stringtranslate.com

Поликетид

В органической химии поликетиды представляют собой класс природных продуктов, полученных из молекулы-предшественника, состоящей из цепи чередующихся кетоновых ( >C=O или ее восстановленных форм ) и метиленовых ( >CH 2 ) групп: [−C(=O)−CH 2 −] n . [1] Впервые изученные в начале 20-го века, открытие, биосинтез и применение поликетидов развивались. Это большая и разнообразная группа вторичных метаболитов, вызванных ее сложным биосинтезом, который напоминает синтез жирных кислот . Из-за этого разнообразия поликетиды могут иметь различные медицинские, сельскохозяйственные и промышленные применения. Многие поликетиды являются медицинскими или проявляют острую токсичность. Биотехнология позволила открыть больше природных поликетидов и развить новые поликетиды с новой или улучшенной биологической активностью.

История

Естественно произведенные поликетиды различными растениями и организмами использовались людьми еще до того, как начались их исследования в 19 и 20 веках. В 1893 году Дж. Норман Колли синтезировал обнаруживаемые количества орцинола путем нагревания дегидрацетовой кислоты с гидроксидом бария, что привело к раскрытию пиронового кольца в трикетид. [2] Дальнейшие исследования Колли в 1903 году промежуточного соединения трикетона поликетида отметили конденсацию, происходящую среди соединений с несколькими кетеновыми группами, что и привело к появлению термина поликетиды. [3]

Биосинтез орселлиновой кислоты из промежуточного поликетида.

Только в 1955 году биосинтез поликетидов был понят. [4] Артур Бирч использовал радиоизотопную маркировку углерода в ацетате, чтобы проследить биосинтез 2-гидрокси-6-метилбензойной кислоты в Penicillium patulum и продемонстрировать связь голова-к-хвосту уксусных кислот для образования поликетида. [5] В 1980-х и 1990-х годах достижения в области генетики позволили выделить гены, связанные с поликетидами, для понимания биосинтеза. [4]

Открытие

Поликетиды могут быть получены в бактериях, грибах, растениях и некоторых морских организмах. [6] Раннее открытие природных поликетидов включало выделение соединений, производимых определенным организмом, с использованием методов очистки органической химии, основанных на скрининге биологической активности . [7] Более поздние технологии позволили выделить гены и гетерологичную экспрессию генов для понимания биосинтеза. [8] Кроме того, дальнейшие достижения в области биотехнологии позволили использовать метагеномику и добычу генома для поиска новых поликетидов с использованием ферментов, подобных известным поликетидам. [9]

Биосинтез

Поликетиды синтезируются полиферментными полипептидами, которые напоминают эукариотическую синтазу жирных кислот, но часто намного больше. [4] Они включают ацил-переносящие домены и набор ферментных единиц, которые могут функционировать итеративным образом, повторяя те же самые этапы удлинения/модификации (как при синтезе жирных кислот), или последовательным образом, чтобы генерировать более гетерогенные типы поликетидов. [10]

Биосинтез карминовой кислоты

Поликетидсинтаза

Поликетиды производятся поликетидсинтазами (ПКС). Основной биосинтез включает в себя поэтапную конденсацию стартовой единицы (обычно ацетил-КоА или пропионил-КоА ) с удлинителем ( малонил-КоА или метилмалонил-КоА). Реакция конденсации сопровождается декарбоксилированием удлинителя, что приводит к образованию бета-кетофункциональной группы и выделению диоксида углерода. [10] Первая конденсация дает ацетоацетильную группу, дикетид. Последующие конденсации дают трикетиды, тетракетид и т. д. [11] Другие стартовые единицы, присоединенные к коферменту А, включают изобутират , циклогексанкарбоксилат , малонат и бензоат . [12]

PKS — это многодоменные ферменты или ферментные комплексы, состоящие из различных доменов. Поликетидные цепи, производимые минимальной поликетидсинтазой (состоящей из ацилтрансферазы и кетосинтазы для поэтапной конденсации стартового звена и удлинительных звеньев), почти всегда модифицированы. [13] Каждая поликетидсинтаза уникальна для каждой поликетидной цепи, поскольку они содержат различные комбинации доменов, которые восстанавливают карбонильную группу до гидроксила (через кеторедуктазу), олефина (через дегидратазу ) или метилена (через еноилредуктазу). [14]

Прекращение биосинтеза поликетидного каркаса также может варьироваться. Иногда он сопровождается тиоэстеразой , которая высвобождает поликетид посредством гидратации тиоэфирной связи (как в синтезе жирных кислот), создавая линейный поликетидный каркас. Однако, если вода не может достичь активного центра, реакция гидратации не произойдет, и более вероятной является внутримолекулярная реакция, создающая макроциклический поликетид. Другая возможность — спонтанный гидролиз без помощи тиоэстеразы. [15]

Ферменты пост-адаптации

Могут быть сделаны дальнейшие возможные модификации поликетидных каркасов. Это может включать гликозилирование через глюкозилтрансферазу или окисление через монооксигеназу . [16] Аналогично, циклизация и ароматизация могут быть введены через циклазу , иногда осуществляемую енольными таутомерами поликетида. [17] Эти ферменты не являются частью доменов поликетидсинтазы. Вместо этого они находятся в кластерах генов в геноме, близких к генам поликетидсинтазы. [18]

Классификация

Поликетиды представляют собой структурно разнообразное семейство. [19] Существуют различные подклассы поликетидов, включая: ароматические соединения , макролактоны/ макролиды , содержащие декалиновое кольцо, полиэфиры и полиены . [15]

Поликетидсинтазы также в целом делятся на три класса: ПКС типа I (многомодульные мегасинтазы, которые не являются итеративными, часто производят макролиды, полиэфиры и полиены), ПКС типа II (диссоциированные ферменты с итеративным действием, часто производят ароматические соединения) и ПКС типа III ( подобные халконсинтазе , производят небольшие ароматические молекулы). [20]

В дополнение к этим подклассам существуют также поликетиды, которые гибридизуются с нерибосомальными пептидами (гибридные NRP-PK и PK-NRP). Поскольку линии сборки нерибосомальных пептидов используют белки-носители, подобные тем, которые используются в поликетидсинтазах, конвергенция двух систем развилась с образованием гибридов, что привело к образованию полипептидов с азотом в скелетной структуре и сложными функциональными группами, подобными тем, которые встречаются в аминокислотах. [21]

Приложения

Поликетидные антибиотики , [22] противогрибковые препараты , [23] цитостатики , [24] антихолестеринемические препараты , [25] противопаразитарные препараты , [23] кокцидиостатики , стимуляторы роста животных и природные инсектициды [26] находятся в коммерческом использовании.

Лекарственный

Известно более 10 000 поликетидов, 1% из которых, как известно, обладают потенциалом лекарственной активности. [27] Поликетиды составляют 20% самых продаваемых фармацевтических препаратов с общим мировым доходом более 18 миллиардов долларов США в год. [28]

Примеры

Сельскохозяйственный

Поликетиды могут использоваться для защиты растений в качестве пестицидов . [31]

Примеры

Промышленный

Поликетиды могут использоваться в промышленных целях, например, для пигментации [32] и в качестве пищевых флавоноидов. [33]

Примеры

Биотехнология

Белковая инженерия открыла возможности для создания поликетидов, не встречающихся в природе. Например, модульная природа PKS позволяет заменять, добавлять или удалять домены. Введение разнообразия в сборочные линии позволяет открывать новые поликетиды с повышенной или новой биоактивностью. [21]

Более того, использование геномного анализа позволяет открывать новые природные поликетиды и линии их сборки. [9]

Смотрите также

На Викискладе есть медиафайлы по теме Поликетиды .

Ссылки

  1. ^ IUPAC , Compendium of Chemical Terminology , 2nd ed. («Золотая книга») (1997). Онлайн-исправленная версия: (2006–) «Polyketides». doi :10.1351/goldbook.P04734
  2. ^ Collie N, Myers WS (1893). "VII.—Образование орцинола и других продуктов конденсации из дегидрацетовой кислоты". Журнал химического общества, Труды . 63 : 122–128. doi :10.1039/CT8936300122. ISSN  0368-1645.
  3. ^ Колли Дж. Н. (1907). «CLXXI.—Производные множественной группы кетенов». Журнал химического общества, Труды . 91 : 1806–1813. doi :10.1039/CT9079101806. ISSN  0368-1645.
  4. ^ abc Smith S, Tsai SC (октябрь 2007 г.). «Жирные кислоты типа I и поликетидсинтазы: история двух мегасинтаз». Natural Product Reports . 24 (5): 1041–1072. doi :10.1039/B603600G. PMC 2263081 . PMID  17898897. 
  5. ^ Birch AJ, Massy-Westropp RA, Moye CJ (1955). «Исследования в отношении биосинтеза. VII. 2-Гидрокси-6-метилбензойная кислота в Penicillium griseofulvum Dierckx». Australian Journal of Chemistry . 8 (4): 539–544. doi :10.1071/ch9550539. ISSN  1445-0038.
  6. ^ Лейн АЛ, Мур БС (февраль 2011 г.). «Море биосинтеза: морские натуральные продукты соответствуют молекулярному веку». Natural Product Reports . 28 (2): 411–428. doi :10.1039/C0NP90032J. PMC 3101795. PMID  21170424 . 
  7. ^ Джонстон С., Ибрагим А., Магарви Н. (2012-08-01). «Информационные стратегии для открытия поликетидов и нерибосомальных пептидов». MedChemComm . 3 (8): 932–937. doi :10.1039/C2MD20120H. ISSN  2040-2511.
  8. ^ Pfeifer BA, Khosla C (март 2001). «Биосинтез поликетидов в гетерологичных хозяевах». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 65 (1): 106–118. doi : 10.1128/MMBR.65.1.106-118.2001. PMC 99020. PMID  11238987. 
  9. ^ ab Gomes ES, Schuch V, de Macedo Lemos EG (декабрь 2013 г.). «Биотехнология поликетидов: новое дыхание жизни для открытия новых генетических путей антибиотиков с помощью метагеномики». Бразильский журнал микробиологии . 44 (4): 1007–1034. doi :10.1590/s1517-83822013000400002. PMC 3958165. PMID  24688489 . 
  10. ^ ab Voet D , Voet JG , Pratt CW (2013). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). John Wiley & Sons . стр. 688. ISBN 9780470547847.
  11. ^ Staunton J, Weissman KJ (август 2001 г.). «Биосинтез поликетидов: обзор тысячелетия». Natural Product Reports . 18 (4): 380–416. doi :10.1039/a909079g. PMID  11548049.
  12. ^ Мур Б.С., Хертвек К. (февраль 2002 г.). «Биосинтез и присоединение новых стартовых единиц бактериальной поликетидсинтазы». Natural Product Reports . 19 (1): 70–99. doi :10.1039/B003939J. PMID  11902441.
  13. ^ Wang J, Zhang R, Chen X и др. (май 2020 г.). «Биосинтез ароматических поликетидов в микроорганизмах с использованием поликетидсинтаз типа II». Microbial Cell Factories . 19 (1): 110. doi : 10.1186/s12934-020-01367-4 . PMC 7247197. PMID  32448179 . 
  14. ^ Moretto L, Heylen R, Holroyd N и др. (февраль 2019 г.). «Домены ацилпереносящего белка модульной поликетидсинтазы I типа имеют общую N-терминально расширенную складку». Scientific Reports . 9 (1): 2325. Bibcode :2019NatSR...9.2325M. doi :10.1038/s41598-019-38747-9. PMC 6382882 . PMID  30787330. 
  15. ^ ab Walsh C, Tang Y (2017). Биосинтез натуральных продуктов. Королевское химическое общество. ISBN 978-1-78801-131-0. OCLC  985609285.
  16. ^ Risdian C, Mozef T, Wink J (май 2019). "Биосинтез поликетидов в Streptomyces". Microorganisms . 7 ( 5): 124. doi : 10.3390/microorganisms7050124 . PMC 6560455. PMID  31064143. 
  17. ^ Robinson JA (май 1991). «Комплексы поликетидсинтазы: их структура и функция в биосинтезе антибиотиков». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 332 (1263): 107–114. Bibcode : 1991RSPTB.332..107R. doi : 10.1098/rstb.1991.0038. PMID  1678529.
  18. ^ Noar RD, Daub ME (2016-07-07). "Биоинформатическое прогнозирование кластеров генов поликетидсинтазы из Mycosphaerella fijiensis". PLOS ONE . 11 (7): e0158471. Bibcode : 2016PLoSO..1158471N. doi : 10.1371/journal.pone.0158471 . PMC 4936691. PMID  27388157 . 
  19. ^ Katz L (ноябрь 1997 г.). «Манипуляция модульными поликетидными синтазами». Chemical Reviews . 97 (7): 2557–2576. doi :10.1021/cr960025+. PMID  11851471.
  20. ^ Шен Б. (апрель 2003 г.). «Биосинтез поликетидов за пределами парадигм поликетидсинтазы типа I, II и III». Current Opinion in Chemical Biology . 7 (2): 285–295. doi :10.1016/S1367-5931(03)00020-6. PMID  12714063.
  21. ^ ab Nivina A, Yuet KP, Hsu J, Khosla C (декабрь 2019 г.). «Эволюция и разнообразие поликетидсинтаз сборочной линии». Chemical Reviews . 119 (24): 12524–12547. doi :10.1021/acs.chemrev.9b00525. PMC 6935866 . PMID  31838842. 
  22. ^ "5.13E: Поликетидные антибиотики". Biology LibreTexts . 2017-05-09 . Получено 2021-07-05 .
  23. ^ ab Ross C, Opel V, Scherlach K, Hertweck C (декабрь 2014 г.). «Биосинтез противогрибковых и антибактериальных поликетидов Burkholderia gladioli в кокультуре с Rhizopus microsporus». Mycoses . 57 (Suppl 3): 48–55. doi : 10.1111/myc.12246 . PMID  25250879.
  24. ^ Jiang L, Pu H, Xiang J, et al. (2018). "Huanglongmycin AC, цитотоксические поликетиды, биосинтезированные предполагаемой поликетидсинтазой II типа из Streptomyces sp. CB09001". Frontiers in Chemistry . 6 : 254. Bibcode :2018FrCh....6..254J. doi : 10.3389/fchem.2018.00254 . PMC 6036704 . PMID  30013965. 
  25. ^ Chan YA, Podevels AM, Kevany BM, Thomas MG (январь 2009 г.). «Биосинтез удлинительных единиц поликетидсинтазы». Natural Product Reports . 26 (1): 90–114. doi :10.1039/b801658p. PMC 2766543. PMID  19374124 . 
  26. ^ Kim HJ, Choi SH, Jeon BS, et al. (декабрь 2014 г.). «Хемоферментативный синтез спинозина А». Angewandte Chemie . 53 (49): 13553–13557. doi :10.1002/anie.201407806. PMC 4266379 . PMID  25287333. 
  27. ^ Baerson SR, Rimando AM (2007-01-11). "Множество поликетидов: структуры, биологическая активность и ферменты". В Rimando AM, Baerson SR (ред.). Поликетиды: биосинтез, биологическая активность и генная инженерия. Серия симпозиумов ACS. Том 955. Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. стр. 2–14. doi :10.1021/bk-2007-0955.ch001. ISBN 978-0-8412-3978-4.
  28. ^ Weissman K, Leadlay B (2005). «Комбинаторный биосинтез восстановленных поликетидов». Nature Reviews Microbiology . 3 (12): 925–936. doi :10.1038/nrmicro1287. PMID  16322741. S2CID  205496204.
  29. ^ Брокманн Х, Хенкель В (1951). «Пикромицин, ein горький schmeckendes Antibioticum aus Actinomyceten» [Пикромицин, антибиотик с горьким вкусом из актиномицетов]. хим. Бер. (на немецком языке). 84 (3): 284–288. дои : 10.1002/cber.19510840306.
  30. ^ Gagne SJ, Stout JM, Liu E и др. (июль 2012 г.). «Идентификация циклазы оливетолевой кислоты из Cannabis sativa раскрывает уникальный каталитический путь к растительным поликетидам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (31): 12811–12816. Bibcode : 2012PNAS..10912811G. doi : 10.1073/pnas.1200330109 . PMC 3411943. PMID  22802619 . 
  31. ^ Li S, Yang B, Tan GY и др. (июнь 2021 г.). «Поликетидные пестициды из актиномицетов». Current Opinion in Biotechnology . Chemical Biotechnology ● Pharmaceutical Biotechnology. 69 : 299–307. doi :10.1016/j.copbio.2021.05.006. PMID  34102376. S2CID  235378697.
  32. ^ Caro Y, Venkatachalam M, Lebeau J, et al. (2016). «Пигменты и красители из нитчатых грибов». В Merillon JM, Ramawat KG (ред.). Грибковые метаболиты . Справочная серия по фитохимии. Cham: Springer International Publishing. стр. 1–70. doi :10.1007/978-3-319-19456-1_26-1. ISBN 978-3-319-19456-1.
  33. ^ Tauchen J, Huml L, Rimpelova S, Jurášek M (август 2020 г.). «Флавоноиды и родственные члены группы ароматических поликетидов в здоровье и болезнях человека: действительно ли они работают?». Molecules . 25 (17): 3846. doi : 10.3390/molecules25173846 . PMC 7504053. PMID  32847100 .