п-гидроксинорэфедрин

Химическое соединение

p -Гидроксинорэфедрин ( PHN или 4-гидроксинорэфедрин ) является пара -гидрокси аналогом норэфедрина и активнымсимпатомиметическим метаболитом амфетамина у людей. ^{[1] [2]} Когда он встречается как метаболит амфетамина, он производится как из p -гидроксиамфетамина , так и из норэфедрина. ^{[2] [3] [4]}

Метаболизм амфетамина

Примечания

1. Было показано, что 4-гидроксиамфетамин метаболизируется в 4-гидроксинорэфедрин под действием дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) in vitro , и предполагается, что он метаболизируется аналогичным образом in vivo . ^{[6] [11]} Данные исследований, в которых измерялось влияние концентраций DBH в сыворотке на метаболизм 4-гидроксиамфетамина у людей, предполагают, что другой фермент может опосредовать превращение 4-гидроксиамфетамина в 4-гидроксинорэфедрин ; ^{[11] [13]} однако другие данные исследований на животных предполагают, что эта реакция катализируется DBH в синаптических пузырьках внутри норадренергических нейронов в мозге. ^{[14] [15]}

Смотрите также

• Гидроксинорефедрин

Ссылки

1. ^{[5] [6] [7 ] [8] [9] [10] [11] [12]}

Ссылки

1. "p-Hydroxynorephedrine". NCBI . PubChem Compound . Получено 25 октября 2013 г. .
2. "Adderall XR Prescribing Information" (PDF) . Medication Guide . United States Food and Drug Administration . Получено 7 октября 2013 г. .
3. "Амфетамин: биомедицинские эффекты и токсичность". NCBI . Pubchem Compound . Получено 12 октября 2013 г. .
4. Santagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G (сентябрь 2002 г.). «Одновременное определение амфетамина и одного из его метаболитов методом ВЭЖХ с электрохимическим обнаружением». J. Pharm. Biomed. Anal . 30 (2): 247–55. doi :10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID  12191709.
5. "Adderall XR Prescribing Information" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Shire US Inc. Декабрь 2013 г. стр. 12–13 . Получено 30 декабря 2013 г. .
6. Glennon RA (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: агенты, связанные с амфетамином». В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фойе (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 646–648. ISBN 9781609133450. Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, анорексигенное и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до p -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает p -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
7. Taylor KB (январь 1974). "Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the response" (PDF) . Journal of Biological Chemistry . 249 (2): 454–458. doi : 10.1016/S0021-9258(19)43051-2 . PMID  4809526 . Получено 6 ноября 2014 г. Dopamine -β-hydroxylase катализирует удаление атома водорода pro- R и образование 1-норэфедрина, (2 S ,1 R )-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана, из d -амфетамина.
8. Krueger SK, Williams DE (июнь 2005 г.). «Монооксигеназы млекопитающих, содержащие флавин: структура/функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств». Pharmacology & Therapeutics . 106 (3): 357–387. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. PMC 1828602 . PMID  15922018. 
   Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные FMO
9. Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (март 1999). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина человеческой флавинсодержащей монооксигеназой (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1251–1260. PMID  10027866.
10. Santagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G (сентябрь 2002 г.). «Одновременное определение амфетамина и одного из его метаболитов методом ВЭЖХ с электрохимическим обнаружением». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 30 (2): 247–255. doi :10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID  12191709.
11. Sjoerdsma A, von Studnitz W (апрель 1963 г.). «Активность дофамин-бета-оксидазы у человека с использованием гидроксиамфетамина в качестве субстрата». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 20 (2): 278–284. doi :10.1111/j.1476-5381.1963.tb01467.x. PMC 1703637 . PMID  13977820. Гидроксиамфетамин вводился перорально пяти людям ... Поскольку преобразование гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его ингибиторов у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту указывает на то, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в ненадпочечниковой ткани. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин. 
12. Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (сентябрь 2013 г.). «Конъюгация глицина: значение в метаболизме, роль глицин-N-ацилтрансферазы и факторы, влияющие на межиндивидуальные вариации». Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology . 9 (9): 1139–1153. doi :10.1517/17425255.2013.796929. PMID  23650932. S2CID  23738007. Рисунок 1. Конъюгация глицина с бензойной кислотой. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH для образования высокоэнергетического тиоэфира бензоил-CoA. Эта реакция катализируется кислотой средней цепи: лигазами HXM-A и HXM-B CoA и требует энергии в форме АТФ. ... Затем бензоил-КоА конъюгируется с глицином с помощью GLYAT, образуя гиппуровую кислоту, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в полях, уровни АТФ, CoASH и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
13. Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR (май 1973 г.). "Human serum dopamine-β-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity". Circulation Research . 32 (5): 594–599. doi :10.1161/01.RES.32.5.594. PMID  4713201. S2CID  28641000. Биологическое значение различных уровней активности сывороточного DβH изучалось двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивалась у двух субъектов с низкой активностью сывороточного DβH и двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (Paredrine), синтетический субстрат для DβH, вводился субъектам с низким или средним уровнем активности сывороточного DβH. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (таблица 3).
14. Freeman JJ, Sulser F (декабрь 1974 г.). «Формирование p-гидроксинорэфедрина в мозге после внутрижелудочкового введения p-гидроксиамфетамина». Neuropharmacology . 13 (12): 1187–1190. doi :10.1016/0028-3908(74)90069-0. PMID  4457764. У видов, где ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным метаболическим путем, p -гидроксиамфетамин (POH) и p -гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций p -гидроксилирования и β-гидроксилирования важно у видов, где ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам POH был обнаружен в моче и в плазме. Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование значительных количеств PHN из (+)-POH в мозговой ткани in vivo подтверждает точку зрения о том, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системного введения происходит преимущественно на периферии, и что POH затем транспортируется через гематоэнцефалический барьер, захватывается норадренергическими нейронами в мозге, где (+)-POH преобразуется в пузырьках хранения под действием дофаминовой β-гидроксилазы в PHN.
    
15. Matsuda LA, Hanson GR, Gibb JW (декабрь 1989 г.). «Нейрохимические эффекты метаболитов амфетамина на центральные дофаминергические и серотонинергические системы». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 251 (3): 901–908. PMID  2600821. Метаболизм p -OHA в p - OHNor хорошо документирован, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко преобразовывать p -OHA в p -OHNor после внутрижелудочкового введения.

Внешние ссылки

• p-Гидроксинорэфедрин в рубрике «Медицинские предметы » Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)