stringtranslate.com

ограничение MHC

Распознавание антигена, ограниченное MHC , или ограничение MHC , относится к тому факту, что Т-клетка может взаимодействовать с собственной молекулой главного комплекса гистосовместимости и чужеродным пептидом, связанным с ней, но будет реагировать на антиген только тогда, когда он связан с определенной молекулой MHC. [1]

Когда чужеродные белки попадают в клетку, они разбиваются на более мелкие части, называемые пептидами. Эти пептиды, также известные как антигены, могут происходить от патогенов, таких как вирусы или внутриклеточные бактерии. Чужеродные пептиды переносятся на поверхность клетки и представляются Т-клеткам белками, называемыми главным комплексом гистосовместимости (MHC). Во время развития Т-клеток Т-клетки проходят процесс отбора в тимусе, чтобы гарантировать, что рецептор Т-клеток ( TCR ) не распознает молекулу MHC , представляющую аутоантигены, т. е. что его сродство не слишком велико. Высокое сродство означает, что он будет аутореактивным, но отсутствие сродства означает, что он не будет достаточно прочно связываться с MHC. Процесс отбора приводит к развитию Т-клеток со специфическими TCR, которые могут реагировать только на определенные молекулы MHC , но не на другие. Тот факт, что TCR распознает только некоторые молекулы MHC, но не другие, способствует «ограничению MHC». Биологическая причина ограничения MHC заключается в предотвращении образования избыточных блуждающих лимфоцитов, а следовательно, в экономии энергии и материалов для строительства клеток. [2]

Т-клетки — это тип лимфоцитов, которые играют важную роль в иммунной системе, активируя другие иммунные клетки. Т-клетки распознают чужеродные пептиды через рецепторы Т-клеток (TCR) на поверхности Т-клеток, а затем выполняют различные роли в зависимости от типа Т-клеток, чтобы защитить хозяина от чужеродного пептида, который может исходить от патогенов, таких как бактерии, вирусы или паразиты. Регулирование MHC, устанавливающее ограничение, согласно которому Т-клетки активируются пептидными антигенами только тогда, когда антигены связаны с собственными молекулами MHC, добавляет еще одно измерение к специфичности рецепторов Т-клеток , так что антиген распознается только как комплексы пептид-MHC. [3]

Ограничение MHC в Т-клетках происходит во время их развития в тимусе, в частности, при позитивном отборе. [4] Только тимоциты (развивающиеся Т-клетки в тимусе), которые способны связываться с молекулами MHC с соответствующим сродством, могут получить сигнал выживания и перейти на следующий уровень отбора. Ограничение MHC имеет важное значение для правильного функционирования Т-клеток, когда они покидают тимус, поскольку оно позволяет рецепторам Т-клеток связываться с MHC и обнаруживать клетки, инфицированные внутриклеточными патогенами, вирусными белками и имеющие генетические дефекты. Две модели, объясняющие, как возникло ограничение, — это модель зародышевой линии и модель отбора.

Модель зародышевой линии предполагает, что ограничение MHC является результатом эволюционного давления, благоприятствующего рецепторам Т-клеток, которые способны связываться с MHC. [5] Модель отбора предполагает, что не все рецепторы Т-клеток демонстрируют ограничение MHC, однако только рецепторы Т-клеток с ограничением MHC экспрессируются после отбора тимуса. [6] Фактически, обе гипотезы отражаются в определении ограничения TCR, так что как кодируемые зародышевой линией взаимодействия между TCR и MHC, так и взаимодействия корецепторов с CD4 или CD8 для подачи сигнала о созревании Т-клеток происходят во время отбора. [7]

Введение

TCR Т-клеток распознают линейные пептидные антигены только в сочетании с молекулой MHC. Другими словами, лиганды TCR представляют собой специфические комплексы пептид-MHC. [8] Ограничение MHC особенно важно для аутотолерантности, которая гарантирует, что иммунная система не будет нацелена на аутоантигены. Когда первичные лимфоциты развиваются и дифференцируются в тимусе или костном мозге , Т-клетки погибают в результате апоптоза , если они проявляют высокое сродство к аутоантигенам, представленным молекулой MHC, или проявляют слишком низкое сродство к собственному MHC. [9]

Созревание Т-клеток включает в себя две различные стадии развития: позитивный отбор и негативный отбор . Положительный отбор гарантирует, что любые Т-клетки с достаточно высоким сродством к пептиду, связанному с MHC, выживут и перейдут к негативному отбору, в то время как негативный отбор вызывает смерть в Т-клетках, которые слишком сильно связывают комплекс собственного пептида-MHC. В конечном итоге Т-клетки дифференцируются и созревают, становясь либо Т-хелперными клетками, либо Т-цитотоксическими клетками. В этот момент Т-клетки покидают первичный лимфоидный орган и попадают в кровоток. [10]

Взаимодействие между TCR и комплексом пептид-MHC имеет важное значение для поддержания иммунной системы против чужеродных антигенов. Ограничение MHC позволяет TCR обнаруживать клетки хозяина, инфицированные патогенами, содержащие чужеродные белки или несущие чужеродную ДНК. Однако ограничение MHC также отвечает за хронические аутоиммунные заболевания и гиперчувствительность. [8]

Структурная специфичность

HLA-A выступает из поверхности клетки и представляет собой пептидную последовательность.

Комплекс пептид-MHC представляет собой поверхность, которая выглядит как измененное «я» для TCR. [11] Поверхность, состоящая из двух α-спиралей от MHC и связанной пептидной последовательности, проецируется от клетки-хозяина к Т-клеткам, чьи TCR проецируются от Т-клеток к клеткам-хозяевам. В отличие от рецепторов Т-клеток, которые распознают линейные пептидные эпитопы, рецепторы В-клеток распознают различные конформационные эпитопы (включая пептид, углевод, липид и ДНК) со специфическими трехмерными структурами. [8]

Наложение

Наложение ограничения MHC на высоковариабельный TCR вызвало жаркие споры. Для объяснения наложения ограничения MHC были предложены две модели. Модель зародышевой линии предполагает, что ограничение MHC жестко запрограммировано в последовательности зародышевой линии TCR из-за совместной эволюции TCR и MHC для взаимодействия друг с другом. Модель отбора предполагает, что ограничение MHC не является жестко запрограммированным свойством в последовательностях зародышевой линии TCR, а наложено на них корецепторами CD4 и CD8 во время положительного отбора. Относительная важность двух моделей пока не определена. [12]

Модель зародышевой линии

Гипотеза зародышевой линии предполагает, что способность связываться с MHC является внутренней и закодирована в ДНК зародышевой линии, которая кодирует TCR. Это происходит из-за эволюционного давления, которое выбирает TCR, способные связываться с MHC, и отбирает те, которые не способны связываться с MHC. [13] С момента появления TCR и MHC ~500 миллионов лет назад [14] у TCR и MHC есть достаточно возможностей для совместной эволюции, чтобы распознавать друг друга. Поэтому предполагается, что эволюционное давление приведет к сохранению аминокислотных последовательностей в областях контакта с MHC на TCR. [12]

Данные рентгеновской кристаллографии показали сопоставимые топологии связывания между различными комплексами TCR и MHC-пептид. [15] Кроме того, сохраняющиеся взаимодействия между TCR и определенными MHC подтверждают гипотезу о том, что ограничение MHC в некоторой степени связано с совместной эволюцией TCR и MHC. [16]

Модель выбора

Гипотеза отбора утверждает, что вместо того, чтобы быть внутренним свойством, ограничение MHC накладывается на Т-клетки во время положительного отбора тимуса после того, как случайные TCR производятся. [17] Согласно этой модели, Т-клетки способны распознавать различные пептидные эпитопы независимо от молекул MHC до прохождения тимического отбора. Во время тимического отбора только Т-клетки со сродством к MHC получают сигнал выжить после того, как корецепторы CD4 или CD8 также связываются с молекулой MHC. Это называется положительным отбором. [18]

Взаимодействие TCR и корецепторов CD4 и CD8 с молекулами MHC.

Во время позитивного отбора корецепторы CD4 и CD8 инициируют каскад сигналов после связывания MHC. [19] Это включает в себя набор Lck, тирозинкиназы, необходимой для созревания Т-клеток, которая связана с цитоплазматическим хвостом корецепторов CD4 или CD8. Модель отбора утверждает, что Lck направляется к TCR корецепторами CD4 и CD8, когда они распознают молекулы MHC. [4] Поскольку TCR лучше взаимодействуют с Lck, когда они связываются с молекулами MHC, которые связываются с корецепторами в тройном комплексе, Т-клетки, которые могут взаимодействовать с MHC, связанными с корецепторами, могут активировать киназу Lck и получать сигнал выживания. [12]

Подтверждая этот аргумент, генетически модифицированные Т-клетки без корецепторов CD4 и CD8 экспрессируют MHC-независимые TCR. [18] Из этого следует, что ограничение MHC накладывается корецепторами CD4 и CD8 во время положительного отбора Т-клеток.

Примирение

Позднее было предложено согласование двух моделей [7], предполагающее, что как корецепторная, так и зародышевая предрасположенность к связыванию MHC играют важную роль в наложении ограничения MHC. Поскольку только те Т-клетки, которые способны связываться с MHC, отбираются во время положительного отбора в тимусе, в некоторой степени эволюционное давление отбирает последовательности TCR зародышевой линии, которые связывают молекулы MHC. С другой стороны, как предполагает модель отбора, созревание Т-клеток требует, чтобы TCR связывались с теми же молекулами MHC, что и корецептор CD4 или CD8 во время отбора Т-клеток, тем самым налагая ограничение MHC. [12]

Ссылки

  1. ^ Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни. 5-е издание. Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Нью-Йорк: Garland Science; 2001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10757/
  2. ^ Несмиянов, П (2020). «Презентация антигена и главный комплекс гистосовместимости». Справочный модуль по биомедицинским наукам : 90–98. doi :10.1016/B978-0-12-818731-9.00029-X. ISBN 9780128012383. S2CID  234948691.
  3. ^ Чарльз А. Джейнвей, младший; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Шломчик, Марк Дж. (2001-01-01). «Распознавание антигенов рецепторами В-клеток и Т-клеток». Garland Science.
  4. ^ ab Van Laethem, François; Tikhonova, Anastasia N.; Singer, Alfred (2012-01-09). «Ограничение MHC накладывается на разнообразный репертуар рецепторов Т-клеток корецепторами CD4 и CD8 во время тимусного отбора». Trends in Immunology . 33 (9): 437–441. doi :10.1016/j.it.2012.05.006. ISSN  1471-4906. PMC 3427466 . PMID  22771139. 
  5. ^ Кристофер Гарсия, К; Адамс, Джарретт Дж; Фэн, Дэн; Эли, Лорен К (2009-01-16). «Молекулярная основа смещения зародышевой линии TCR для MHC удивительно проста». Nature Immunology . 10 (2): 143–147. doi :10.1038/ni.f.219. PMC 3982143 . PMID  19148199. 
  6. ^ Коллинз, Эдвард Дж.; Риддл, Дэвид С. (2008-08-26). «Ориентация стыковки TCR-MHC: естественный отбор или тимический отбор?». Immunologic Research . 41 (3): 267–294. doi :10.1007/s12026-008-8040-2. ISSN  0257-277X. PMID  18726714. S2CID  33347746.
  7. ^ ab Garcia, K. Christopher (2012-09-01). «Согласование взглядов на смещение зародышевой линии рецептора Т-клеток для MHC». Тенденции в иммунологии . 33 (9): 429–436. doi :10.1016/j.it.2012.05.005. PMC 3983780. PMID  22771140 . 
  8. ^ abc Parham, Peter (2005-01-01). «Putting a face to MHC restriction». Журнал иммунологии . 174 (1): 3–5. doi : 10.4049/jimmunol.174.1.3 . ISSN  0022-1767. PMID  15611221.
  9. ^ B Adkins; C Mueller; CY Okada; RA Reichert; IL Weissman; Spangrude, GJ (1987-01-01). «Ранние события в созревании Т-клеток». Annual Review of Immunology . 5 (1): 325–365. doi :10.1146/annurev.iy.05.040187.001545. PMID  3109456.
  10. ^ Кляйн, Людгер; Кьевски, Бруно; Аллен, Пол М.; Хогквист, Кристин А. (2014). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты». Nature Reviews Immunology . 14 (6): 377–391. doi :10.1038/nri3667. PMC 4757912. PMID  24830344 . 
  11. ^ Bjorkman, PJ; Saper, MA; Samraoui, B.; Bennett, WS; Strominger, JL; Wiley, DC (1987-10-08). "Сайт связывания чужеродного антигена и области распознавания Т-клеток антигенов гистосовместимости класса I". Nature . 329 (6139): 512–518. Bibcode :1987Natur.329..512B. doi :10.1038/329512a0. PMID  2443855. S2CID  19220084.
  12. ^ abcd Рангараджан, Снеха; Мариуцца, Рой А. (2014-03-17). «Смещение рецепторов Т-клеток для MHC: коэволюция или корецепторы?». Cellular and Molecular Life Sciences . 71 (16): 3059–3068. doi :10.1007/s00018-014-1600-9. ISSN 1420-682X  . PMC 11113676. PMID  24633202. S2CID  15214132. 
  13. ^ Инь, Лей; Скотт-Браун, Джеймс; Капплер, Джон В.; Гапен, Лоран; Маррак, Филиппа (2012-11-01). «Т-клетки и их давняя одержимость MHC». Immunological Reviews . 250 (1): 49–60. doi :10.1111/imr.12004. ISSN  1600-065X. PMC 3963424 . PMID  23046122. 
  14. ^ Флайник, Мартин Ф.; Касахара, Масанори (2010). «Происхождение и эволюция адаптивной иммунной системы: генетические события и селективное давление». Nature Reviews Genetics . 11 (1): 47–59. doi :10.1038/nrg2703. PMC 3805090. PMID  19997068 . 
  15. ^ Скотт-Браун, Джеймс П.; Уайт, Дженис; Капплер, Джон В.; Гапин, Лоран; Маррак, Филиппа (2009). «Кодируемые зародышевой линией аминокислоты в αβ T-клеточном рецепторе контролируют тимусный отбор». Nature . 458 (7241): 1043–1046. Bibcode :2009Natur.458.1043S. doi :10.1038/nature07812. PMC 2679808 . PMID  19262510. 
  16. ^ Дэн, Лу; Лэнгли, Райс Дж.; Ван, Цянь; Топалиан, Сюзанна Л.; Мариуцца, Рой А. (11.09.2012). «Структурное понимание редактирования кодируемых зародышевой линией взаимодействий между рецептором Т-клеток и MHC класса II с помощью Vα CDR3». Труды Национальной академии наук . 109 (37): 14960–14965. Bibcode : 2012PNAS..10914960D. doi : 10.1073/pnas.1207186109 . ISSN  0027-8424. PMC 3443186. PMID 22930819  . 
  17. ^ Van Laethem, François; Tikhonova, Anastasia N.; Pobezinsky, Leonid A.; Tai, Xuguang; Kimura, Motoko Y.; Le Saout, Cécile; Guinter, Terry I.; Adams, Anthony; Sharrow, Susan O. (2013-09-12). "Наличие Lck во время тимического отбора определяет специфичность распознавания репертуара Т-клеток". Cell . 154 (6): 1326–1341. doi :10.1016/j.cell.2013.08.009. ISSN  0092-8674. PMC 3792650 . PMID  24034254. 
  18. ^ ab Тихонова, Анастасия Н.; Ван Лаэтем, Франсуа; Ханада, Кен-ичи; Лу, Цзинхуа; Побезинский, Леонид А.; Хонг, Чанвань; Гюнтер, Терри И.; Йерлинг, Сусанна К.; Бернхардт, Гюнтер (2012-01-27). "αβ T-клеточные рецепторы, которые не подвергаются специфическому отбору в отношении главного комплекса гистосовместимости в тимусе, обладают специфичностью распознавания, подобной антителам". Иммунитет . 36 (1): 79–91. doi :10.1016/j.immuni.2011.11.013. ISSN  1074-7613. PMC 3268851 . PMID  22209676. 
  19. ^ Merwe, P. Anton van der; Cordoba, Shaun-Paul (28.01.2011). «Позднее прибытие: привлечение корецепторов к комплексу рецепторов Т-клеток». Иммунитет . 34 (1): 1–3. doi : 10.1016/j.immuni.2011.01.001 . ISSN  1074-7613. PMID  21272780.

Внешние ссылки