Фенилбутират натрия , продаваемый под торговой маркой Буфенил, среди прочего, представляет собой соль ароматической жирной кислоты, 4-фенилбутирата (4-PBA) или 4-фенилмасляной кислоты. [7] Соединение используется для лечения расстройств цикла мочевины , поскольку его метаболиты предлагают альтернативный путь к циклу мочевины, позволяя выводить избыток азота. [8] [9]
Фенилбутират натрия также является ингибитором гистондеацетилазы и химическим шапероном , что привело к исследованиям его использования в качестве противоракового средства и при заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белков , таких как муковисцидоз . [7]
Фенилбутират натрия — натриевая соль ароматической жирной кислоты, состоящая из ароматического кольца и масляной кислоты . Химическое название фенилбутирата натрия — 4-фенилмасляная кислота, натриевая соль. Образует водорастворимые грязно-белые кристаллы. [4]
Фенилбутират натрия принимается внутрь или через назогастральный зонд в виде таблетки или порошка и имеет очень соленый и горький вкус. Он лечит нарушения цикла мочевины , генетические заболевания, при которых отходы азота накапливаются в плазме крови в виде аммиака- глютамина (состояние, называемое гипераммониемией ) из-за дефицита ферментов карбамоилфосфатсинтетазы I , орнитинтранскарбамилазы или аргининоянтарной кислоты синтетазы . [8] [4] Неконтролируемое, это приводит к умственной отсталости и ранней смерти. [4] Метаболиты фенилбутирата натрия позволяют почкам выводить избыток азота вместо мочевины , и в сочетании с диализом, добавками аминокислот и диетой с ограничением белка дети, рожденные с нарушениями цикла мочевины, обычно могут прожить более 12 месяцев. [4] Пациентам может потребоваться лечение на протяжении всей жизни. [4] Лечение было предложено исследователями в 1990-х годах и одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в апреле 1996 года. [10] [11]
Почти 1 ⁄ 4 женщин могут испытывать неблагоприятные последствия в виде аменореи или менструальной дисфункции. [4] Потеря аппетита наблюдается у 4% пациентов. Запах тела из-за метаболизма фенилбутирата затрагивает 3% пациентов, а 3% испытывают неприятные вкусы. Желудочно-кишечные симптомы и в основном легкие признаки нейротоксичности также наблюдаются у менее чем 2% пациентов, среди нескольких других зарегистрированных неблагоприятных эффектов. [4] Назначение во время беременности не рекомендуется, поскольку лечение фенилбутиратом натрия может имитировать материнскую фенилкетонурию из-за выработки фенилаланина, потенциально вызывая повреждение мозга плода. [8]
Введение фенилбутирата натрия было обнаружено как приводящее к альтернативному пути утилизации азота доктором Солом Брусиловым, Марком Батшоу и коллегами из Медицинской школы Джонса Хопкинса в начале 1980-х годов благодаря некоторым счастливым открытиям. Они изучали терапию кетокислотами для другого врожденного нарушения метаболизма , цитруллинемии , в конце 1970-х годов и заметили, что лечение аргинином привело к увеличению азота в моче и снижению аммиака в крови. Исследователи поговорили с Норманом Радином об этом открытии, и он вспомнил статью 1914 года об использовании бензоата натрия для снижения экскреции мочевины. В другой статье 1919 года использовался фенилацетат натрия, и поэтому исследователи лечили пять пациентов с гипераммониемией бензоатом и фенилацетатом и опубликовали отчет в Science . [8] [12] В 1982 и 1984 годах исследователи опубликовали в NEJM работу об использовании бензоата и аргинина при нарушениях цикла мочевины . [8] [13] [14] Использование фенилбутирата натрия было введено в начале 1990-х годов, так как он не имеет запаха фенилацетата. [8] [15] [16]
При муковисцидозе точечная мутация в белке регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе , ΔF508-CFTR, делает его нестабильным и неправильно сворачивается, следовательно, попадает в эндоплазматический ретикулум и не может достичь клеточной мембраны. Этот недостаток CFTR в клеточной мембране приводит к нарушению транспорта хлорида и симптомам муковисцидоза. Фенилбутират натрия может действовать как химический шаперон , стабилизируя мутантный CFTR в эндоплазматическом ретикулуме и позволяя ему достичь поверхности клетки. [17]
Благодаря своей активности в качестве ингибитора гистондеацетилазы фенилбутират натрия исследуется на предмет использования в качестве потенциального агента, индуцирующего дифференциацию при злокачественной глиоме и остром миелоидном лейкозе [7] , а также для лечения некоторых серповидноклеточных заболеваний в качестве альтернативы гидроксикарбамиду из-за того, что он индуцирует экспрессию фетального гемоглобина для замены отсутствующего взрослого гемоглобина. [18] [19] Хотя мелкомасштабные исследования продолжаются, на сегодняшний день нет опубликованных данных, подтверждающих использование соединения в клиническом лечении рака, и оно остается в стадии ограниченного исследования. Фенилбутират натрия также изучается в качестве терапевтического варианта для лечения болезни Хантингтона [20] .
Фенилбутират ассоциируется с более продолжительной продолжительностью жизни у дрозофилы . [21]
Исследователи из Университета Колорадо Курт Фрид и Вэньбо Чжоу продемонстрировали, что фенилбутират останавливает прогрессирование болезни Паркинсона у мышей, активируя ген DJ-1 , который может защищать дофаминергические нейроны в среднем мозге от гибели. С июля 2011 года [обновлять]они планируют протестировать фенилбутират для лечения болезни Паркинсона у людей. [22]
Фенилбутират является пролекарством . В организме человека он сначала преобразуется в фенилбутирил-КоА, а затем метаболизируется путем митохондриального бета-окисления , в основном в печени и почках, в активную форму, фенилацетат . [23] Фенилацетат конъюгирует с глутамином в фенилацетилглутамин , который выводится с мочой. Он содержит такое же количество азота, как и мочевина, что делает его альтернативой мочевине для выведения азота. [4]
Фенилбутират натрия, принятый внутрь, может быть обнаружен в крови в течение пятнадцати минут и достигает пиковой концентрации в кровотоке в течение часа. Он метаболизируется в фенилацетат в течение получаса. [4]
Те же авторы исследовали влияние фенилбутирата на накопление рецептора, подобного рецептору эндотелина, ассоциированного с паркином (Pael-R), патологически связанного с потерей дофаминергических нейронов при аутосомно-рецессивном ювенильном паркинсонизме, показав, что (i) фенилбутират восстанавливает нормальную экспрессию белка Pael-R и подавляет стресс ER, вызванный сверхэкспрессией Pael-R; (ii) фенилбутират ослабляет активацию путей передачи сигнала, вызванных стрессом ER, и последующую гибель нейрональных клеток; и (iii) фенилбутират восстанавливает жизнеспособность дрожжей, которые не могут вызвать реакцию на стресс ER в условиях стресса ER. Эти результаты приводят автора к выводу, что фенилбутират подавляет стресс ER, напрямую уменьшая количество неправильно свернутого белка, включая Pael-R, накопленного в ER.[175]
