Норкетамин , или N -десметилкетамин , является основным активным метаболитом кетамина , который образуется главным образом CYP3A4 . [1] [2] Подобно кетамину, норкетамин действует как неконкурентный антагонист рецепторов NMDA , [1] [3] , но по сравнению с ним примерно в 3–5 раз менее эффективен как анестетик . [2] [4]
Норкетамин был синтезирован Кэлвином Ли Стивенсом в начале 1960-х годов [5] в рамках работы его команды над α-аминокетонами в Университете штата Уэйн .
Хотя большинство исследований исторически были сосредоточены на его предшественнике, исследователи обратили внимание на предполагаемые эффекты норкетамина. Начиная с конца 1990-х годов датские исследователи обнаружили его роль антагониста рецепторов NMDA. Более поздние исследования выявили его использование в качестве антиноцицептивного или «болеутоляющего средства».
После одобрения в 2019 году Европейским агентством лекарственных средств и FDA энантиомера кетамина эскетамина для использования при резистентной к лечению депрессии исследователи и фармацевтические компании начали искать другие эффективные промежуточные продукты и метаболиты рацемического кетамина.
Большая часть исследований, изучающих потенциальную роль норкетамина как отдельного антидепрессанта по сравнению с его предшественником, началась в середине 2010-х годов. Модели на грызунах показали, что норкетамин проникает через гематоэнцефалический барьер , хотя и значительно менее эффективно, чем кетамин. [6] Соответственно, его антидепрессивные эффекты менее сильны, чем у энантиомеров кетамина, но, по-видимому, столь же эффективны, как эскетамин по своей силе и продолжительности. [7] В отличие от эскетамина, ( S )-норкетамин, по-видимому, не оказывает существенного влияния на преимпульсное торможение (снижение рефлекса испуга ) и, как таковой, имеет значительно меньше психотомиметических эффектов, что может указывать на то, что он может быть более безопасной альтернативой кетамину для использовать в качестве антидепрессанта у людей.
Подобно кетамину, норкетамин действует как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов (K i = 1,7 мкМ и 13 мкМ для ( S )-(+)-норкетамина и ( R )-(–)-норкетамина соответственно). Кроме того, подобно кетамину, норкетамин связывается с µ- и κ-опиоидными рецепторами . [8] По сравнению с кетамином, норкетамин гораздо более эффективен в качестве антагониста α 7 -никотинового рецептора ацетилхолина и оказывает быстрый антидепрессивный эффект на животных моделях , что , как сообщается, коррелирует с его активностью в отношении этого рецептора. [9] Тем не менее, согласно тесту принудительного плавания, норкетамин примерно в 1/5 менее эффективен, чем кетамин, в качестве антидепрессанта у мышей , и это, по-видимому, также соответствует его сравнительной эффективности в 3–5 раз сниженной in vivo в качестве NMDA. антагонист рецепторов. [10] Метаболиты норкетамина, дегидроноркетамин (DHNK) и гидроксиноркетамин (HNK), гораздо менее или незначительно активны в качестве антагонистов рецепторов NMDA по сравнению с ними, [2] но сохраняют активность в качестве мощных антагонистов α 7 -никотинового рецептора ацетилхолина. [11] [12]
Кетамин эффективно метаболизируется суперсемейством ферментов цитохрома P450 , особенно CYP2B6 и CYP3A. Хотя эти ферменты преимущественно обнаруживаются в печени, они присутствуют во многих других органах и группах тканей по всему организму, локализуясь в эндоплазматическом ретикулуме таких клеток. Пиковая концентрация норкетамина возникает примерно через 17 минут после первоначального введения кетамина. Последующий метаболизм норкетамина в гидроксиноркетамин и дегидроноркетамин из кетамина происходит через 2–3 часа после инфузии кетамина и происходит в соотношении образования примерно 30:70. [13] HNK образуется путем гидроксилирования циклогексонового кольца; затем они конъюгируются с глюкуроновой кислотой с образованием DHNK.
Как и их предшественники кетамин и норкетамин, HNK и DHNK представляют большой интерес для фармакологов из-за их предполагаемых антидепрессивных и обезболивающих свойств.
В оригинальной конструкции Стивенса использовался непрерывный поток брома и аммиака, каждый из которых является высокотоксичным и коррозионным реагентом, вызывающим серьезные проблемы с совместимостью материалов.