stringtranslate.com

митоген-активируемые протеинкиназы p38


Митоген-активируемые протеинкиназы p38 представляют собой класс митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК), которые реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение, тепловой шок и осмотический шок, и участвуют в дифференцировке клеток, апоптозе и аутофагии . Постоянная активация пути p38 MAPK в мышечных сателлитных клетках (мышечных стволовых клетках ) вследствие старения ухудшает регенерацию мышц. [1] [2]

Киназа p38 MAP (MAPK), также называемая RK или CSBP (белок, специфичный для связывания цитокинина), является ортологом киназы MAP дрожжей Hog1p MAP млекопитающих [3] , которая участвует в сигнальном каскаде, контролирующем клеточные реакции на цитокины и стресс.

Были идентифицированы четыре киназы p38 MAP: p38-α ( MAPK14 ), -β ( MAPK11 ), -γ ( MAPK12 /ERK6) и -δ ( MAPK13 /SAK4). Подобно пути SAPK/JNK , киназа p38 MAP активируется различными клеточными стрессами, включая осмотический шок, воспалительные цитокины, липополисахариды (ЛПС), ультрафиолетовый свет и факторы роста .

MKK3 и SEK активируют киназу p38 MAP путем фосфорилирования по Thr -180 и Tyr -182. Было показано, что активированная киназа p38 MAP фосфорилирует и активирует киназу MAPKAP 2 , а также фосфорилирует факторы транскрипции ATF2 , Mac, MEF2 и p53 . [4] Также было показано, что p38 фосфорилирует посттранскрипционные регулирующие факторы, такие как TTP , [5] и у плодовых мух он играет роль в регуляции циркадных часов. [6]

Клиническое значение

Окислительный стресс является наиболее мощным специфическим стрессом, активирующим p38 MAPK. [7] Аномальная активность (выше или ниже физиологической) р38 связана с патологическими стрессами в нескольких тканях, включая нейроны, [8] [9] [10] кости, [11] легкие, [12] сердце и скелет. мышцы, [13] [14] эритроциты, [15] и ткани плода. [16] Белковый продукт протоонкогена РАС может повышать активность р38 и тем самым вызывать чрезмерно высокую активность транскрипционного фактора NF-κB. Этот фактор транскрипции обычно регулируется внутриклеточными путями, которые интегрируют сигналы от окружающей ткани и иммунной системы. В свою очередь, эти сигналы координируют выживание клеток и их гибель. Нарушенная регуляция активности NF-κB может активировать гены, которые обеспечивают выживание раковых клеток, а также может активировать гены, которые способствуют метастазированию раковых клеток в другие ткани. [17] Также было показано, что P38 коррелирует с исходом глиобластомы : более высокая активность пути связана с низкой выживаемостью. [18]

Ингибиторы

Ингибиторы р38 находятся в поиске возможного терапевтического эффекта при аутоиммунных заболеваниях и воспалительных процессах [19] , например памапимод. [20] Некоторые из них уже начали клинические испытания, например PH-797804 для лечения ХОБЛ . [21] Другие ингибиторы p38 включают BIRB 796, VX-702, SB239063, SB202190, SB203580, SCIO 469 и BMS 582949.

По состоянию на 2020 год лосмапимод , ингибитор р38, исследуется для лечения лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии (ЛЛПД) на основе ингибирования р38, ингибирующего эффекты DUX4 . [22]

Рекомендации

  1. ^ Косгроув Б.Д., Гилберт П.М., Порпилья Э., Муркиоти Ф., Ли С.П., Корбел С.Ю., Ллевеллин М.Э., Дельп С.Л., Блау Х.М. (2014). «Омоложение популяции мышечных стволовых клеток восстанавливает силу поврежденных старых мышц». Природная медицина . 20 (3): 255–64. дои : 10.1038/нм.3464. ПМЦ  3949152 . ПМИД  24531378.
  2. ^ Сегалес Дж., Пердигеро Э., Муньос-Кановес П. (2016). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: фокус на сигнальном пути p38 MAPK». Границы клеточной биологии и биологии развития . 4 : 91. дои : 10.3389/fcell.2016.00091 . ПМК 5003838 . ПМИД  27626031. 
  3. ^ Хан Дж. , Ли Дж.Д., Биббс Л., Улевич Р.Дж. (август 1994 г.). «Киназа MAP, на которую воздействуют эндотоксин и гиперосмолярность в клетках млекопитающих». Наука . 265 (5173): 808–11. Бибкод : 1994Sci...265..808H. doi : 10.1126/science.7914033. ПМИД  7914033.
  4. ^ Она QB, Чен Н, Донг Зи (июль 2000 г.). «ERK и киназа p38 фосфорилируют белок p53 по серину 15 в ответ на УФ-излучение». Журнал биологической химии . 275 (27): 20444–20449. дои : 10.1074/jbc.M001020200 . ПМИД  10781582.
  5. ^ Тюдор С., Марчезе Ф.П., Хитти Э., Обареда А., Роулинсон Л., Гестель М., Блэкшир П.Дж., Кларк А.Р., Саклатвала Дж., Дин Дж.Л. (июнь 2009 г.). «Путь p38 MAPK ингибирует тристетрапролин-направленный распад мРНК интерлейкина-10 и провоспалительных медиаторов в мышиных макрофагах». Письма ФЭБС . 583 (12): 1933–8. doi :10.1016/j.febslet.2009.04.039. ПМЦ 4798241 . ПМИД  19416727. 
  6. ^ Дусик В., Сентилан П.Р., Менцель Б., Хартлиб Х., Вюльбек С., Йоши Т., Раабе Т., Хелфрих-Фёрстер С. (2014). «Киназа MAP p38 является частью циркадных часов Drosophila melanogaster». ПЛОС Генетика . 10 (8): e1004565. дои : 10.1371/journal.pgen.1004565 . ПМК 4140665 . ПМИД  25144774. 
  7. ^ Анериллас С., Абдельмохсен К., Гороспе М. (2020). «Регуляция признаков старения с помощью МАРК». Геронаука . 42 (2): 397–408. дои : 10.1007/s11357-020-00183-3. ПМК 7205942 . ПМИД  32300964. 
  8. ^ Ян С.Д., Бирхаус А., Наврот П.П., Стерн Д.М. (2009). «RAGE и болезнь Альцгеймера: фактор прогрессирования клеточных нарушений, вызванных бета-амилоидом?». Журнал болезни Альцгеймера . 16 (4): 833–43. дои : 10.3233/JAD-2009-1030. ПМЦ 3726270 . ПМИД  19387116. 
  9. ^ Бахштеттер А.Д., Син Б., де Алмейда Л., Димаюга Э.Р., Уоттерсон Д.М., Ван Элдик Л.Дж. (июль 2011 г.). «Микроглиальная p38α MAPK является ключевым регулятором активации провоспалительных цитокинов, индуцируемой лигандами толл-подобных рецепторов (TLR) или бета-амилоидом (Aβ)». Журнал нейровоспаления . 8:79 . дои : 10.1186/1742-2094-8-79 . ПМК 3142505 . ПМИД  21733175. 
  10. ^ Чжоу З, Бахстеттер А.Д., Спани CB, Рой С.М., Уоттерсон Д.М., Ван Элдик Л.Дж. (апрель 2017 г.). «Сохранение нормальной функции глии с помощью изоформ-селективного ингибитора протеинкиназы, который модулирует выработку цитокинов и когнитивные результаты». Журнал нейровоспаления . 14 (1): 75. дои : 10.1186/s12974-017-0845-2 . ПМЦ 5382362 . ПМИД  28381303. 
  11. ^ Вэй С., Сигал GP (2008). «Механизмы, модулирующие воспалительный остеолиз: обзор терапевтических целей». Патология, исследования и практика . 204 (10): 695–706. дои :10.1016/j.prp.2008.07.002. ПМЦ 3747958 . ПМИД  18757139. 
  12. ^ Барнс П.Дж. (июль 2016 г.). «Киназы как новые терапевтические мишени при астме и хронической обструктивной болезни легких». Фармакологические обзоры . 68 (3): 788–815. дои : 10.1124/пр.116.012518 . ПМИД  27363440.
  13. ↑ Ван С., Дин Л., Цзи Х, Сюй З, Лю Ц, Чжэн Ю (июнь 2016 г.). «Роль p38 MAPK в развитии диабетической кардиомиопатии». Международный журнал молекулярных наук . 17 (7): Е1037. дои : 10.3390/ijms17071037 . ПМЦ 4964413 . ПМИД  27376265. 
  14. ^ Сегалес Дж., Пердигеро Э., Муньос-Кановес П. (август 2016 г.). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: фокус на сигнальном пути p38 MAPK». Границы клеточной биологии и биологии развития . 4 : 91. дои : 10.3389/fcell.2016.00091 . ПМК 5003838 . ПМИД  27626031. 
  15. ^ Ланг Э., Биссинджер Р., Кадри С.М., Ланг Ф. (октябрь 2017 г.). «Суицидальная гибель эритроцитов при раке и его химиотерапия: потенциальная мишень в лечении опухолеассоциированной анемии». Международный журнал рака . 141 (8): 1522–1528. дои : 10.1002/ijc.30800 . ПМИД  28542880.
  16. ^ Бонни EA (май 2017 г.). «Картирование p38MAPK». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 77 (5): e12652. дои : 10.1111/aji.12652. ПМЦ 5527295 . ПМИД  28194826. 
  17. ^ Влахопулос С.А. (август 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке обеспечивает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы уменьшить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Биология и медицина рака . 14 (3): 254–270. doi : 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. ПМК 5570602 . ПМИД  28884042. 
  18. ^ Бен-Хамо Р., Эфрони С. (11 апреля 2013 г.). «hsa-miR-9 и контроль лекарств через сеть P38 как факторы исхода заболевания у пациентов с GBM». Системная биомедицина . 1 (2): 76–83. дои : 10.4161/sysb.25815 . ISSN  2162-8130.
  19. ^ Гольдштейн Д.М., Габриэль Т. (2005). «Путь к клинике: ингибирование киназы MAP P38. Обзор десяти хемотипов, выбранных для разработки». Актуальные темы медицинской химии . 5 (10): 1017–29. дои : 10.2174/1568026054985939. ПМИД  16178744.
  20. ^ Хилл Р.Дж., Даббаг К., Фиппард Д., Ли С., Саттманн РТ, Уэлч М., Папп Е., Сонг К.В., Чанг К.К., Лиффер Д., Ким Ю.Н., Робертс РТ., Забка Т.С., Ауд Д., Дал Порто Дж., Мэннинг А.М., Пэн С.Л., Гольдштейн Д.М., Вонг Б.Р. (декабрь 2008 г.). «Памапимод, новый ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы p38: доклинический анализ эффективности и селективности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 610–9. дои : 10.1124/jpet.108.139006. PMID  18776065. S2CID  7079672.
  21. ^ «Новый ингибитор p38 перспективен в качестве противовоспалительного лечения для пациентов с ХОБЛ» . 2010.
  22. ^ Меллион М, Ронко Л, Томпсон Д, Хейдж М, Брукс С, ван Бруммелен Э, Пэган Л, Бадрисинг Ю, Ван Энгелен Б, Гроеневельд Г, Кадавид Д (октябрь 2019 г.). «O.25Клиническое исследование лосмапимода 1 фазы при ЛЛПД: безопасность, переносимость и целевое воздействие». Нервно-мышечные расстройства . 29 : С123. дои : 10.1016/j.nmd.2019.06.308 .

Внешние ссылки


  • в
  • т
  • е