stringtranslate.com

Оксогуанингликозилаза

8-Оксогуанингликозилаза , также известная как OGG1 , представляет собой фермент ДНК-гликозилазы , который у человека кодируется геном OGG1 . Он участвует в восстановлении базального иссечения . Он обнаружен у бактерий , архей и эукариот .

Функция

OGG1 является основным ферментом, ответственным за удаление 8-оксогуанина (8-oxoG), мутагенного основного побочного продукта, который возникает в результате воздействия активных форм кислорода (АФК). OGG1 представляет собой бифункциональную гликозилазу, поскольку она способна как расщеплять гликозидную связь мутагенного поражения, так и вызывать разрыв цепи в основной цепи ДНК. Альтернативный сплайсинг С-концевой области этого гена разделяет варианты сплайсинга на две основные группы: тип 1 и тип 2, в зависимости от последнего экзона последовательности. Альтернативные варианты сплайсинга типа 1 заканчиваются экзоном 7, а варианты типа 2 заканчиваются экзоном 8. Один набор сплайсированных форм обозначен 1a, 1b, 2a–2e. [5] Все варианты имеют общую N-концевую область. Описано множество альтернативных вариантов сплайсинга этого гена, но полноразмерная природа каждого варианта не определена. У эукариот N-конец этого гена содержит сигнал нацеливания на митохондрии, необходимый для митохондриальной локализации. [6] Однако OGG1-1a также имеет сигнал ядерной локализации на своем C-конце, который подавляет нацеливание на митохондрии и заставляет OGG1-1a локализоваться в ядре. [5] Основной формой OGG1, локализующейся в митохондриях, является OGG1-2a. [5] Консервативный N-концевой домен вносит остатки в карман связывания 8-оксогуанина . Этот домен организован в единственную копию TBP -подобной складки . [7]

Несмотря на предполагаемую важность этого фермента, были созданы мыши, лишенные Ogg1, и было обнаружено, что они имеют нормальную продолжительность жизни, [8] и мыши с нокаутом Ogg1 имеют более высокую вероятность развития рака, тогда как нарушение гена MTH1 одновременно подавляет развитие рака легких в Ogg1-/ - мыши. [9] Было показано, что мыши, у которых отсутствует Ogg1, склонны к увеличению массы тела и ожирению, а также к резистентности к инсулину , вызванной диетой с высоким содержанием жиров . [10] Существуют некоторые разногласия относительно того, действительно ли удаление Ogg1 приводит к повышению уровня 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (8-oxo-dG): высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимическим обнаружением (ВЭЖХ-ECD) предполагает удаление может привести к повышению уровня 8-oxo-dG в 6 раз в ядерной ДНК и к 20-кратному повышению уровня в митохондриальной ДНК, тогда как анализ ДНК-фапи-гликозилазы не указывает на изменение уровней 8-oxo-dG. [ нужна цитата ]

Повышенный окислительный стресс временно инактивирует OGG1, который рекрутирует факторы транскрипции, такие как NFkB, и тем самым активирует экспрессию воспалительных генов. [11]

ОГГ1дефицит и повышение 8-оксо-dG у мышей

Эпителий толстой кишки мыши, не подвергающейся онкогенезу в толстой кишке (А), и мыши, которая подвергается онкогенезу в толстой кишке (В). Ядра клеток окрашиваются гематоксилином в темно-синий цвет (для нуклеиновой кислоты) и иммуноокрашиваются в коричневый цвет для 8-оксо-dG. Уровень 8-оксо-dG оценивали в ядрах клеток крипт толстой кишки по шкале от 0 до 4. Мыши, не подвергшиеся онкогенезу, имели крипту 8-оксо-dG на уровнях от 0 до 2 (панель A показывает уровень 1), в то время как мыши, у которых развивались опухоли толстой кишки, имели 8-oxo-dG в криптах толстой кишки на уровнях от 3 до 4 (панель B показывает уровень 4). Онкогенез индуцировали добавлением дезоксихолата в рацион мышей, чтобы обеспечить уровень дезоксихолата в толстой кишке мыши, аналогичный уровню в толстой кишке человека, получающего диету с высоким содержанием жиров. [12] Изображения были сделаны на основе оригинальных микрофотографий.

Мыши без функционального гена OGG1 имеют примерно в 5 раз повышенный уровень 8-oxo-dG в печени по сравнению с мышами с OGG1 дикого типа . [9] Мыши с дефектом OGG1 также имеют повышенный риск развития рака. [9] Кунисада и др. [13] облучали мышей без функционального гена OGG1 (мыши с нокаутом OGG1) и мышей дикого типа три раза в неделю в течение 40 недель УФ- излучением в относительно низкой дозе (недостаточной, чтобы вызвать покраснение кожи). Оба типа мышей имели высокие уровни 8-оксо-dG в эпидермальных клетках через три часа после облучения. Через 24 часа более половины исходного количества 8-oxo-dG отсутствовало в эпидермальных клетках мышей дикого типа, но 8-oxo-dG оставался повышенным в эпидермальных клетках мышей, нокаутных по OGG1 . У облученных мышей, нокаутных по OGG1, заболеваемость опухолями кожи была более чем в два раза выше, чем у облученных мышей дикого типа, а уровень злокачественных новообразований в опухолях был выше у мышей, нокаутных по OGG1 (73%), чем у мышей, нокаутных по OGG1 (73%). мыши дикого типа (50%).

По данным Valavanidis et al., [14] повышенные уровни 8-оксо-dG в тканях могут служить биомаркером окислительного стресса. Они также отметили, что повышенные уровни 8-oxo-dG часто обнаруживаются во время канцерогенеза.

На рисунке, показывающем примеры эпителия толстой кишки мыши, было обнаружено, что эпителий толстой кишки мыши, находящейся на нормальной диете, имеет низкий уровень 8-oxo-dG в криптах толстой кишки (панель A). Тем не менее, было обнаружено, что мышь, которая, вероятно, подвергается опухолевому генезу в толстой кишке (из-за добавления дезоксихолата в ее рацион [12] ), имеет высокий уровень 8-oxo-dG в эпителии толстой кишки (панель B). Дезоксихолат увеличивает внутриклеточную выработку активного кислорода, что приводит к усилению окислительного стресса [15] > [16] , что может привести к онкогенезу и канцерогенезу.

Эпигенетический контроль

В исследовании рака молочной железы было обнаружено, что уровень метилирования промотора OGG1 отрицательно коррелирует с уровнем экспрессии информационной РНК OGG1. [17] Это означает, что гиперметилирование было связано с низкой экспрессией OGG1 , а гипометилирование коррелировало со сверхэкспрессией OGG1 . Таким образом, экспрессия OGG1 находится под эпигенетическим контролем. Рак молочной железы с уровнями метилирования промотора OGG1 , превышающими или ниже нормы более чем на два стандартных отклонения, был связан со снижением выживаемости пациентов. [17]

При раке

OGG1 является основным ферментом, ответственным за удаление 8-оксо-dG. Даже когда экспрессия OGG1 нормальна, присутствие 8-oxo-dG является мутагенным, поскольку OGG1 не эффективен на 100%. Ясуи и др. [18] исследовали судьбу 8-оксо-dG, когда это окисленное производное дезоксигуанозина было вставлено в специфический ген в 800 клетках в культуре. После репликации клеток 8-oxo-dG был восстановлен до G в 86% клонов, что, вероятно, отражает точную эксцизионную репарацию основания OGG1 или синтез трансповреждения без мутации. Трансверсии G:C в T:A произошли в 5,9% клонов, делеции одного основания - в 2,1% и трансверсии G:C в C:G - в 1,2%. В совокупности эти мутации были наиболее распространенными, составляя 9,2% из 14% мутаций, возникающих в месте вставки 8-oxo-dG. Среди других мутаций в 800 проанализированных клонах также были 3 более крупные делеции размером 6, 33 и 135 пар оснований. Таким образом, 8-оксо-dG может напрямую вызывать мутации, некоторые из которых могут способствовать канцерогенезу .

Если экспрессия OGG1 снижается в клетках, можно ожидать усиления мутагенеза и, следовательно, увеличения канцерогенеза . В таблице ниже перечислены некоторые виды рака, связанные со сниженной экспрессией OGG1 .

Активность OGG1 или OGG в крови и рак

Уровни метилирования OGG1 в клетках крови измерялись в проспективном исследовании 582 ветеранов вооруженных сил США, средний возраст которых составлял 72 года, и наблюдались в течение 13 лет. Высокое метилирование OGG1 в определенной области промотора было связано с повышенным риском любого рака, в частности, риска рака простаты. [23]

Ферментативная активность, вырезающая 8-оксогуанин из ДНК ( активность OGG ), была снижена в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) и в парной легочной ткани у пациентов с немелкоклеточным раком легкого . [24] Активность OGG также была снижена в РВМС пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). [25]

Ожидается, что важное влияние на рак окажет резкое усиление экспрессии определенных генов иммунитета, которые регулирует OGG1. [26]

Взаимодействия

Было показано, что оксогуанингликозилаза взаимодействует с XRCC1 [27] и PKCα . [28]

Патология

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000114026 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030271 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Нисиока К., Оцубо Т., Ода Х., Фудзивара Т., Кан Д., Сугимати К., Накабеппу Ю. (май 1999 г.). «Экспрессия и дифференциальная внутриклеточная локализация двух основных форм 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы человека, кодируемых альтернативно сплайсированными мРНК OGG1». Молекулярная биология клетки . 10 (5): 1637–1652. дои : 10.1091/mbc.10.5.1637. ПМК 30487 . ПМИД  10233168. 
  6. ^ EntrezGene 4968 «OGG1 8-оксогуанин ДНК-гликозилаза»
  7. ^ Бьорос М., Сиберг Э., Луна Л., Перл Л.Х., Барретт Т.Е. (март 2002 г.). «Взаимное «переворачивание» лежит в основе распознавания субстрата и каталитической активации человеческой 8-оксо-гуаниновой ДНК-гликозилазы». Журнал молекулярной биологии . 317 (2): 171–177. дои : 10.1006/jmbi.2002.5400. ПМИД  11902834.
  8. ^ Клунгланд А., Розуэлл I, Холленбах С., Ларсен Э., Дейли Г., Эпе Б., Сиберг Э., Линдал Т., Барнс Д.Э. (ноябрь 1999 г.). «Накопление премутагенных повреждений ДНК у мышей, дефектных в удалении повреждений окислительных оснований». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (23): 13300–13305. Бибкод : 1999PNAS...9613300K. дои : 10.1073/pnas.96.23.13300 . ПМК 23942 . ПМИД  10557315. 
  9. ^ abc Сакуми К., Томинага Ю., Фуруичи М., Сюй П., Цузуки Т., Секигути М., Накабеппу Ю. (март 2003 г.). «Онкогенез легких, связанный с нокаутом Ogg1, и его подавление за счет разрушения гена Mth1». Исследования рака . 63 (5): 902–905. ПМИД  12615700.
  10. ^ Сампат Х, Вартанян В, Роллинз М.Р., Сакуми К., Накабеппу Ю., Ллойд Р.С. (декабрь 2012 г.). «Дефицит 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1) увеличивает предрасположенность к ожирению и метаболической дисфункции». ПЛОС ОДИН . 7 (12): e51697. Бибкод : 2012PLoSO...751697S. дои : 10.1371/journal.pone.0051697 . ПМЦ 3524114 . ПМИД  23284747. 
  11. ↑ Пан Л., Чжу Б., Хао В., Цзэн Х, Влахопулос С.А., Хазра Т.К., Хегде М.Л., Радак З., Бачи А., Бразье А.Р., Ба Х, Болдог I (2 декабря 2016 г.). «Функция повреждений окисленных оснований гуанина в эпигенетической регуляции, опосредованной 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазой-1, экспрессии генов, управляемой ядерным фактором κB». Журнал биологической химии . 291 (49): 25553–25566. дои : 10.1074/jbc.M116.751453 . ПМК 5207254 . ПМИД  27756845. 
  12. ^ аб Прасад А.Р., Прасад С., Нгуен Х., Фациста А., Льюис С., Зайтлин Б., Бернштейн Х., Бернштейн С. (июль 2014 г.). «Новая модель рака толстой кишки на мышах, связанная с диетой, аналогична раку толстой кишки человека». Всемирный журнал желудочно-кишечной онкологии . 6 (7): 225–243. дои : 10.4251/wjgo.v6.i7.225 . ПМЦ 4092339 . ПМИД  25024814. 
  13. ^ Кунисада М., Сакуми К., Томинага Ю., Будиянто А., Уэда М., Ичихаши М., Накабеппу Ю., Нишигори С. (июль 2005 г.). «Образование 8-оксогуанина, индуцированное хроническим воздействием ультрафиолета B, делает мышей с нокаутом Ogg1 восприимчивыми к канцерогенезу кожи». Исследования рака . 65 (14): 6006–6010. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0724. ПМИД  16024598.
  14. ^ Валаванидис А, Влахоянни Т, Фиотакис К, Лоридас С (август 2013 г.). «Легочный окислительный стресс, воспаление и рак: вдыхаемые твердые частицы, волокнистая пыль и озон как основные причины канцерогенеза в легких через механизмы активных форм кислорода». Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 10 (9): 3886–3907. дои : 10.3390/ijerph10093886 . ПМЦ 3799517 . ПМИД  23985773. 
  15. ^ Цуэй Дж., Чау Т., Миллс Д., Ван Ю.Дж. (ноябрь 2014 г.). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбактериоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта». Экспериментальная биология и медицина . 239 (11): 1489–1504. дои : 10.1177/1535370214538743. ПМЦ 4357421 . ПМИД  24951470. 
  16. ^ Аджуз Х., Мухерджи Д., Шамседдин А. (май 2014 г.). «Вторичные желчные кислоты: недооцененная причина рака толстой кишки». Всемирный журнал хирургической онкологии . 12 :164. дои : 10.1186/1477-7819-12-164 . ПМК 4041630 . ПМИД  24884764. 
  17. ^ ab Флейшер Т., Эдвардсен Х., Солванг Х.К., Давио С., Науме Б., Борресен-Дейл А.Л., Кристенсен В.Н., Тост Дж. (июнь 2014 г.). «Комплексный анализ профилей метилирования ДНК с высоким разрешением, экспрессии генов, генотипов зародышевой линии и клинических конечных точек у больных раком молочной железы». Международный журнал рака . 134 (11): 2615–2625. дои : 10.1002/ijc.28606 . PMID  24395279. S2CID  32537522.
  18. ^ Ясуи М., Канемару Ю., Камосита Н., Сузуки Т., Аракава Т., Хонма М. (март 2014 г.). «Отслеживание судьбы сайт-специфически введенных аддуктов ДНК в геноме человека». Восстановление ДНК . 15 :11–20. дои : 10.1016/j.dnarep.2014.01.003 . ПМИД  24559511.
  19. ^ Махджабин I, Каяни М.А. (2016). «Потеря экспрессии генов-супрессоров митохондриальной опухоли связана с неблагоприятным клиническим исходом при плоскоклеточном раке головы и шеи: данные ретроспективного исследования». ПЛОС ОДИН . 11 (1): e0146948. Бибкод : 2016PLoSO..1146948M. дои : 10.1371/journal.pone.0146948 . ПМЦ 4718451 . ПМИД  26785117. 
  20. ^ Коно Ю, Ямамото Х, Хирахаши М, Кумагаэ Ю, Накамура М, Оки Э, Ода Ю (июнь 2016 г.). «Снижение экспрессии MUTYH, MTH1 и OGG1 и мутации TP53 при аденокарциноме диффузного типа кардии желудка». Патология человека . 52 : 145–152. дои : 10.1016/j.humpath.2016.01.006. ПМИД  26980051.
  21. ^ Цзян Z, Ху J, Ли X, Цзян Ю, Чжоу В, Лу Д (декабрь 2006 г.). «Анализ экспрессии 27 генов репарации ДНК в астроцитоме с помощью массива TaqMan низкой плотности». Письма по неврологии . 409 (2): 112–117. doi :10.1016/j.neulet.2006.09.038. PMID  17034947. S2CID  54278905.
  22. ^ аб Кубо Н., Морита М., Накашима Ю., Китао Х., Эгашира А., Саеки Х., Оки Э., Какеджи Ю., Ода Ю., Маэхара Ю. (апрель 2014 г.). «Окислительное повреждение ДНК при раке пищевода человека: клинико-патологический анализ 8-гидроксидезоксигуанозина и фермента его репарации». Заболевания пищевода . 27 (3): 285–293. дои : 10.1111/dote.12107. hdl : 2324/1441070 . ПМИД  23902537.
  23. ^ Гао Т., Джойс Б.Т., Лю Л., Чжэн Ю., Дай Q, Чжан З., Чжан В., Шрубсол М.Дж., Тао М.Х., Шварц Дж., Баккарелли А., Хоу Л. (2016). «Метилирование ДНК генов окислительного стресса и риск рака в исследовании нормативного старения». Американский журнал исследований рака . 6 (2): 553–561. ПМЦ 4859680 . ПМИД  27186424. 
  24. ^ Паз-Элизур Т, Крупски М, Блюменштейн С, Элингер Д, Шехтман Э, Ливне З (сентябрь 2003 г.). «Активность по восстановлению ДНК при окислительном повреждении и риске рака легких». Журнал Национального института рака . 95 (17): 1312–1319. CiteSeerX 10.1.1.335.8063 . дои : 10.1093/jnci/djg033 . ПМИД  12953085. 
  25. ^ Паз-Элизур Т, Бен-Йосеф Р, Элингер Д, Векслер А, Крупски М, Берреби А, Шани А, Шехтман Э, Фридман Л, Ливне З (декабрь 2006 г.). «Снижение восстановления окислительного повреждения ДНК 8-оксогуанина и риска рака головы и шеи». Исследования рака . 66 (24): 11683–11689. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2294. PMID  17178863. S2CID  23247597.
  26. ^ Влахопулос С., Пан Л., Варисли Л., Данчик Г.М., Карантанос Т., Болдог I (декабрь 2023 г.). «OGG1 как эпигенетический читатель влияет на NFκB: что это значит для рака». Раков (Базель) . 16 (1): 148. doi : 10.3390/cancers16010148 . ПМЦ 10778025 . ПМИД  38201575. 
  27. ^ Марсен С., Видаль А.Е., Соссу М., Менисье-де Мурсия Дж., Ле Пейдж Ф., Боите С., де Мурсия Г., Радичелла Дж. П. (ноябрь 2003 г.). «Роль XRCC1 в координации и стимуляции восстановления окислительных повреждений ДНК, инициируемого ДНК-гликозилазой hOGG1». Журнал биологической химии . 278 (45): 44068–44074. дои : 10.1074/jbc.M306160200 . ПМИД  12933815.
  28. ↑ Данцер Ф., Луна Л., Бьёрос М., Сиберг Э. (июнь 2002 г.). «Человеческий OGG1 подвергается сериновому фосфорилированию и связывается с ядерным матриксом и митотическим хроматином in vivo». Исследования нуклеиновых кислот . 30 (11): 2349–2357. дои : 10.1093/нар/30.11.2349. ПМК 117190 . ПМИД  12034821. 
  29. ^ Осорио А., Милн Р.Л., Кухенбекер К., Вацлова Т., Пита Г., Алонсо Р. и др. (апрель 2014 г.). «ДНК-гликозилазы, участвующие в эксцизионной репарации оснований, могут быть связаны с риском рака у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2». ПЛОС Генетика . 10 (4): e1004256. дои : 10.1371/journal.pgen.1004256 . ПМЦ 3974638 . ПМИД  24698998. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR012904.