Соматостатин имеет две активные формы, которые производятся путем альтернативного расщепления одного препропротеина: одна состоит из 14 аминокислот (показано в информационном поле справа), другая состоит из 28 аминокислот. [7] [8]
Среди позвоночных существует шесть различных генов соматостатина, которые были названы: SS1 , SS2 , SS3 , SS4 , SS5 и SS6 . [9] У данио-рерио есть все шесть. [9] Шесть различных генов, наряду с пятью различными рецепторами соматостатина , позволяют соматостатину обладать большим спектром функций. [10]
У людей есть только один ген соматостатина, SST . [11] [12] [13]
Соматостатин, высвобождаемый в пилорическом отделе желудка, проходит через портальную венозную систему к сердцу, затем попадает в системный кровоток, чтобы достичь мест, где он окажет свое ингибирующее действие. Кроме того, высвобождение соматостатина из дельта-клеток может действовать паракринным образом . [ 14]
В желудке соматостатин воздействует непосредственно на кислотопродуцирующие париетальные клетки через рецептор, сопряженный с G-белком (который ингибирует аденилатциклазу, тем самым эффективно противодействуя стимулирующему эффекту гистамина), снижая секрецию кислоты. [14] Соматостатин также может косвенно снижать выработку желудочной кислоты, предотвращая высвобождение других гормонов, включая гастрин и гистамин , что эффективно замедляет процесс пищеварения. [ необходима цитата ]
Мозг
Соматостатин вырабатывается нейроэндокринными нейронами вентромедиального ядра гипоталамуса . Эти нейроны проецируются в срединное возвышение , где соматостатин высвобождается из нейросекреторных нервных окончаний в гипоталамо-гипофизарную систему через аксоны нейронов. Затем соматостатин переносится в переднюю долю гипофиза , где он ингибирует секрецию гормона роста из соматотропных клеток. Соматостатиновые нейроны в перивентрикулярном ядре опосредуют отрицательные обратные эффекты гормона роста на его собственное высвобождение; соматостатиновые нейроны реагируют на высокие циркулирующие концентрации гормона роста и соматомединов, увеличивая высвобождение соматостатина, тем самым снижая скорость секреции гормона роста. [ необходима цитата ]
Соматостатин также вырабатывается несколькими другими популяциями, которые проецируются центрально, т. е. в другие области мозга, и рецепторы соматостатина экспрессируются во многих различных участках мозга. В частности, популяции нейронов соматостатина встречаются в дугообразном ядре , [ 15] гиппокампе , [16] и ядре ствола мозга одиночного пути . [ необходима цитата ]
Функции
D-клетка видна вверху справа, а соматостатин представлен средней стрелкой, указывающей влево.
Соматостатин классифицируется как ингибирующий гормон, [7] и индуцируется низким pH. [ необходима цитата ] Его действие распространяется на различные части тела. Выделение соматостатина ингибируется блуждающим нервом . [17]
Подавляет экзокринную секреторную деятельность поджелудочной железы
Синтетические заменители
Октреотид (торговая марка Sandostatin, Novartis Pharmaceuticals ) — октапептид , который фармакологически имитирует естественный соматостатин, хотя является более мощным ингибитором гормона роста, глюкагона и инсулина, чем естественный гормон, и имеет гораздо более длительный период полураспада (около 90 минут по сравнению с 2–3 минутами для соматостатина). Поскольку он плохо всасывается из кишечника, его вводят парентерально (подкожно, внутримышечно или внутривенно). Он показан для симптоматического лечения карциноидного синдрома и акромегалии . [22] [23] Он также находит все более широкое применение при поликистозных заболеваниях печени и почек.
Ланреотид (Somatuline, Ipsen Pharmaceuticals ) — это лекарство, используемое для лечения акромегалии и симптомов, вызванных нейроэндокринными опухолями, в частности карциноидным синдромом. Это длительно действующий аналог соматостатина, как и октреотид. Он доступен в нескольких странах, включая Великобританию, Австралию и Канаду, и был одобрен для продажи в Соединенных Штатах Управлением по контролю за продуктами и лекарствами 30 августа 2007 года.
Пасиреотид , продаваемый под торговой маркой Signifor, является орфанным препаратом, одобренным в США и Европейском союзе для лечения болезни Кушинга у пациентов, которым не удается или которые не подходят для хирургического лечения. Он был разработан компанией Novartis . Пасиреотид является аналогом соматостатина с 40-кратным увеличением сродства к соматостатиновому рецептору 5 по сравнению с другими аналогами соматостатина.
Эволюционная история
У позвоночных обнаружено шесть генов соматостатина . Текущая предлагаемая история возникновения этих шести генов основана на трех событиях дупликации всего генома, которые имели место в эволюции позвоночных, а также на локальных дупликациях у костистых рыб. Предковый ген соматостатина был дуплицирован во время первого события дупликации всего генома (1R), в результате чего появились SS1 и SS2 . Эти два гена были дуплицированы во время второго события дупликации всего генома (2R), в результате чего появились четыре новых гена соматостатина: SS1, SS2, SS3 и один ген, который был утрачен в ходе эволюции позвоночных. Четвероногие сохранили SS1 (также известный как SS-14 и SS-28 ) и SS2 (также известный как кортистатин ) после разделения линий Sarcopterygii и Actinopterygii . У костистых рыб SS1, SS2 и SS3 были дуплицированы во время третьего события дупликации всего генома (3R), в результате чего образовались SS1, SS2, SS4, SS5 и два гена, которые были утрачены в ходе эволюции костистых рыб. SS1 и SS2 прошли через локальные дупликации, в результате чего появились SS6 и SS3 . [9]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000157005 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000004366 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Соматостатин». Британская энциклопедия. Британская энциклопедия Интернет. Британская энциклопедия Inc., 2016. Интернет. 04 маг. 2016 <http://www.britanica.com/science/somatostatin>.
^ ab Nelson DL, Cox M, Hoskins AA (2021). Lehninger Principles of Biochemistry (Восьмое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Macmillan Learning. ISBN978-1-319-22800-2OCLC 1243000176. Связывание соматостатина с его рецептором в поджелудочной железе приводит к активации ингибирующего белка G , или Gi , структурно гомологичного Gs , который ингибирует аденилатциклазу и снижает [цАМФ]. Таким образом, соматостатин ингибирует секрецию нескольких гормонов, включая глюкагон
^ ab Costoff A. "Sect. 5, Ch. 4: Structure, Synthesis, and Secretion of Somatostatin". Эндокринология: Эндокринная поджелудочная железа . Медицинский колледж Джорджии. стр. 16. Архивировано из оригинала 5 апреля 2008 г. Получено 19 февраля 2008 г.
^ "соматостатин препропротеин [Homo sapiens]". Справочная последовательность NCBI . Национальный центр поддержки информации по биотехнологии (NCBI).
^ abc Liu Y, Lu D, Zhang Y, Li S, Liu X, Lin H (сентябрь 2010 г.). «Эволюция соматостатина у позвоночных». Gene . 463 (1–2): 21–8. doi :10.1016/j.gene.2010.04.016. PMID 20472043.
^ Гахете, доктор медицинских наук, Кордоба-Чакон Дж, Дюран-Прадо М, Малагон М.М., Мартинес-Фуэнтес А.Дж., Грасиа-Наварро Ф. и др. (июль 2010 г.). «Соматостатин и его рецепторы от рыб до млекопитающих». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1200 (1): 43–52. Бибкод : 2010NYASA1200...43G. дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05511.x. PMID 20633132. S2CID 23346102.
^ «Энтрез Ген: Соматостатин».
^ Shen LP, Pictet RL, Rutter WJ (август 1982 г.). "Человеческий соматостатин I: последовательность кДНК". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (15): 4575–9. Bibcode :1982PNAS...79.4575S. doi : 10.1073/pnas.79.15.4575 . PMC 346717 . PMID 6126875.
^ Minami S, Kamegai J, Sugihara H, Suzuki N, Wakabayashi I (апрель 1998 г.). «Гормон роста подавляет собственную секрецию, воздействуя на гипоталамус через свои рецепторы на нейронах нейропептида Y в дугообразном ядре и нейронах соматостатина в перивентрикулярном ядре». Endocrine Journal . 45 (Suppl): S19–S26. doi : 10.1507/endocrj.45.Suppl_S19 . PMID 9790225.
^ Стефанелли Т., Бертоллини С., Люшер С., Мюллер Д., Мендес П. (март 2016 г.). «Соматостатиновые интернейроны гиппокампа контролируют размер ансамблей нейронной памяти». Neuron . 89 (5): 1074–1085. doi : 10.1016/j.neuron.2016.01.024 . PMID 26875623.
^ Holst JJ, Skak-Nielsen T, Orskov C, Seier-Poulsen S (август 1992 г.). «Вагальный контроль высвобождения соматостатина, вазоактивного кишечного полипептида, гастрин-высвобождающего пептида и HCl из свиного неантрального желудка». Scandinavian Journal of Gastroenterology . 27 (8): 677–85. doi :10.3109/00365529209000139. PMID 1359631.
^ ab Bowen R (2002-12-14). "Соматостатин". Биомедицинские гипертекстовые книги . Университет штата Колорадо . Получено 2008-02-19 .
^ Первая помощь для USMLE Шаг 1, 2010. Страница 286.
^ ab Costoff A. "Sect. 5, Ch. 4: Structure, Synthesis, and Secretion of Somatostatin". Эндокринология: Эндокринная поджелудочная железа . Медицинский колледж Джорджии. стр. 17. Архивировано из оригинала 31 марта 2008 г. Получено 19 февраля 2008 г.
^ van der Meulen T, Donaldson CJ, Cáceres E, Hunter AE, Cowing-Zitron C, Pound LD и др. (июль 2015 г.). «Urocortin3 опосредует соматостатин-зависимый отрицательный обратный контроль секреции инсулина». Nature Medicine . 21 (7): 769–76. doi :10.1038/nm.3872. PMC 4496282 . PMID 26076035.
^ "Карциноидные опухоли и синдром". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Получено 5 июля 2021 г.
^ "Акромегалия". NIDDK . Апрель 2012. Архивировано из оригинала 27 августа 2016. Получено 5 июля 2021 .
Дальнейшее чтение
Florio T, Schettini G (сентябрь 2001 г.). "[Соматостатин и его рецепторы. Роль в контроле пролиферации клеток]". Minerva Endocrinologica . 26 (3): 91–102. PMID 11753230.
Yamada Y, Reisine T, Law SF, Ihara Y, Kubota A, Kagimoto S и др. (декабрь 1992 г.). «Соматостатиновые рецепторы, расширяющееся семейство генов: клонирование и функциональная характеристика человеческого SSTR3, белка, связанного с аденилатциклазой». Молекулярная эндокринология . 6 (12): 2136–42. doi : 10.1210/mend.6.12.1337145 . PMID 1337145. S2CID 28499704.
Yamada Y, Post SR, Wang K, Tager HS, Bell GI, Seino S (январь 1992 г.). «Клонирование и функциональная характеристика семейства человеческих и мышиных рецепторов соматостатина, экспрессируемых в мозге, желудочно-кишечном тракте и почках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (1): 251–5. Bibcode : 1992PNAS...89..251Y. doi : 10.1073 /pnas.89.1.251 . PMC 48214. PMID 1346068.
Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M, Rivier J, et al. (Январь 1973). «Гипоталамический полипептид, который ингибирует секрецию иммунореактивного гормона роста гипофиза». Science . 179 (4068): 77–9. Bibcode :1973Sci...179...77B. doi :10.1126/science.179.4068.77. PMID 4682131. S2CID 10997771.
Shen LP, Pictet RL, Rutter WJ (август 1982 г.). "Человеческий соматостатин I: последовательность кДНК". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (15): 4575–9. Bibcode :1982PNAS...79.4575S. doi : 10.1073/pnas.79.15.4575 . PMC 346717 . PMID 6126875.
Montminy MR, Goodman RH, Horovitch SJ, Habener JF (июнь 1984 г.). «Первичная структура гена, кодирующего препросоматостатин крысы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (11): 3337–40. Bibcode :1984PNAS...81.3337M. doi : 10.1073/pnas.81.11.3337 . PMC 345502 . PMID 6145156.
Zabel BU, Naylor SL, Sakaguchi AY, Bell GI, Shows TB (ноябрь 1983 г.). «Высокоразрешающая хромосомная локализация человеческих генов амилазы, проопиомеланокортина, соматостатина и фрагмента ДНК (D3S1) методом гибридизации in situ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (22): 6932–6. Bibcode : 1983PNAS...80.6932Z. doi : 10.1073/pnas.80.22.6932 . PMC 390100. PMID 6196780 .
Panetta R, Greenwood MT, Warszynska A, Demchyshyn LL, Day R, Niznik HB и др. (март 1994 г.). «Молекулярное клонирование, функциональная характеристика и хромосомная локализация человеческого рецептора соматостатина (рецептор соматостатина типа 5) с преимущественным сродством к соматостатину-28». Молекулярная фармакология . 45 (3): 417–27. PMID 7908405.
Демчишин Л.Л., Шрикант К.Б., Сунахара Р.К., Кент Г., Симан П., Ван Тол Х.Х. и др. (июнь 1993 г.). «Клонирование и экспрессия варианта селективного рецептора человеческого соматостатина-14 (рецептора соматостатина 4), расположенного на хромосоме 20». Молекулярная фармакология . 43 (6): 894–901. PMID 8100352.
Kaupmann K, Bruns C, Hoyer D, Seuwen K, Lübbert H (сентябрь 1993 г.). «Распределение и связь вторичных мессенджеров четырех подтипов рецепторов соматостатина, экспрессируемых в мозге». FEBS Letters . 331 (1–2): 53–9. doi : 10.1016/0014-5793(93)80296-7 . PMID 8405411. S2CID 22557713.
Aguila MC, Rodriguez AM, Aguila-Mansilla HN, Lee WT (май 1996 г.). "Стимуляция пролиферации лимфоцитов в культуре, опосредованная антисмысловыми олигодезоксинуклеотидами соматостатина". Эндокринология . 137 (5): 1585–90. doi : 10.1210/endo.137.5.8612489 . PMID 8612489.
Sharma K, Patel YC, Srikant CB (декабрь 1996 г.). «Селективная по подтипу индукция дикого типа p53 и апоптоз, но не остановка клеточного цикла человеческим соматостатиновым рецептором 3». Молекулярная эндокринология . 10 (12): 1688–96. doi : 10.1210/mend.10.12.8961277 . PMID 8961277.
Dournaud P, Boudin H, Schonbrunn A, Tannenbaum GS, Beaudet A (февраль 1998 г.). «Взаимоотношения между рецепторами соматостатина sst2A и аксонами, содержащими соматостатин, в мозге крысы: доказательства регуляции рецепторов клеточной поверхности эндогенным соматостатином». The Journal of Neuroscience . 18 (3): 1056–71. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-03-01056.1998. PMC 6792775 . PMID 9437026.
Barnea A, Roberts J, Ho RH (январь 1999 г.). «Доказательства синергического эффекта белка оболочки ВИЧ-1 gp120 и нейротрофического фактора мозга (BDNF), приводящего к усилению экспрессии нейронов соматостатина в агрегированных культурах, полученных из коры человеческого плода». Brain Research . 815 (2): 349–57. doi :10.1016/S0006-8993(98)01098-1. PMID 9878821. S2CID 21793593.
Ферон Д., ван Хаген П.М., ван Коетсвелд П.М., Зуйдервейк Дж., Муй Д.М., Лихтенауэр-Калигис Э.Г. и др. (январь 1999 г.). «Характеристика in vitro рецепторов соматостатина в тимусе человека и влияние соматостатина и октреотида на культивируемые эпителиальные клетки тимуса». Эндокринология . 140 (1): 373–80. дои : 10.1210/endo.140.1.6398 . hdl : 1765/8996 . ПМИД 9886848.
Brakch N, Lazar N, Panchal M, Allemandou F, Boileau G, Cohen P и др. (февраль 2002 г.). "Последовательность соматостатина-28(1-12)-NPAMAP: существенный мотив, стимулирующий спираль, регулирующий процессинг просоматостатина на моно- и дибазических сайтах". Биохимия . 41 (5): 1630–9. doi :10.1021/bi011928m. PMID 11814357.
Oomen SP, van Hennik PB, Antonissen C, Lichtenauer-Kaligis EG, Hofland LJ, Lamberts SW и др. (февраль 2002 г.). «Соматостатин — селективный хемоаттрактант для примитивных (CD34(+)) гемопоэтических клеток-предшественников». Experimental Hematology . 30 (2): 116–25. doi : 10.1016/S0301-472X(01)00772-X . PMID 11823046.
Simonetti M, Di BC (февраль 2002 г.). «Структурные мотивы в процессе созревания пептидных гормонов. Предшественник соматостатина. I. Исследование конформации CD». Journal of Peptide Science . 8 (2): 66–79. doi :10.1002/psc.370. PMID 11860030. S2CID 20438890.
Внешние ссылки
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P61278 (соматостатин) на сайте PDBe-KB .
