствию поджелудочной железы. [7] [9] Аналогичным образом, изменения в факторах транскрипции GLIS3 , NEUROD1 , NEUROG3 , NKX2-2 или MNX1 могут привести к уродливым или отсутствующим β-клеткам, которые не секретируют инсулин. [10] Варианты EIF2AK3 могут усугублять стресс ER, вызывая гибель β-клеток, проблемы со скелетом и дисфункцию печени. [7] Некоторые вариации иммунного гена FOXP3 могут вызывать синдром IPEX , тяжелое и многогранное заболевание, среди симптомов которого есть неонатальный диабет. [7]
Два гена в этой области могут быть связаны с TNDM:
Гены ZAC и HYMAI
ZAC — это белок «цинковых пальцев» , который контролирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток) и остановку клеточного цикла (деление клеток и дупликация ДНК прекращаются, когда клетка обнаруживает повреждение или дефекты клетки) в PLAG1.
( геноподобная плеоморфная аденома 1). PLAG1 является регулятором транскрипции рецептора 1 типа для полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (это полипептид , который активирует аденилатциклазу и увеличивает количество циклического аденозинмонофосфата или цАМФ. цАМФ является вторичным мессенджером , который используется соседними клетками для передачи сигнала в клетки-мишени), что важно для регуляции секреции инсулина . [11] Функция HYMAI ( связанного с пузырным зачатком и импринтированного транскрипта) неизвестна. [11]
Во-вторых, q24-TNDM хромосомы 6 вызван сверхэкспрессией импринтированных генов в 6q24 ( PLAGL1 [ZAC] и HYMAI ). [12] Было обнаружено, что дифференциально метилированная область (DMR) присутствует в общем промоторе этих генов. Обычно экспрессия материнских аллелей PLAGL1 и HYMAI блокируется или не экспрессируется в результате метилирования DMR , и экспрессируются только отцовские аллели PLAG1 и HYMA1 . Перечисленные ранее генетические механизмы приводят к удвоению нормального количества этих двух генов и вызывают TNDM хромосомы 6 q24.
Ген ZFP57
В-третьих, дефекты гипометилирования матери (генетический дефект, который препятствует получению аллелем метильной группы , которая ингибирует транскрипцию) могут возникать в результате изолированного геномного импринтинга или возникать в виде дефекта, называемого « локусами, импринтированными гипометилированием » (HIL). HIL определяется как потеря метильной группы в нуклеотиде 5-метилцитозина в фиксированном положении на хромосоме . [12] Гомозиготный (имеющий два одинаковых аллеля) или гетерозиготный (определяемый как имеющий по одному из двух разных аллелей) патогенный вариант ZFP57 составляет почти половину TNDM-HIL, но другие причины HIL неизвестны. [13] [12]
Более того, у половины пациентов с TNDM, которые содержат TNDM, связанный с хромосомой 6 q24, наблюдается рецидив диабета в детстве или молодом возрасте. Возникновение резистентности к инсулину и повышение потребности в инсулине связаны с половым созреванием и беременностью , вызывающими рецидив диабета . [11] В случае ремиссии у людей не наблюдается симптомов или нарушений функции бета-клеток натощак . Реакция секреции инсулина на внутривенное введение глюкозы может быть аномальной у лиц, которым предначертан рецидив диабета. [11] TNDM, вызванный дефектами генома 6q24, всегда связан с IGUR. [11] Другими способствующими факторами являются пупочная грыжа и увеличенный язык , которые присутствуют у 9 и 30% пациентов с TNDM, связанным с хромосомой 6 q24. [11]
Диагностика неонатального диабета осложняется тем фактом, что гипергликемия часто встречается у новорожденных, особенно у недоношенных детей, у 25–75% из которых наблюдается гипергликемия. [6] Неонатальная гипергликемия обычно начинается в первые десять дней жизни и длится всего два-три дня. [6]
Диагностическая оценка основана на следующих факторах оценки: у пациентов с TNDM чаще наблюдается задержка внутриутробного развития и реже развивается кетоацидоз, чем у пациентов с PNDM. Пациенты с TNDM моложе в возрасте постановки диагноза диабета и имеют более низкие потребности в инсулине, между двумя группами происходит совпадение, поэтому TNDM нельзя отличить от клинических признаков, основанных на PNDM. Раннее начало сахарного диабета в большинстве случаев не связано с аутоиммунитетом, рецидив диабета часто встречается при TNDM, и важно тщательное наблюдение. Кроме того, молекулярный анализ дефектов хромосом 6 , генов KCNJ11 и ABCC8 (кодирующих Kir6.2 и SUR1 ) позволяет идентифицировать ПНСД на младенческих стадиях. Примерно 50% ПНСД связаны с дефектами калиевых каналов , что является существенным последствием при переводе пациентов с инсулинотерапии на препараты сульфонилмочевины . [ нужна цитата ]
Однородительскую дисомию хромосомы можно использовать в качестве диагностического метода, подтверждая ее наличием на 6-й хромосоме анализом полиморфных маркеров . Мейотическую сегрегацию хромосомы можно отличить путем сравнения профилей аллелей производителей полиморфов у ребенка с геномом родителей ребенка. В норме выявляется тотальная однородительская дисомия хромосомы 6 , но может быть выявлена и частичная. Следовательно, можно выбрать генетические маркеры, близкие к интересующей области хромосомы 6q24. С помощью этого метода также можно обнаружить дупликацию хромосом.
Для анализа необходимы образцы плода или ребенка и обоих родителей. Интересующую хромосому необходимо указать в форме запроса. Для пренатальных образцов (только): если предоставлены околоплодные воды (несливающиеся культуральные клетки). [14] Околоплодные воды добавляются и заряжаются отдельно. Кроме того, если предоставляется образец ворсинок хориона, к нему будет добавлен генетический тест, который оплачивается отдельно. Микросателлитные маркеры и полимеразная цепная реакция используются на интересующих хромосомах для тестирования ДНК родителя и ребенка с целью выявления наличия однородительской дисомии [14] .
Новорожденных с диабетом первоначально лечат внутривенной инфузией инсулина, обычно используемая доза 0,05 ЕД/ кг /час. [15]
Варианты лечения зависят от основных генетических вариаций каждого человека с неонатальным диабетом. Наиболее распространенные мутации, лежащие в основе неонатального диабета – варианты KCNJ11 и ABCC8 – можно лечить только препаратами сульфонилмочевины, в конечном итоге полностью переходя от инсулина. [15]
Во многих случаях неонатальный диабет можно лечить пероральными препаратами сульфонилмочевины , такими как глибурид . Врачи могут назначить генетические тесты, чтобы определить, подходит ли пациенту переход с инсулина на препараты сульфонилмочевины.
Людей, заболевание которых вызвано вариантами К- АТФ , часто можно лечить высокими дозами сульфонилмочевины, которые непосредственно способствуют закрытию канала К- АТФ . [7]
Исходы для младенцев и взрослых с НСД различаются среди носителей заболевания. Среди затронутых младенцев у некоторых наблюдается ПНСД, в то время как у других наблюдается рецидив диабета, а у других пациентов может наблюдаться стойкая ремиссия. Диабет может рецидивировать в детстве или во взрослом возрасте. Было подсчитано, что неонатальный сахарный диабет будет TNDM примерно в 50% случаев. [16]
На неонатальном этапе прогноз определяется тяжестью заболевания (обезвоживание и ацидоз), а также тем, насколько быстро заболевание диагностируется и лечится. Сопутствующие аномалии (например, неравномерный рост матки или увеличенный язык) могут повлиять на прогноз человека. [16] Долгосрочный прогноз зависит от метаболического контроля человека, который влияет на наличие и осложнения осложнений диабета. [16] Прогноз можно подтвердить с помощью генетического анализа, позволяющего выявить генетическую причину заболевания. При правильном ведении прогноз для общего состояния здоровья и нормального развития мозга обычно хороший. Людям, живущим с НСД, настоятельно рекомендуется узнать прогноз у своего врача. [ нужна цитата ]
Примерно у 1 из 90 000–160 000 рожденных детей развивается неонатальный диабет, причем примерно у половины развивается постоянный, а у половины транзиторный неонатальный диабет. [17] [18]