stringtranslate.com

Норкетамин

Норкетамин , или N -десметилкетамин , является основным активным метаболитом кетамина , который образуется главным образом CYP3A4 . [1] [2] Подобно кетамину, норкетамин действует как неконкурентный антагонист рецепторов NMDA , [1] [3] , но по сравнению с ним примерно в 3–5 раз менее эффективен как анестетик . [2] [4]

История

Норкетамин был синтезирован Кэлвином Ли Стивенсом в начале 1960-х годов [5] в рамках работы его команды над α-аминокетонами в Университете штата Уэйн .

Хотя большинство исследований исторически были сосредоточены на его предшественнике, исследователи обратили внимание на предполагаемые эффекты норкетамина. Начиная с конца 1990-х годов датские исследователи обнаружили его роль антагониста рецепторов NMDA. Более поздние исследования выявили его использование в качестве антиноцицептивного или «болеутоляющего средства».

После одобрения в 2019 году Европейским агентством лекарственных средств и FDA энантиомера кетамина эскетамина для использования при резистентной к лечению депрессии исследователи и фармацевтические компании начали искать другие эффективные промежуточные продукты и метаболиты рацемического кетамина.

Большая часть исследований, изучающих потенциальную роль норкетамина как отдельного антидепрессанта по сравнению с его предшественником, началась в середине 2010-х годов. Модели на грызунах показали, что норкетамин проникает через гематоэнцефалический барьер , хотя и значительно менее эффективно, чем кетамин. [6] Соответственно, его антидепрессивные эффекты менее сильны, чем у энантиомеров кетамина, но, по-видимому, столь же эффективны, как эскетамин по своей силе и продолжительности. [7] В отличие от эскетамина, ( S )-норкетамин, по-видимому, не оказывает существенного влияния на преимпульсное торможение (снижение рефлекса испуга ) и, как таковой, имеет значительно меньше психотомиметических эффектов, что может указывать на то, что он может быть более безопасной альтернативой кетамину для использовать в качестве антидепрессанта у людей.

Фармакология

Фармакодинамика

Подобно кетамину, норкетамин действует как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов (K i = 1,7 мкМ и 13 мкМ для ( S )-(+)-норкетамина и ( R )-(–)-норкетамина соответственно). Кроме того, подобно кетамину, норкетамин связывается с µ- и κ-опиоидными рецепторами . [8] По сравнению с кетамином, норкетамин гораздо более эффективен в качестве антагониста α 7 -никотинового рецептора ацетилхолина и оказывает быстрый антидепрессивный эффект на животных моделях , что , как сообщается, коррелирует с его активностью в отношении этого рецептора. [9] Тем не менее, согласно тесту принудительного плавания, норкетамин примерно в 1/5 менее эффективен, чем кетамин, в качестве антидепрессанта у мышей , и это, по-видимому, также соответствует его сравнительной эффективности в 3–5 раз сниженной in vivo в качестве NMDA. антагонист рецепторов. [10] Метаболиты норкетамина, дегидроноркетамин (DHNK) и гидроксиноркетамин (HNK), гораздо менее или незначительно активны в качестве антагонистов рецепторов NMDA по сравнению с ними, [2] но сохраняют активность в качестве мощных антагонистов α 7 -никотинового рецептора ацетилхолина. [11] [12]

Фармакокинетика

Кетамин эффективно метаболизируется суперсемейством ферментов цитохрома P450 , особенно CYP2B6 и CYP3A. Хотя эти ферменты преимущественно обнаруживаются в печени, они присутствуют во многих других органах и группах тканей по всему организму, локализуясь в эндоплазматическом ретикулуме таких клеток. Пиковая концентрация норкетамина возникает примерно через 17 минут после первоначального введения кетамина. Последующий метаболизм норкетамина в гидроксиноркетамин и дегидроноркетамин из кетамина происходит через 2–3 часа после инфузии кетамина и происходит в соотношении образования примерно 30:70. [13] HNK образуется путем гидроксилирования циклогексонового кольца; затем они конъюгируются с глюкуроновой кислотой с образованием DHNK.

Как и их предшественники кетамин и норкетамин, HNK и DHNK представляют большой интерес для фармакологов из-за их предполагаемых антидепрессивных и обезболивающих свойств.

Химия

Синтез

В оригинальной конструкции Стивенса использовался непрерывный поток брома и аммиака, каждый из которых является высокотоксичным и коррозионным реагентом, вызывающим серьезные проблемы с совместимостью материалов.

Рекомендации

  1. ^ аб Адамс А.П., Кэшман Дж.Н., Grounds RM (12 января 2002 г.). Последние достижения в анестезиологии и интенсивной терапии. Издательство Кембриджского университета . стр. 42–. ISBN 978-1-84110-117-0.
  2. ^ abc Barceloux DG (3 февраля 2012 г.). Медицинская токсикология злоупотребления наркотиками: синтезированные химические вещества и психоактивные растения. Джон Уайли и сыновья . стр. 112–. ISBN 978-1-118-10605-1.
  3. ^ Смит HS (21 декабря 2008 г.). Современная терапия боли. Elsevier Науки о здоровье . стр. 482–. ISBN 978-1-4377-1117-2.
  4. ^ Стэнли Т.Х., Шафер П.Г. (6 декабря 2012 г.). Детская и акушерская анестезия: доклады, представленные на 40-м ежегодном курсе аспирантуры по анестезиологии, февраль 1995 г. Springer Science & Business Media . стр. 372–. ISBN 978-94-011-0319-0.
  5. ^ Стивенс CL, Эллиотт Р.Д., Лебедка Б.Л. (май 1963 г.). «Аминокетонные перегруппировки. II. Перегруппировка фениловых α-аминокетонов». Журнал Американского химического общества . 85 (10): 1464–1470. дои : 10.1021/ja00893a018. ISSN  0002-7863.
  6. ^ Джан А., Занос П., Моаддел Р., Канг Х.Дж., Доссу К.С., Вайнер И.В. и др. (октябрь 2016 г.). «Влияние кетамина и метаболитов кетамина на вызванное высвобождение дофамина в полосатом теле, рецепторы дофамина и переносчики моноаминов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 359 (1): 159–170. дои : 10.1124/jpet.116.235838. ПМК 5034706 . ПМИД  27469513. 
  7. ^ Хашимото К., Ян С. (октябрь 2019 г.). «Является ли (S)-норкетамин альтернативой эскетамину антидепрессантом?». Европейский архив психиатрии и клинической неврологии . 269 ​​(7): 867–868. дои : 10.1007/s00406-018-0922-2. ПМК 6739277 . ПМИД  30008119. 
  8. ^ Смит Б.П. (21 апреля 2014 г.). Внутренняя медицина крупных животных. Elsevier Науки о здоровье. стр. 30–. ISBN 978-0-323-08840-4.
  9. ^ Пол РК, Сингх Н.С., Хадир М., Моаддел Р., Сангви М., Грин CE и др. (июль 2014 г.). «Метаболиты (R,S)-кетамина (R,S)-норкетамин и (2S,6S)-гидроксиноркетамин увеличивают целевую функцию рапамицина у млекопитающих». Анестезиология . 121 (1): 149–159. дои : 10.1097/ALN.0000000000000285. ПМК 4061505 . ПМИД  24936922. 
  10. ^ Салат К., Сивек А., Старович Г., Либровски Т., Новак Г., Драбик У. и др. (декабрь 2015 г.). «Антидепрессантоподобные эффекты кетамина, норкетамина и дегидроноркетамина в тесте принудительного плавания: роль активности рецептора NMDA». Нейрофармакология . 99 : 301–307. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.07.037. PMID  26240948. S2CID  19880543.
  11. ^ Моаддел Р., Абдрахманова Г., Козак Дж., Йозвяк К., Толл Л., Хименес Л. и др. (Январь 2013). «Субанестезирующие концентрации метаболитов (R,S)-кетамина ингибируют вызванные ацетилхолином токи в α7-никотиновых рецепторах ацетилхолина». Европейский журнал фармакологии . 698 (1–3): 228–234. дои : 10.1016/j.ejphar.2012.11.023. ПМЦ 3534778 . ПМИД  23183107. 
  12. ^ Лестер РА (11 ноября 2014 г.). Никотиновые рецепторы. Спрингер. стр. 445–. ISBN 978-1-4939-1167-7.
  13. ^ Камп Дж., Йонкман К., ван Вельцен М., Аартс Л., Нистерс М., Дахан А., Олофсен Э. (ноябрь 2020 г.). «Фармакокинетика кетамина и его основных метаболитов норкетамина, гидроксиноркетамина и дегидроноркетамина: модельный анализ». Британский журнал анестезии . 125 (5): 750–761. дои :10.1016/j.bja.2020.06.067. hdl : 1887/3182187 . ПМИД  32838982.