stringtranslate.com

p38 митоген-активируемые протеинкиназы

p38 митоген-активируемые протеинкиназы представляют собой класс митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК), которые реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение, тепловой шок и осмотический шок, и участвуют в клеточной дифференцировке, апоптозе и аутофагии . Постоянная активация пути p38 MAPK в мышечных сателлитных клетках (мышечных стволовых клетках ) из-за старения ухудшает регенерацию мышц. [1] [2]

p38 MAP -киназа (MAPK), также называемая RK или CSBP (цитокинин-специфический связывающий белок), является млекопитающим ортологом дрожжевой Hog1p MAP-киназы [3] , которая участвует в сигнальном каскаде, контролирующем клеточные реакции на цитокины и стресс.

Были идентифицированы четыре p38 MAP киназы, p38-α ( MAPK14 ), -β ( MAPK11 ), -γ ( MAPK12 / ERK6) и -δ ( MAPK13 / SAPK4). Подобно пути SAPK/JNK , p38 MAP киназа активируется различными клеточными стрессами, включая осмотический шок, воспалительные цитокины, липополисахариды (LPS), ультрафиолетовый свет и факторы роста .

MKK3 и SEK активируют p38 MAP киназу путем фосфорилирования в Thr -180 и Tyr -182. Было показано, что активированная p38 MAP киназа фосфорилирует и активирует MAPKAP киназу 2 и фосфорилирует факторы транскрипции ATF2 , Mac, MEF2 и p53 . [4] Также было показано, что p38 фосфорилирует посттранскрипционные регулирующие факторы, такие как TTP , [5] и у плодовых мушек он играет роль в регуляции циркадных часов. [6]

Клиническое значение

Окислительный стресс является наиболее мощным специфическим стрессом, активирующим p38 MAPK. [7] Аномальная активность (выше или ниже физиологической) p38 была связана с патологическими стрессами в нескольких тканях, включая нейроны, [8] [9] [10] кости, [11] легкие, [12] сердечные и скелетные мышцы, [13] [14] эритроциты, [15] и ткани плода. [16] Белковый продукт протоонкогена RAS может повышать активность p38 и тем самым вызывать чрезмерно высокую активность фактора транскрипции NF-κB. Этот фактор транскрипции обычно регулируется внутриклеточными путями, которые интегрируют сигналы от окружающей ткани и иммунной системы. В свою очередь, эти сигналы координируют выживание клеток и их гибель. Нарушенная активность NF-κB может активировать гены, которые вызывают выживание раковых клеток, а также может активировать гены, которые способствуют метастазированию раковых клеток в другие ткани. [17] Также было показано, что P38 коррелирует с исходом глиобластомы — более высокая активность пути связана с низкой выживаемостью. [18]

Ингибиторы

Ведется поиск ингибиторов p38 с целью возможного терапевтического эффекта при аутоиммунных заболеваниях и воспалительных процессах, [19] например, памапимод . [20] Некоторые из них уже начали клинические испытания, например, PH-797804 для ХОБЛ . [21] Другие ингибиторы p38 включают BIRB 796, VX-702, SB239063, SB202190, SB203580, SCIO 469 и BMS 582949.

По состоянию на 2020 год лосмапимод , ингибитор p38, исследуется для лечения плечелопаточно-лицевой мышечной дистрофии (ЛЛМД) на основе ингибирования p38, подавляющего эффекты DUX4 . [22]

Ссылки

  1. ^ Cosgrove BD, Gilbert PM, Porpiglia E, Mourkioti F, Lee SP, Corbel SY, Llewellyn ME, Delp SL, Blau HM (2014). «Омоложение популяции мышечных стволовых клеток восстанавливает силу поврежденных старых мышц». Nature Medicine . 20 (3): 255–64. doi :10.1038/nm.3464. PMC  3949152 . PMID  24531378.
  2. ^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (2016). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: фокус на сигнальный путь p38 MAPK». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 4 : 91. doi : 10.3389/fcell.2016.00091 . PMC 5003838. PMID  27626031 . 
  3. ^ Han J , Lee JD, Bibbs L, Ulevitch RJ (август 1994). «Киназа MAP, нацеленная на эндотоксин и гиперосмолярность в клетках млекопитающих». Science . 265 (5173): 808–11. Bibcode :1994Sci...265..808H. doi :10.1126/science.7914033. PMID  7914033.
  4. ^ She QB, Chen N, Dong Z (июль 2000 г.). «ERK и киназа p38 фосфорилируют белок p53 по серину 15 в ответ на УФ-излучение». Журнал биологической химии . 275 (27): 20444–20449. doi : 10.1074/jbc.M001020200 . PMID  10781582.
  5. ^ Tudor C, Marchese FP, Hitti E, Aubareda A, Rawlinson L, Gaestel M, Blackshear PJ, Clark AR, Saklatvala J, Dean JL (июнь 2009 г.). «Путь p38 MAPK ингибирует направленный тристетрапролином распад интерлейкина-10 и провоспалительных медиаторов мРНК в макрофагах мышей». FEBS Letters . 583 (12): 1933–8. doi :10.1016/j.febslet.2009.04.039. PMC 4798241. PMID  19416727 . 
  6. ^ Dusik V, Senthilan PR, Mentzel B, Hartlieb H, Wülbeck C, Yoshii T, Raabe T, Helfrich-Förster C (2014). «MAP-киназа p38 является частью циркадных часов Drosophila melanogaster». PLOS Genetics . 10 (8): e1004565. doi : 10.1371/journal.pgen.1004565 . PMC 4140665. PMID  25144774 . 
  7. ^ Анериллас С, Абдельмохсен К, Гороспе М (2020). «Регулирование признаков старения с помощью MAPK». GeroScience . 42 (2): 397–408. doi :10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942 . PMID  32300964. 
  8. ^ Ян SD, Бирхаус A, Наврот PP, Стерн DM (2009). «RAGE и болезнь Альцгеймера: фактор прогрессирования клеточных нарушений, вызванных бета-амилоидом?». Журнал болезни Альцгеймера . 16 (4): 833–43. doi :10.3233/JAD-2009-1030. PMC 3726270. PMID  19387116 . 
  9. ^ Bachstetter AD, Xing B, de Almeida L, Dimayuga ER, Watterson DM, Van Eldik LJ (июль 2011 г.). «Микроглиальная p38α MAPK является ключевым регулятором повышения уровня провоспалительных цитокинов, вызванного лигандами толл-подобных рецепторов (TLR) или бета-амилоидом (Aβ)». Journal of Neuroinflammation . 8 : 79. doi : 10.1186/1742-2094-8-79 . PMC 3142505 . PMID  21733175. 
  10. ^ Zhou Z, Bachstetter AD, Späni CB, Roy SM, Watterson DM, Van Eldik LJ (апрель 2017 г.). «Сохранение нормальной функции глии с помощью препарата-кандидата на роль селективного изоформного ингибитора протеинкиназы, который модулирует продукцию цитокинов и когнитивные результаты». Журнал нейровоспаления . 14 (1): 75. doi : 10.1186/s12974-017-0845-2 . PMC 5382362. PMID  28381303 . 
  11. ^ Wei S, Siegal GP (2008). «Механизмы модуляции воспалительного остеолиза: обзор с пониманием терапевтических целей». Патология, исследования и практика . 204 (10): 695–706. doi :10.1016/j.prp.2008.07.002. PMC 3747958. PMID  18757139 . 
  12. ^ Barnes PJ (июль 2016 г.). «Киназы как новые терапевтические мишени при астме и хронической обструктивной болезни легких». Pharmacological Reviews . 68 (3): 788–815. doi : 10.1124/pr.116.012518 . PMID  27363440.
  13. ^ Wang S, Ding L, Ji H, Xu Z, Liu Q, Zheng Y (июнь 2016 г.). «Роль p38 MAPK в развитии диабетической кардиомиопатии». Международный журнал молекулярных наук . 17 (7): E1037. doi : 10.3390/ijms17071037 . PMC 4964413. PMID  27376265 . 
  14. ^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (август 2016 г.). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: фокус на сигнальный путь p38 MAPK». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 4 : 91. doi : 10.3389/fcell.2016.00091 . PMC 5003838. PMID  27626031 . 
  15. ^ Lang E, Bissinger R, Qadri SM, Lang F (октябрь 2017 г.). «Суицидальная смерть эритроцитов при раке и ее химиотерапия: потенциальная цель в лечении анемии, связанной с опухолью». International Journal of Cancer . 141 (8): 1522–1528. doi : 10.1002/ijc.30800 . PMID  28542880.
  16. ^ Bonney EA (май 2017 г.). «Картирование p38MAPK». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 77 (5): e12652. doi :10.1111/aji.12652. PMC 5527295. PMID 28194826  . 
  17. ^ Vlahopoulos SA (август 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке допускает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы сократить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Cancer Biology & Medicine . 14 (3): 254–270. doi :10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC 5570602 . PMID  28884042. 
  18. ^ Бен-Хамо Р., Эфрони С. (11.04.2013). «hsa-miR-9 и лекарственный контроль над сетью P38 как движущая сила исхода заболевания у пациентов с ГБМ». Systems Biomedicine . 1 (2): 76–83. doi : 10.4161/sysb.25815 . ISSN  2162-8130.
  19. ^ Goldstein DM, Gabriel T (2005). «Путь к клинике: ингибирование МАР-киназы P38. Обзор десяти хемотипов, выбранных для разработки». Current Topics in Medicinal Chemistry . 5 (10): 1017–29. doi :10.2174/1568026054985939. PMID  16178744.
  20. ^ Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim YN, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, Wong BR (декабрь 2008 г.). «Памапимод, новый ингибитор протеинкиназы, активируемой митогеном p38: доклинический анализ эффективности и селективности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 610–9. doi :10.1124/jpet.108.139006. PMID  18776065. S2CID  7079672.
  21. ^ «Новый ингибитор p38 демонстрирует перспективность противовоспалительного лечения для пациентов с ХОБЛ». 2010.
  22. ^ Mellion M, Ronco L, Thompson D, Hage M, Brooks S, van Brummelen E, Pagan L, Badrising U, Van Engelen B, Groeneveld G, Cadavid D (октябрь 2019 г.). "O.25Клиническое исследование 1 фазы лосмапимода при ЛЛПД: безопасность, переносимость и вовлечение в целевые области". Нейромышечные расстройства . 29 : S123. doi : 10.1016/j.nmd.2019.06.308 .

Внешние ссылки


  • в
  • т
  • е