Фармакокинетика

Фармакологическая отрасль

График, иллюстрирующий типичную динамику концентрации препарата в плазме в течение 96 часов при пероральном приеме каждые 24 часа. Основные фармакокинетические показатели аннотированы. Устойчивое состояние достигается примерно через 5 × 12 = 60 часов.

Фармакокинетика (от древнегреческого pharmakon «лекарство» и kinetikos «движение, приведение в движение»; см. химическая кинетика ), иногда сокращенно ФК , является разделом фармакологии, посвященным описанию того, как организм влияет на определенное вещество после введения. ^[1] К интересующим веществам относятся любые химические ксенобиотики, такие как фармацевтические препараты , пестициды , пищевые добавки , косметика и т. д. Она пытается проанализировать химический метаболизм и выяснить судьбу химического вещества с момента его введения до точки, в которой оно полностью выводится из организма . Фармакокинетика основана на математическом моделировании, которое уделяет большое внимание взаимосвязи между концентрацией препарата в плазме и временем, прошедшим с момента введения препарата. Фармакокинетика - это изучение того, как организм влияет на препарат, тогда как фармакодинамика (ПД) - это изучение того, как препарат влияет на организм. Оба вместе влияют на дозировку , пользу и побочные эффекты , как показано в моделях ФК/ПД .

Определение ИЮПАК

Фармакокинетика :

1. Процесс поглощения лекарственных препаратов организмом, их биотрансформация, распределение лекарственных препаратов и их метаболитов в тканях, а также выведение лекарственных препаратов и их метаболитов из организма в течение определенного периода времени.
2. Изучение большего количества подобных связанных процессов ^[2]

АДМЕ

После того, как препарат вступает в контакт с организмом, происходит ряд фаз, которые описываются с помощью аббревиатуры ADME (или LADME, если высвобождение рассматривается как отдельный этап от всасывания):

• Освобождение – процесс отделения активного ингредиента от егофармацевтической формулы.^[3][4]См.такжеIVIVC.
• Всасывание – процесс поступления лекарственного вещества в системный кровоток из места введения.
• Распределение – рассеивание или распространение веществ вжидкостях и тканях организма.
• Метаболизм (или биотрансформация, или инактивация) – химические реакции препарата и необратимый распад наметаболиты(например, под действием метаболическихферментов,таких какцитохром P450илиглюкуронилтрансферазы)
• Выведение – удаление вещества или метаболитов из организма. В редких случаях некоторыепрепаратынеобратимонакапливаются втканях организма.^{[ необходима цитата ]}

Некоторые учебники объединяют первые две фазы, поскольку препарат часто вводится в активной форме, что означает, что фазы высвобождения нет. Другие включают фазу, которая объединяет распределение, метаболизм и выведение в фазу диспозиции. Другие авторы включают токсикологический аспект препарата в то, что известно как ADME-Tox или ADMET . Две фазы метаболизма и выведения можно объединить под названием «выведение» .

Изучение этих отдельных фаз включает использование и манипулирование базовыми концепциями для понимания динамики процесса. По этой причине, чтобы полностью понять кинетику препарата , необходимо иметь подробные знания о ряде факторов, таких как: свойства веществ, которые действуют как вспомогательные вещества , характеристики соответствующих биологических мембран и способ, которым вещества могут пересекать их, или характеристики ферментативных реакций , которые инактивируют препарат.

Метрики

Ниже приведены наиболее часто измеряемые фармакокинетические показатели: ^[5] Единицы измерения дозы в таблице выражены в молях (моль) и молярах (М). Чтобы выразить показатели таблицы в единицах массы, вместо количества вещества просто замените «моль» на «г», а «М» на «г/л». Аналогично, другие единицы в таблице могут быть выражены в единицах эквивалентной размерности путем масштабирования. ^[6]

В фармакокинетике устойчивое состояние относится к ситуации, когда общее потребление препарата находится в динамическом равновесии с его выведением. На практике обычно считается, что после начала регулярного приема препарата устойчивое состояние достигается через 3–5 периодов его полураспада. В устойчивом состоянии и в линейной фармакокинетике AUC _τ =AUC _∞ . ^[8]

Моделирование

Модели были разработаны для упрощения концептуализации множества процессов, которые происходят при взаимодействии организма и химического вещества. Фармакокинетическое моделирование может быть выполнено как некомпартментными, так и компартментными методами. Многокомпартментные модели обеспечивают наилучшее приближение к реальности; однако сложность, связанная с добавлением параметров при таком подходе к моделированию, означает, что монокомпартментные модели и, прежде всего, двухкомпартментные модели являются наиболее часто используемыми. Выходные данные модели для препарата могут использоваться в промышленности (например, при расчете биоэквивалентности при разработке дженериков) или в клиническом применении фармакокинетических концепций. Клиническая фармакокинетика предоставляет множество руководств по эффективности для эффективного и действенного использования препаратов для специалистов в области здравоохранения и ветеринарии .

Модели обычно принимают форму математических формул , которые имеют соответствующее графическое представление . Использование этих моделей позволяет понять характеристики молекулы , а также то, как будет вести себя конкретный препарат, учитывая информацию относительно некоторых его основных характеристик, таких как константа кислотной диссоциации (pKa), биодоступность и растворимость , абсорбционная способность и распределение в организме. Для разработки моделей могут использоваться различные методы анализа, такие как нелинейная регрессия или снятие кривой.

Некомпартментный анализ

Некомпартментные методы оценивают параметры ФК непосредственно из таблицы измерений концентрации-времени. Некомпартментные методы универсальны в том смысле, что они не предполагают какой-либо конкретной модели и, как правило, дают точные результаты, приемлемые для исследований биоэквивалентности. Общее воздействие препарата чаще всего оценивается с помощью методов площади под кривой (AUC), при этом наиболее распространенным методом является правило трапеций ( численное интегрирование ). Из-за зависимости от длины x в правиле трапеций оценка площади сильно зависит от графика взятия проб крови/плазмы. То есть, чем ближе временные точки, тем ближе трапеции отражают фактическую форму кривой концентрации-времени. Количество временных точек, доступных для выполнения успешного анализа NCA, должно быть достаточным для охвата фазы абсорбции, распределения и выведения, чтобы точно охарактеризовать препарат. Помимо измерений воздействия AUC, такие параметры, как Cmax (максимальная концентрация), Tmax (время до максимальной концентрации), CL и Vd, также могут быть представлены с помощью методов NCA.

Компартментальный анализ

Методы моделей отсеков оценивают график концентрации-времени, моделируя его как систему дифференциальных уравнений. Эти модели основаны на рассмотрении организма как ряда связанных отсеков . Используются как одно-, так и многоотсековые модели . Модели отсеков PK часто похожи на кинетические модели, используемые в других научных дисциплинах, таких как химическая кинетика и термодинамика . Преимущество анализа отсеков перед неотсековыми заключается в возможности изменять параметры и экстраполировать на новые ситуации. Недостатком является сложность разработки и проверки правильной модели. Хотя модели отсеков имеют потенциал для реалистичного моделирования ситуации внутри организма, модели неизбежно делают упрощающие предположения и не будут применимы во всех ситуациях. Какой бы сложной и точной ни была модель, она все равно не отражает реальность по-настоящему, несмотря на усилия, затраченные на получение различных значений распределения для препарата. Это связано с тем, что концепция объема распределения является относительной концепцией, которая не является истинным отражением реальности. Таким образом, выбор модели сводится к решению, какая из них обеспечивает наименьшую погрешность для рассматриваемого препарата.

Модель с одним отсеком

График, представляющий модель монокомпартментного действия

Простейшая модель PK-компартмента — это модель PK с одним компартментом. Она моделирует организм как один гомогенный компартмент. Эта модель с одним компартментом предполагает, что концентрации препарата в плазме крови являются единственной информацией, необходимой для определения концентрации препарата в других жидкостях и тканях. Например, концентрация в других областях может быть приблизительно связана известными постоянными факторами с концентрацией в плазме крови.

В этой однокамерной модели наиболее распространенной моделью элиминации является кинетика первого порядка , где элиминация препарата прямо пропорциональна концентрации препарата в организме. Это часто называют линейной фармакокинетикой , поскольку изменение концентрации с течением времени можно выразить в виде линейного дифференциального уравнения . Предполагая, что однократная внутривенная болюсная доза приводит к концентрации в момент времени , уравнение можно решить, чтобы получить . ${\textstyle {\frac {dC}{dt}}=-k_{\text{el}}C}$ ${\displaystyle C_{\text{initial}}}$ ${\displaystyle t=0}$ ${\displaystyle C=C_{\text{initial}}\times e^{-k_{\text{el}}\times t}}$

Двухкамерная модель

Не все ткани организма имеют одинаковое кровоснабжение , поэтому распределение препарата будет происходить медленнее в этих тканях, чем в других с лучшим кровоснабжением. Кроме того, есть некоторые ткани (например, мозговая ткань), которые представляют собой реальный барьер для распределения препаратов, который может быть нарушен с большей или меньшей легкостью в зависимости от характеристик препарата. Если эти относительные условия для различных типов тканей рассматриваются вместе со скоростью выведения, можно считать, что организм действует как два отсека: один, который мы можем назвать центральным отсеком , который имеет более быстрое распределение, включающий органы и системы с хорошо развитым кровоснабжением; и периферический отсек, состоящий из органов с более низким кровотоком. Другие ткани, такие как мозг, могут занимать различное положение в зависимости от способности препарата пересекать барьер , который отделяет орган от кровоснабжения.

Двухкамерные модели различаются в зависимости от того, в каком отсеке происходит элиминация. Наиболее распространенной ситуацией является то, что элиминация происходит в центральном отсеке, поскольку печень и почки являются органами с хорошим кровоснабжением. Однако в некоторых ситуациях может быть так, что элиминация происходит в периферическом отсеке или даже в обоих. Это может означать, что существует три возможных варианта двухкамерной модели, которые все еще не охватывают все возможности. ^[9]

Многокамерные модели

Графики абсорбции и элиминации для нелинейной фармакокинетической модели

В реальном мире каждая ткань будет иметь свои собственные характеристики распределения, и ни одна из них не будет строго линейной. Двухкамерная модель может быть неприменима в ситуациях, когда некоторые ферменты, ответственные за метаболизм препарата, насыщаются или когда присутствует активный механизм элиминации, независимый от концентрации препарата в плазме. Если обозначить объем распределения препарата в организме как Vd _F , а его объем распределения в ткани как Vd _T, то первый будет описываться уравнением, которое учитывает все ткани, действующие по-разному, то есть:

${\displaystyle Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+\cdots +Vd_{Tn}\,}$

Это представляет собой многокомпонентную модель с рядом кривых, которые выражают сложные уравнения для получения общей кривой. Было разработано несколько компьютерных программ для построения этих уравнений. ^[9] Самые сложные модели PK (называемые моделями PBPK ) полагаются на использование физиологической информации для облегчения разработки и проверки.

График нелинейной зависимости между различными факторами представлен кривой ; зависимости между факторами затем можно найти, вычислив размеры различных областей под кривой. Модели, используемые в нелинейной фармакокинетике, в значительной степени основаны на кинетике Михаэлиса-Ментен . Факторы нелинейности реакции включают в себя следующее:

• Многофазная абсорбция: Лекарственные препараты, вводимые внутривенно, удаляются из плазмы посредством двух основных механизмов: (1) Распределение по тканям организма и (2) метаболизм + выведение лекарственных препаратов. Результирующее снижение концентрации препарата в плазме происходит по двухфазной схеме (см. рисунок).

  

  Концентрация препарата в плазме в зависимости от времени после внутривенного введения

  • Альфа-фаза: Начальная фаза быстрого снижения концентрации в плазме. Снижение в первую очередь связано с распределением препарата из центрального отсека (циркуляции) в периферические отсеки (ткани организма). Эта фаза заканчивается, когда устанавливается псевдоравновесие концентрации препарата между центральным и периферическим отсеками.
  • Бета-фаза: Фаза постепенного снижения концентрации в плазме после альфа-фазы. Снижение в первую очередь связано с выведением препарата, то есть метаболизмом и выведением. ^[10]
  • Иногда наблюдаются дополнительные фазы (гамма, дельта и т. д.) ^{[11] .}
• Характеристики препарата позволяют четко различать ткани с высоким и низким кровотоком.
• Ферментативное насыщение : Когда доза препарата, выведение которого зависит от биотрансформации, увеличивается выше определенного порога, ферменты, отвечающие за его метаболизм, насыщаются. Концентрация препарата в плазме затем непропорционально увеличивается, и его выведение больше не будет постоянным.
• Индукция или ферментативное ингибирование : некоторые препараты обладают способностью ингибировать или стимулировать собственный метаболизм в реакциях отрицательной или положительной обратной связи . Как это происходит с флувоксамином , флуоксетином и фенитоином . При введении больших доз этих фармацевтических препаратов плазменные концентрации неметаболизированного препарата увеличиваются, а период полувыведения увеличивается. Поэтому необходимо корректировать дозу или другие параметры лечения, когда требуется высокая дозировка.
• Почки также могут устанавливать механизмы активного выведения некоторых лекарственных средств независимо от их концентрации в плазме.

Таким образом, можно видеть, что нелинейность может возникать по причинам, которые влияют на всю фармакокинетическую последовательность: абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение.

Биодоступность

Различные формы таблеток, которые будут иметь разное фармакокинетическое поведение после приема.

На практическом уровне биодоступность препарата можно определить как долю препарата, которая достигает места своего действия. С этой точки зрения внутривенное введение препарата обеспечивает максимально возможную биодоступность, и считается, что этот метод дает биодоступность 1 (или 100%). Биодоступность других методов доставки сравнивается с биодоступностью внутривенной инъекции (абсолютная биодоступность) или со стандартным значением, связанным с другими методами доставки в конкретном исследовании (относительная биодоступность).

${\displaystyle B_{A}={\frac {[ABC]_{P}\cdot D_{IV}}{[ABC]_{IV}\cdot D_{P}}}}$

${\displaystyle {\mathit {B}}_{R}={\frac {[ABC]_{A}\cdot {\text{dose}}_{B}}{[ABC]_{B}\cdot {\text{dose}}_{A}}}}$

После того, как биодоступность препарата установлена, можно рассчитать изменения, которые необходимо внести в его дозировку, чтобы достичь требуемых уровней в плазме крови. Биодоступность, таким образом, является математическим фактором для каждого отдельного препарата, который влияет на вводимую дозу. Можно рассчитать количество препарата в плазме крови, которое имеет реальный потенциал для достижения своего эффекта, используя формулу:

${\displaystyle De=B\cdot Da\,}$

где De — эффективная доза , B — биодоступность, а Da — введенная доза.

Таким образом, если биодоступность препарата составляет 0,8 (или 80%) и он вводится в дозе 100 мг, уравнение будет иметь следующий вид:

De = 0,8 × 100 мг = 80 мг

То есть введенные 100 мг представляют собой концентрацию в плазме крови 80 мг, которая способна оказать фармацевтический эффект.

Эта концепция зависит от ряда факторов, присущих каждому препарату, таких как: ^[12]

• Лекарственная форма
• Химическая форма
• Способ применения
• Стабильность
• Метаболизм

Эти концепции, которые подробно обсуждаются в соответствующих статьях, можно математически количественно оценить и интегрировать для получения общего математического уравнения:

${\displaystyle De=Q\cdot Da\cdot B\,}$

где Q – чистота препарата. ^[12]

${\displaystyle Va={\frac {Da\cdot B\cdot Q}{\tau }}}$

где — скорость введения препарата, — скорость, с которой абсорбированный препарат достигает кровеносной системы. ${\displaystyle Va}$ ${\displaystyle \tau }$

Наконец, используя уравнение Гендерсона-Гассельбаха и зная pH препарата ( при котором достигается равновесие между его ионизированными и неионизированными молекулами), можно рассчитать неионизированную концентрацию препарата и, следовательно, концентрацию, которая будет подвергаться абсорбции: ${\displaystyle pKa\,}$

${\displaystyle \mathrm {pH} =\mathrm {pKa} +\log {\frac {B}{A}}}$

Когда два препарата имеют одинаковую биодоступность, они называются биологическими эквивалентами или биоэквивалентами. Эта концепция биоэквивалентности важна, поскольку в настоящее время она используется в качестве критерия при авторизации дженериков во многих странах.

Анализ

Биоаналитические методы

Биоаналитические методы необходимы для построения профиля концентрации во времени. Химические методы используются для измерения концентрации лекарств в биологической матрице , чаще всего в плазме. Правильные биоаналитические методы должны быть селективными и чувствительными. Например, микромасштабный термофорез может использоваться для количественной оценки того, как биологическая матрица/жидкость влияет на сродство лекарства к его цели. ^{[13] [14]}

Масс-спектрометрия

Фармакокинетика часто изучается с помощью масс-спектрометрии из-за сложной природы матрицы (часто плазмы или мочи) и необходимости высокой чувствительности для наблюдения за концентрациями после низкой дозы и длительного периода времени. Наиболее распространенным прибором, используемым в этом приложении, является ЖХ-МС с тройным квадрупольным масс-спектрометром . Тандемная масс-спектрометрия обычно используется для дополнительной специфичности. Стандартные кривые и внутренние стандарты используются для количественного определения обычно одного фармацевтического препарата в образцах. Образцы представляют различные временные точки, когда фармацевтический препарат вводится, а затем метаболизируется или выводится из организма. Пустые образцы, взятые перед введением, важны для определения фона и обеспечения целостности данных с такими сложными матрицами образцов. Большое внимание уделяется линейности стандартной кривой; однако обычно используют подгонку кривой с более сложными функциями, такими как квадратичные, поскольку отклик большинства масс-спектрометров не является линейным в больших диапазонах концентраций. ^{[15] [16] [17]}

В настоящее время существует значительный интерес к использованию высокочувствительной масс-спектрометрии для исследований микродозирования , которые рассматриваются как многообещающая альтернатива экспериментам на животных . ^[18] Недавние исследования показывают, что вторичная электрораспылительная ионизация (SESI-MS) может использоваться для мониторинга лекарственных препаратов, что дает преимущество, заключающееся в отсутствии жертвоприношения животных. ^[19]

Фармакокинетика населения

Популяционная фармакокинетика — это изучение источников и коррелятов изменчивости концентраций лекарственных средств среди лиц, которые являются целевой популяцией пациентов, получающих клинически значимые дозы интересующего препарата. ^{[20] [21] [22]} Определенные демографические, патофизиологические и терапевтические характеристики пациентов, такие как масса тела, выделительные и метаболические функции, а также наличие других методов лечения, могут регулярно изменять соотношения дозы и концентрации и могут объяснять изменчивость воздействия. Например, стационарные концентрации лекарственных средств, выводимых в основном почками, обычно выше у пациентов с почечной недостаточностью , чем у пациентов с нормальной функцией почек, получающих ту же дозировку препарата. Популяционная фармакокинетика стремится выявить измеримые патофизиологические факторы и объяснить источники изменчивости, которые вызывают изменения в соотношении дозы и концентрации, и степень этих изменений, так что, если такие изменения связаны с клинически значимыми и значительными сдвигами в воздействиях, которые влияют на терапевтический индекс, дозировка может быть соответствующим образом изменена. Преимуществом популяционного фармакокинетического моделирования является его способность анализировать разреженные наборы данных (иногда доступно только одно измерение концентрации на пациента).

Клиническая фармакокинетика

Клиническая фармакокинетика (возникающая из клинического использования популяционной фармакокинетики) представляет собой прямое применение к терапевтической ситуации знаний о фармакокинетике препарата и характеристиках популяции, к которой принадлежит пациент (или к которой может быть отнесен).

Примером может служить возобновление использования циклоспорина в качестве иммунодепрессанта для облегчения трансплантации органов. Терапевтические свойства препарата были первоначально продемонстрированы, но он почти никогда не использовался после того, как было обнаружено, что он вызывает нефротоксичность у ряда пациентов. ^[23] Однако затем было осознано, что можно индивидуализировать дозу циклоспорина для пациента, анализируя плазменные концентрации пациентов (фармакокинетический мониторинг). Эта практика позволила снова использовать этот препарат и облегчила большое количество трансплантаций органов.

Клинический мониторинг обычно осуществляется путем определения концентрации в плазме, поскольку эти данные обычно легче всего получить и они наиболее надежны. Основные причины определения концентрации препарата в плазме включают: ^[24]

• Узкий терапевтический диапазон (разница между токсическими и терапевтическими концентрациями)
• Высокая токсичность.
• Высокий риск для жизни.

Экотоксикология

Экотоксикология — это отрасль науки, которая занимается природой, эффектами и взаимодействием веществ, которые вредны для окружающей среды, таких как микропластик и другие вредные для биосферы вещества. ^{[25] [26]} Экотоксикология изучается в фармакокинетике, поскольку вещества, ответственные за вред окружающей среде, такие как пестициды, могут попадать в организмы живых организмов. Таким образом, воздействие этих химических веществ на здоровье является предметом исследований и испытаний безопасности, проводимых государственными или международными агентствами, такими как EPA или WHO . ^{[27] [28]} Длительность пребывания этих химических веществ в организме , смертельная доза и другие факторы являются основными направлениями экотоксикологии.

Смотрите также

• Уравнение Бейтмана
• Концентрация алкоголя в крови
• Биологический период полураспада
• Биодоступность
• коктейль Куперстаун
• Кинетика ферментов
• Фармакодинамика
• Идиосинкразическая реакция на лекарственные препараты
• Взаимодействие с лекарственными средствами
• участок Патлак
• Фармакометрия
• Аптека
• Биоэквивалентность
• Дженерики
• Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование
• Принцип плато
• Токсикокинетика

Ссылки

1. Фармакокинетика. (2006). В словаре медицины, сестринского дела и профессий здравоохранения Мосби . Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Health Sciences. Получено 11 декабря 2008 г. с сайта http://www.credoreference.com/entry/6686418 Архивировано 11 апреля 2016 г. на Wayback Machine
2. Nordberg M, Duffus J, Templeton DM (1 января 2004 г.). «Глоссарий терминов, используемых в токсикокинетике (рекомендации ИЮПАК 2003 г.)». Pure and Applied Chemistry . 76 (5): 1033–1082. doi : 10.1351/pac200476051033 . S2CID  98275795.
3. Кох Х.П., Ритшель В.А. (1986). «Освобождение». Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik (на немецком языке). Ландсберг, Мюнхен: Экомед. стр. 99–131. ISBN 3-609-64970-4.
4. Руис-Гарсия А., Бермехо М., Мосс А., Касабо В.Г. (февраль 2008 г.). «Фармакокинетика в открытии лекарств». Журнал фармацевтических наук . 97 (2): 654–90. дои : 10.1002/jps.21009. ПМИД  17630642.
5. Рабочая группа AGAH PHARMACOKINETICS (2004-02-16). "Сборник терминов, символов, уравнений и объяснений общих фармакокинетических и фармакодинамических параметров и некоторых статистических функций" (PDF) . Arbeitsgemeinschaft für Angewandte Humanpharmakologie (AGAH) (Ассоциация прикладной фармакологии человека). Архивировано из оригинала (PDF) 2016-05-08 . Получено 2011-04-04 .
6. Халлар, Джерико; Джерриетс, Валери (2021), "Half Life", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  32119385, заархивировано из оригинала 24.03.2023 , извлечено 25.12.2021
7. Халлар, Джерико; Джерриетс, Валери (2023), "Half Life", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  32119385, заархивировано из оригинала 24.03.2023 , извлечено 23.05.2023
8. "Фармакокинетика – Онлайн-контент для студентов". Архивировано из оригинала 2024-09-23 . Получено 2024-02-02 .
9. Мило Гибальди, Дональд Перье. Farmacocinética Reverté, 1982, страницы 1–10. ISBN 84-291-5535-X , 9788429155358 
10. Gill SC, Moon-Mcdermott L, Hunt TL, Deresinski S, Blaschke T, Sandhaus RA (сентябрь 1999 г.). "Фармакокинетика липосомального амикацина (MiKasome) в организме человека: зависимость от дозы и выведение с мочой". Abstr Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother . 39 : 33 (реферат № 1195). Архивировано из оригинала 23.11.2011 . Получено 25.08.2011 .
11. Weiner D, Gabrielsson J (2000). "PK24 – Нелинейная кинетика – поток II". Фармакокинетический/фармакодинамический анализ данных: концепции и приложения . Apotekarsocieteten. С. 527–36. ISBN 91-86274-92-9. Архивировано из оригинала 2023-01-25 . Получено 2020-10-28 .
12. Майкл Э. Винтер, Мэри Энн Кода-Кимпл, Ллойд Ю. Янг, Эмилио Пол Янгуас Farmacocinética clínica básica Ediciones Díaz de Santos, 1994, стр. 8–14 ISBN 84-7978-147-5 , 9788479781477 (на испанском языке) 
13. Бааске П., Винкен С.Дж., Райнек П., Дур С., Браун Д. (март 2010 г.). «Оптический термофорез для количественной оценки буферной зависимости связывания аптамеров». Ангеванде Хеми . 49 (12): 2238–41. дои : 10.1002/anie.200903998. ПМИД  20186894.
    • "Горячая дорога к новым лекарствам". Phys.org . 24 февраля 2010 г. Архивировано из оригинала 7 марта 2016 г. Получено 10 февраля 2011 г.
14. Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, ​​Duhr S (октябрь 2010 г.). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза». Природные коммуникации . 1 (7): 100. Бибкод : 2010NatCo...1..100W. дои : 10.1038/ncomms1093 . ПМИД  20981028.
15. Hsieh Y, Korfmacher WA (июнь 2006 г.). «Увеличение скорости и пропускной способности при использовании систем HPLC-MS/MS для метаболизма лекарств и фармакокинетического скрининга». Current Drug Metabolism . 7 (5): 479–89. doi :10.2174/138920006777697963. PMID  16787157. S2CID  13612670.
16. Covey TR, Lee ED, Henion JD (октябрь 1986 г.). «Высокоскоростная жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия для определения лекарственных препаратов в биологических образцах». Аналитическая химия . 58 (12): 2453–60. doi :10.1021/ac00125a022. PMID  3789400.
17. Covey TR, Crowther JB, Dewey EA, Henion JD (февраль 1985). «Определение лекарственных средств и их метаболитов в биологических жидкостях методом термораспылительной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии». Аналитическая химия . 57 (2): 474–81. doi :10.1021/ac50001a036. PMID  3977076.
18. Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) (декабрь 2009 г.). "Руководство ICH M3(R2) по неклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических испытаний на людях и выдачи разрешений на продажу фармацевтических препаратов" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам , Оценка лекарственных средств для использования человеком. EMA/CPMP/ICH/286/1995. Архивировано из оригинала (PDF) 15 июня 2018 г. . Получено 4 мая 2013 г. .
19. Ли, Сюэ; Мартинес-Лозано Синуэс, Пабло; Даллманн, Роберт; Бреги, Лукас; Холлмен, Майя; Пру, Стивен; Браун, Стивен А.; Детмар, Майкл; Колер, Малкольм; Зеноби, Ренато (2015-06-26). «Фармакокинетика лекарств, определяемая с помощью анализа дыхания мышей в реальном времени». Angewandte Chemie International Edition . 54 (27): 7815–7818. doi :10.1002/anie.201503312. hdl : 20.500.11850/102558 . PMID  26015026.
20. Шайнер Л.Б., Розенберг Б., Марате В.В. (октябрь 1977 г.). «Оценка популяционных характеристик фармакокинетических параметров на основе обычных клинических данных». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 5 (5): 445–79. doi :10.1007/BF01061728. PMID  925881. S2CID  28622472.
21. Шайнер Л.Б., Бил С., Розенберг Б., Марате В.В. (сентябрь 1979 г.). «Прогнозирование индивидуальной фармакокинетики». Клиническая фармакология и терапия . 26 (3): 294–305. doi :10.1002/cpt1979263294. PMID  466923. S2CID  41194071.
22. Bonate PL (октябрь 2005 г.). «Рекомендуемая литература по фармакодинамике населения». Журнал AAPS . 7 (2): E363–73. doi :10.1208/aapsj070237. PMC 2750974. PMID  16353916 . 
23. О'Валле, Ф.; Гарсиа дель Мораль, Р.; Андухар, М. (1995). «Механизмы нефротоксичности циклоспорина А на уровне клеток». Нефрология (на испанском языке). 15 Приложение 1. Архивировано из оригинала 26 июля 2018 г. Проверено 26 июля 2018 г.
24. Хоакин Эррера Карранса Руководство по фармацевтической клинике и Atención Farmacéutica (на испанском языке). Опубликовано Elsevier España, 2003 г.; стр. 159. ISBN 84-8174-658-4 . 
25. Jager T, Albert C, Preuss TG, Ashauer R (апрель 2011 г.). «Общая унифицированная пороговая модель выживания — токсикокинетико-токсикодинамическая структура для экотоксикологии». Environmental Science & Technology . 45 (7): 2529–40. Bibcode : 2011EnST...45.2529J. doi : 10.1021/es103092a. PMID  21366215.
26. Ашауэр Р. "Токсикокинетические-токсикодинамические модели – экотоксикология и модели". Швейцарский федеральный институт водных наук и технологий. Архивировано из оригинала 2012-04-05 . Получено 2011-12-03 .
27. US EPA, OMS (2016-11-17). "Темы по химикатам и токсичным веществам". www.epa.gov . Архивировано из оригинала 2023-09-22 . Получено 2022-05-15 .
28. "Химическая безопасность". www.who.int . Архивировано из оригинала 2024-01-21 . Получено 2022-05-15 .

Внешние ссылки

Программное обеспечение

Некомпартментный

• Бесплатное ПО: bear и PK для R , MetidaNCA для Julia
• Коммерческие: PumasCP, MLAB , EquivTest, Kinetica, MATLAB/SimBiology, PKMP, Phoenix/WinNonlin, PK Solutions, RapidNCA.

На основе отсека

• Бесплатное программное обеспечение: ADAPT, Boomer (GUI), SBPKPD.org (системная биология, управляемая фармакокинетика и фармакодинамика), WinSAAM, PKfit для R, PharmaCalc и PharmaCalcCL, приложения Java.
• Коммерческие: Pumas, PrecisePK, Imalytics, Kinetica, MATLAB/SimBiology, Phoenix/WinNonlin, PK Solutions, PottersWheel , ProcessDB, SAAM II.

Физиологически обоснованный

• Бесплатное ПО: MCSim
• Коммерческие: Pumas, acslX, Cloe PK, GastroPlus, MATLAB/SimBiology, PK-Sim, ProcessDB, Simcyp, Entelos PhysioLab Phoenix/WinNonlin, ADME Workbench.

Население ПК

• Бесплатное ПО: WinBUGS , ADAPT, S-ADAPT / SADAPT-TRAN, Boomer, PKBugs, Pmetrics для R.
• Коммерческие: Pumas, PrecisePK, Kinetica, MATLAB/SimBiology, Monolix, NONMEM , Phoenix/NLME, PopKinetics для SAAM II, USC*PACK, DoseMe-Rx, Navigator Workbench.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)

• Коммерческий: Lyv, PrecisePK

Моделирование

Все программное обеспечение на основе моделей, указанных выше.

• Бесплатное ПО: Pumas, COPASI , Беркли Мадонна , MEGen.

Образовательные центры

Глобальные центры с наивысшим рейтингом по предоставлению углубленной подготовки включают университеты Буффало , Флориды , Гетеборга , Лейдена , Отаго , Сан-Франциско , Пекина , Токио, Уппсалы , Вашингтона , Манчестера , Университет Монаша и Университет Шеффилда . ^[1]

1. Tucker GT (июнь 2012 г.). «Приоритеты исследований в области фармакокинетики». British Journal of Clinical Pharmacology . 73 (6): 924–6. doi :10.1111/j.1365-2125.2012.04238.x. PMC 3391520. PMID  22360418 .