Пенетрантность в генетике — это доля особей, несущих определенный вариант (или аллель ) гена ( генотип ) , который также выражает связанный признак ( фенотип ). В медицинской генетике пенетрантность мутации , вызывающей заболевание , — это доля людей с мутацией, у которых проявляются клинические симптомы, среди всех людей с такой мутацией. [1] Например: если мутация в гене, ответственном за определенное аутосомно-доминантное заболевание, имеет пенетрантность 75%, то у 75% людей с мутацией разовьется заболевание, проявляя его фенотип, тогда как у 25% - нет.
Пенетрантность относится только к тому, проявляет ли человек с определенным генотипом какие-либо фенотипические признаки или симптомы, и ее не следует путать с переменной экспрессивностью , которая показывает, в какой степени или степени проявляются симптомы указанного заболевания (выражение фенотипического признака). Это означает, что даже если одна и та же мутация, вызывающая заболевание, затрагивает отдельных людей, экспрессивность будет разной. [1] [2] [3]
Если 100% людей, несущих определенный генотип, проявляют соответствующий признак, говорят, что генотип демонстрирует полную пенетрантность. [1] Нейрофиброматоз типа 1 (НФ1) является аутосомно-доминантным заболеванием, которое демонстрирует полную пенетрантность, следовательно, у каждого, кто унаследует болезнетворный вариант этого гена, в той или иной степени будут развиваться симптомы НФ1. [4]
Пенетрантность считается сниженной, если менее 100% людей, несущих определенный генотип, проявляют ассоциированные черты, и это, вероятно, вызвано сочетанием генетических факторов, факторов окружающей среды и образа жизни. [1] [3] BRCA1 является примером генотипа с пониженной пенетрантностью. По оценкам, к 70 годам пенетрантность мутации к раку молочной железы у женщин составляет около 65%. Это означает, что около 65% женщин, несущих этот ген, заболеют раком молочной железы к тому времени, когда им исполнится 70 лет. [5]
С пенетрантностью связаны многие факторы, такие как возраст, пол, окружающая среда, эпигенетические модификаторы и гены-модификаторы. Эти факторы могут помочь объяснить, почему у некоторых людей с определенным генотипом проявляются симптомы или признаки заболевания, а у других — нет. [1] [3]
Если клинические признаки, связанные с конкретным генотипом, появляются чаще с возрастом, говорят, что пенетрантность зависит от возраста. Некоторые заболевания являются непенетрантными до определенного возраста, а затем пенетрантность начинает резко увеличиваться, в то время как другие демонстрируют низкую пенетрантность в раннем возрасте и продолжают увеличиваться со временем. По этой причине многие заболевания имеют разную предполагаемую пенетрантность в зависимости от возраста. [1]
Расширение специфического гексануклеотидного повтора в гене C9orf72 , которое, как считается, является основной причиной развития бокового амиотрофического склероза (АЛС) и лобно-височной деменции (ЛВД), является примером генотипа с возрастной пенетрантностью. Генотип считается непроницаемым до 35 лет, 50% проникающим к 60 годам и почти полностью проникающим к 80 годам. [1] [7]
Для некоторых мутаций фенотип чаще присутствует у одного пола , а в редких случаях мутации оказываются совершенно непроникающими у определенного пола. Это называется пенетрантностью, связанной с полом, или пенетрантностью, зависящей от пола, и может быть результатом аллельной изменчивости, нарушений, при которых проявление заболевания ограничивается органами, обнаруженными только у одного пола, такими как семенники или яичники, или генами, чувствительными к половым стероидам. . [1] [3] [9] Рак молочной железы, вызванный мутацией BRCA2, является примером заболевания, пенетрантность которого зависит от пола. Установлено, что пенетрантность у женщин намного выше, чем у мужчин. По оценкам, к 70 годам около 86% женщин по сравнению с 6% мужчин с той же мутацией заболевают раком молочной железы. [9]
В тех случаях, когда клинические симптомы или фенотип, связанные с генетической мутацией, присутствуют только у представителей одного пола, говорят, что заболевание ограничено полом. Семейное преждевременное половое созревание, ограниченное мужчинами (FMPP), вызванное мутацией гена LHCGR, является примером пенетранта только генотипа у мужчин. Это означает, что у мужчин с этим конкретным генотипом наблюдаются симптомы заболевания, в то время как тот же генотип не проникает у женщин. [3] [9] [10]
Генетические модификаторы — это генетические варианты или мутации, способные модифицировать фенотипический результат первичного варианта, вызывающего заболевание, не вызывая сами заболевания. [11] Например, при заболеваниях с одним геном есть один ген, основной ответственный за развитие заболевания, но гены-модификаторы, наследуемые отдельно, могут влиять на фенотип. Это означает, что наличие мутации, расположенной в локусе , отличном от локуса с мутацией, вызывающей заболевание, может либо препятствовать проявлению фенотипа, либо изменять эффекты мутации и тем самым влиять на пенетрантность. [1] [3]
Воздействие факторов окружающей среды и образа жизни, таких как химические вещества , диета , употребление алкоголя , наркотиков и стресс , являются одними из факторов, которые могут влиять на пенетрантность заболевания. [1] [12] Например, в нескольких исследованиях мутаций BRCA1 и BRCA2, связанных с повышенным риском рака молочной железы и яичников у женщин, изучались связи с экологическими и поведенческими модификаторами, такими как беременность , грудное вскармливание в анамнезе , курение , диета. , и так далее. [13]
Иногда генетические изменения, которые могут вызвать генетические заболевания и фенотипические признаки, происходят не из-за изменений, связанных непосредственно с последовательностью ДНК , а из-за эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК или модификации гистонов . Таким образом, эпигенетические различия могут быть одним из факторов, способствующих снижению пенетрантности. [1] [6] [14] Исследование, проведенное на паре генетически идентичных монозиготных близнецов , где у одного из близнецов был диагностирован лейкемия , а затем рак щитовидной железы , в то время как у другого не было зарегистрированных заболеваний, показало, что у пораженного близнеца был повышен уровень метилирования. гена BRCA 1. Исследование пришло к выводу, что в семье не было известного синдрома репарации ДНК или каких-либо других наследственных заболеваний в последних четырех поколениях, а также не было обнаружено никаких генетических различий между изучаемой парой монозиготных близнецов в регуляторной области BRCA1. Это указывает на то, что эпигенетические изменения, вызванные факторами окружающей среды или поведенческими факторами, сыграли ключевую роль в причине гиперметилирования промотора гена BRCA1 у пораженного близнеца, что и вызвало рак. [15]
Оценить пенетрантность конкретного генотипа может быть сложно из-за всех влияющих факторов. В дополнение к факторам, упомянутым выше, есть несколько других факторов, которые необходимо учитывать при определении пенетрантности:
На оценки пенетрантности может повлиять систематическая ошибка , если выборка не является систематической. [16] Традиционно для определения пенетрантности использовался фенотипический подход, ориентированный на людей с данным заболеванием и членов их семей. Однако может быть трудно перенести эти оценки на население в целом, поскольку члены семьи могут иметь общие другие генетические факторы и/или факторы окружающей среды, которые могут влиять на проявление указанного заболевания, что приводит к систематической ошибке в оценке и завышению пенетрантности. Крупномасштабные популяционные исследования, в которых используются как генетическое секвенирование , так и данные фенотипа больших групп людей, представляют собой другой метод определения пенетрантности. Этот метод обеспечивает меньшую погрешность в сторону повышения по сравнению с семейными исследованиями и тем точнее, чем больше выборочная совокупность. Эти исследования могут содержать предвзятость в отношении здоровых участников, что может привести к более низким оценкам пенетрантности. [16] [17] [18]
Генотип с полной пенетрантностью всегда будет отображать клинические фенотипические признаки, связанные с его мутацией (принимая во внимание экспрессивность), но признаки или симптомы, проявляемые конкретным затронутым индивидуумом, часто могут быть похожи на другие несвязанные фенотипические признаки. Принимая во внимание эффект, который оказывают модификаторы окружающей среды или поведения, а также то, как они могут повлиять на причину мутации или эпигенетического изменения, теперь у нас есть причина того, как разные пути приводят к одному и тому же фенотипическому проявлению. Когда можно наблюдать сходные фенотипы, но по разным причинам, это называется фенокопией . Фенокопии – это когда модификаторы окружающей среды и/или поведения вызывают заболевание, имитирующее фенотип генетического наследственного заболевания. Из-за фенокопий определение степени пенетрантности генетического заболевания требует полного знания людей, принимавших участие в исследованиях, а также факторов, которые могли или не могли вызвать их заболевание. [6]
Например, новое исследование гипертрофической кардиомиопатии ( ГКМП ) , основанное на методе сердечного магнитного резонанса (CMR), описывает, как различные генетические заболевания, демонстрирующие те же фенотипические признаки, что и ГКМП, на самом деле являются фенокопиями. Раньше все эти фенокопии диагностировались и лечились, поскольку считалось, что они происходят по одной и той же причине, но благодаря новым методам диагностики теперь их можно разделить и лечить более эффективно. [19]