stringtranslate.com

G-квадруплекс

Структура G-квадруплекса. Слева: G-тетрада. Справа: внутримолекулярный комплекс G4. [1] : fig1 

В молекулярной биологии вторичные структуры G-квадруплекса (G4) образуются в нуклеиновых кислотах последовательностями, богатыми гуанином . [2] Они имеют спиральную форму и содержат тетрады гуанина, которые могут образовываться из одной, [3] двух [4] или четырех нитей. [5] Мономолекулярные формы часто встречаются в природе вблизи концов хромосом, более известных как теломерные регионы, и в транскрипционных регуляторных регионах нескольких генов, как у микробов [6] [7], так и у позвоночных [8] [7], включая онкогены у людей. [9] Четыре основания гуанина могут связываться посредством водородных связей Хугстина, образуя квадратную плоскую структуру, называемую тетрадой гуанина (G-тетрада или G-квартет), а две или более тетрады гуанина (от G-трактов, непрерывных последовательностей гуанина) могут накладываться друг на друга, образуя G-квадруплекс.

Размещение и связывание для формирования G-квадруплексов не являются случайными и служат очень необычным функциональным целям. Структура квадруплекса дополнительно стабилизируется присутствием катиона , особенно калия , который находится в центральном канале между каждой парой тетрад. [3] Они могут быть образованы из ДНК , РНК , LNA и PNA и могут быть внутримолекулярными , бимолекулярными или тетрамолекулярными. [10] В зависимости от направления нитей или частей нити, которые образуют тетрады, структуры могут быть описаны как параллельные или антипараллельные . Структуры G-квадруплекса могут быть вычислительно предсказаны из мотивов последовательности ДНК или РНК, [11] [12] но их фактические структуры могут значительно различаться внутри и между мотивами, которых может быть более 100 000 на геном. Их активность в основных генетических процессах является активной областью исследований в области теломер, регуляции генов и функциональной геномики. [13] [14]

История

Идентификация структур с высокой ассоциацией гуанина стала очевидной в начале 1960-х годов посредством идентификации гелеобразных веществ, связанных с гуанинами. [15] Более конкретно, это исследование детализировало четырехцепочечные структуры ДНК с высокой ассоциацией гуанинов, которые позже были идентифицированы в эукариотических теломерных областях ДНК в 1980-х годах. [16] Важность открытия структуры G-квадруплекса была описана в утверждении: «Если G-квадруплексы так легко образуются in vitro , Природа нашла способ использовать их in vivo » - Аарон Клуг , лауреат Нобелевской премии по химии (1982). Интерес к функции G-квадруплексов in vivo резко возрос после того, как крупномасштабный геномный анализ показал распространенность потенциальных последовательностей, образующих G-квадруплекс (pG4), в промоторах генов человека, шимпанзе, мыши и крысы, представленных на Первой международной встрече по G-квадруплексам, состоявшейся в апреле 2007 года в Луисвилле, штат Кентукки. [7] В 2006 году было сообщено о распространенности G-квадруплексов в промоторах генов нескольких бактериальных геномов, что предсказывает регуляцию генов, опосредованную G-квадруплексом. [6] Благодаря обилию G-квадруплексов in vivo , эти структуры играют биологически значимую роль посредством взаимодействия с промоторными областями онкогенов и теломерными областями цепей ДНК. Текущие исследования заключаются в определении биологической функции этих структур G-квадруплексов для конкретных онкогенов и открытии эффективных терапевтических методов лечения рака на основе взаимодействия с G-квадруплексами. Ранние доказательства образования G-квадруплексов in vivo в клетках были получены путем их выделения из клеток [17] , а позднее — путем наблюдения за тем, что можно было идентифицировать специфические ДНК-хеликазы, где в клетках накапливались небольшие молекулы, специфичные для этих структур ДНК. [18]

3D-структура внутримолекулярного человеческого теломерного G-квадруплекса в растворе калия. Скелет представлен трубкой. Центр этой структуры содержит три слоя G-тетрад. Водородные связи в этих слоях представлены синими пунктирными линиями. ( PDB : 2HY9 ​)

Топология

Длина последовательностей нуклеиновых кислот, участвующих в формировании тетрады, определяет, как сворачивается квадруплекс. Короткие последовательности, состоящие только из одной смежной последовательности из трех или более оснований гуанина, требуют четырех отдельных нитей для образования квадруплекса. Такой квадруплекс описывается как тетрамолекулярный, что отражает необходимость четырех отдельных нитей. Термин G4 DNA изначально был зарезервирован для этих тетрамолекулярных структур, которые могут играть роль в мейозе . [5] Однако, как в настоящее время используется в молекулярной биологии, термин G4 может означать G-квадруплексы любой молекулярности. Более длинные последовательности, которые содержат две смежные последовательности из трех или более оснований гуанина, где области гуанина разделены одним или несколькими основаниями, требуют только двух таких последовательностей, чтобы обеспечить достаточное количество оснований гуанина для образования квадруплекса. Эти структуры, образованные из двух отдельных нитей, богатых G, называются бимолекулярными квадруплексами. Наконец, последовательности, которые содержат четыре отдельных ряда гуаниновых оснований, могут образовывать стабильные квадруплексные структуры сами по себе, а квадруплекс, образованный полностью из одной цепи, называется внутримолекулярным квадруплексом. [19]

В зависимости от того, как отдельные прогоны гуаниновых оснований расположены в бимолекулярном или внутримолекулярном квадруплексе, квадруплекс может принимать одну из ряда топологий с различными конфигурациями петель. [20] Если все нити ДНК идут в одном направлении, квадруплекс называется параллельным. Для внутримолекулярных квадруплексов это означает, что любые присутствующие области петель должны быть пропеллерного типа, расположенными по бокам квадруплекса. Если один или несколько прогонов гуаниновых оснований имеют направление 5'-3', противоположное другим прогонам гуаниновых оснований, говорят, что квадруплекс принял антипараллельную топологию. Петли, соединяющие прогоны гуаниновых оснований во внутримолекулярных антипараллельных квадруплексах, являются либо диагональными, соединяющими два диагонально противоположных прогона гуаниновых оснований, либо петлями бокового (реберного) типа, соединяющими два соседних прогона пар гуаниновых оснований.

В квадруплексах, образованных из двухцепочечной ДНК, также обсуждались возможные межцепочечные топологии [21] . [22] Межцепочечные квадруплексы содержат гуанины, которые происходят из обеих цепей двухцепочечной ДНК.

Структура и функциональная роль в геноме

После секвенирования генома человека было обнаружено множество последовательностей, богатых гуанином, которые потенциально могли образовывать квадруплексы. [23] В зависимости от типа клеток и клеточного цикла, опосредующие факторы, такие как ДНК-связывающие белки на хроматине , состоящие из ДНК, плотно намотанной вокруг гистоновых белков, и другие условия окружающей среды и стрессы влияют на динамическое образование квадруплексов. Например, количественные оценки термодинамики молекулярного скучивания показывают , что антипараллельный g-квадруплекс стабилизируется молекулярным скучиванием. [24] Этот эффект, по-видимому, опосредован изменением гидратации ДНК и его влиянием на связывание пар оснований Хугстина . [25] Эти квадруплексы, по-видимому, легко возникают на концах хромосомы . Кроме того, склонность к образованию g-квадруплекса во время транскрипции в последовательностях РНК с потенциалом образовывать взаимоисключающие шпильковые или G-квадруплексные структуры в значительной степени зависит от положения последовательности, образующей шпильку. [26]

Поскольку ферменты репарации естественным образом распознают концы линейных хромосом как поврежденную ДНК и обрабатывают их как таковые, оказывая вредное воздействие на клетку, на концах линейных хромосом необходимы четкая сигнализация и жесткая регуляция. Функция теломеров заключается в обеспечении этой сигнализации. Теломеры, богатые гуанином и склонные к образованию g-квадруплексов, расположены на концевых концах хромосом и помогают поддерживать целостность генома, защищая эти уязвимые концы от нестабильности.

Эти теломерные регионы характеризуются длинными областями двухцепочечных повторов CCCTAA:TTAGGG. Повторы заканчиваются 3'-выступом из 10-50 одноцепочечных повторов TTAGGG. Гетеродимерный комплексный рибонуклеопротеиновый фермент теломераза добавляет повторы TTAGGG на 3'-конец цепей ДНК. На этих 3'-концевых выступах G-богатый выступ может образовывать вторичные структуры, такие как G-квадруплексы, если выступ длиннее четырех повторов TTAGGG. Наличие этих структур предотвращает удлинение теломер комплексом теломеразы. [27]

Теломерные квадруплексы

Было показано, что теломерные повторы в различных организмах образуют эти квадруплексные структуры in vitro , а впоследствии было показано, что они также образуются in vivo . [28] [29] Человеческий теломерный повтор (который одинаков для всех позвоночных ) состоит из множества повторов секвенированной (TTAGGG), и квадруплексы, образованные этой структурой, могут быть в виде бусин размером от 5 нм до 8 нм и были хорошо изучены с помощью ЯМР , ТЭМ и определения структуры рентгеновских лучей . [30] Было показано, что образование этих квадруплексов в теломерах снижает активность фермента теломеразы , который отвечает за поддержание длины теломер и участвует примерно в 85% всех видов рака . Это активная цель открытия лекарств, включая теломестатин .

Нетеломерные квадруплексы

Квадруплексы присутствуют в местах, отличных от теломер . Анализ геномов человека, шимпанзе, мыши и крысы показал огромное количество потенциальных последовательностей, образующих G-квадруплекс (pG4) в нетеломерных областях. Большое количество нетеломерных G-квадруплексов было обнаружено в промоторах генов и сохранилось у всех видов. [6] [7] Аналогично большое количество G-квадруплексов было обнаружено в E. coli и сотнях других микробных геномов. Здесь также, как и у позвоночных, G-квадруплексы были обогащены в промоторах генов. [6] Кроме того, в растениях и водорослях был обнаружен более миллиарда лет сохраняющегося локуса G-квадруплекса в гене, кодирующем большую субъединицу РНК-полимеразы II. [31] Хотя эти исследования предсказали опосредованную G-квадруплексом регуляцию генов, маловероятно, что все pG4 будут формироваться in vivo. Протоонкоген c -myc образует квадруплекс в гиперчувствительной к нуклеазе области, критической для активности гена. [32] [33] Другие гены, которые, как было показано, образуют G-квадруплексы в своих промоторных областях, включают ген куриного β-глобина , человеческую убиквитин -лигазу RFP2 и протоонкогены c-kit , bcl-2 , VEGF , H-ras и N-ras . [34] [35] [36]

Были проведены исследования по всему геному , основанные на правиле складывания квадруплексов, которые выявили 376 000 предполагаемых квадруплексных последовательностей (PQS) в геноме человека , хотя не все из них, вероятно, образуются in vivo . [37] Аналогичные исследования выявили предполагаемые G-квадруплексы в прокариотах , а именно в бактерии E. coli . [38] Существует несколько возможных моделей того, как квадруплексы могут влиять на активность генов, либо путем повышения , либо понижения . Одна из моделей показана ниже, с образованием G-квадруплекса в промоторе или рядом с ним, блокирующим транскрипцию гена и, следовательно, деактивирующим его. В другой модели квадруплекс, образованный на некодирующей цепи ДНК, помогает поддерживать открытую конформацию кодирующей цепи ДНК и усиливать экспрессию соответствующего гена.

Функция

Было высказано предположение, что образование квадруплекса играет роль в переключении тяжелой цепи иммуноглобулина . [5] Поскольку клетки развили механизмы для разрешения (т. е. раскручивания) образующихся квадруплексов. Образование квадруплекса может быть потенциально опасным для клетки; геликазы WRN и белок синдрома Блума имеют высокое сродство к разрешению G-квадруплексов ДНК. [39] Хеликаза DEAH/RHA, DHX36 , также была идентифицирована как ключевая резольваза G-квадруплекса. [40] [41] В 2009 году было обнаружено, что белок-супрессор метастазов NM23H2 (также известный как NME2) напрямую взаимодействует с G-квадруплексом в промоторе гена c-myc и транскрипционно регулирует c-myc. [42] [43] Совсем недавно сообщалось, что NM23H2 взаимодействует с G-квадруплексом в промоторе гена человеческой теломеразы (hTERT) и регулирует экспрессию hTERT [44] В 2019 году было показано, что фактор связывания теломер-2 (TRF2 или TERF2) связывается с тысячами нетеломерных G-квадруплексов в геноме человека с помощью TRF2 ChIP-seq. [45] Существует много исследований, которые предполагают участие квадруплексов как в положительной, так и в отрицательной регуляции транскрипции, включая эпигенетическую регуляцию генов, таких как hTERT. [44] Также сообщалось о функции G-квадруплексов в обеспечении запрограммированной рекомбинации генов тяжелой иммуноглобулина и системы антигенной вариации пилина патогенной Neisseria . [46] Роль структуры квадруплекса в контроле трансляции изучена не так хорошо. Прямая визуализация структур G-квадруплекса в клетках человека [47] , а также сокристаллическая структура РНК-хеликазы, связанной с G-квадруплексом [48], предоставили важные подтверждения их значимости для клеточной биологии. Потенциальные положительные и отрицательные роли квадруплексов в репликации и функционировании теломер остаются спорными. T-петли и G-квадруплексы описываются как две третичные структуры ДНК, которые защищают концы теломер и регулируют длину теломер. [49]

Регуляция генома посредством формирования G-квадруплексных структур

Многие из регуляторных процессов генома были связаны с образованием структур G-квадруплекса, что объясняется огромной ролью, которую он играет в репарации ДНК апуриновых/апиримидиновых сайтов, также известных как сайты AP. [50] Была разработана новая методика картирования сайтов AP, известная как AP-seq, которая использует меченый биотином альдегид-реактивный зонд (ARP) для маркировки определенных областей генома, где возникновение повреждений сайтов AP было значительным. [51] Другой метод секвенирования для картирования всего генома, известный как ChIP-секвенирование , был использован для картирования как повреждений в сайтах AP, так и фермента, ответственного за их восстановление, AP-эндонуклеазы 1 (APE1). Оба этих метода секвенирования для картирования всего генома, ChIP-секвенирование и ARP, показали, что возникновение повреждений сайтов AP не является случайным. Повреждение AP-сайта также было более распространено в определенных регионах генома, которые содержат специфические активные маркеры промотора и энхансера, некоторые из которых были связаны с регионами, ответственными за аденокарциному легких и рак толстой кишки. [52] Было обнаружено, что повреждение AP-сайта преобладает в регионах PQS генома, где образование структур G-квадруплекса регулируется и стимулируется процессом репарации ДНК, репарацией эксцизии оснований (BER). [52] Было доказано, что процессы репарации эксцизии оснований в клетках снижаются со старением, поскольку ее компоненты в митохондриях начинают снижаться, что может привести к формированию многих заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА). [53] Говорят, что эти структуры G-квадруплекса образуются в промоторных регионах ДНК посредством суперспиральности, которая способствует раскручиванию двойной спиральной структуры ДНК и, в свою очередь, закручивает нити, образуя структуры G-квадруплекса в регионах, богатых гуанином. [54] Путь BER сигнализируется, когда он указывает на окислительное повреждение основания ДНК, где структуры, такие как 8-оксогуанин-ДНК-гликозилаза 1 (OGG1), APE1 и G-квадруплекс играют огромную роль в его восстановлении. Эти ферменты участвуют в BER для восстановления определенных повреждений ДНК, таких как 7,8-дигидро-8-оксогуанин (8-oxoG), который образуется при окислительном стрессе в основания гуанина. [55]

Роль повреждения эндогенных окисленных оснований ДНК в формировании G4

Основания гуанина (G) в G-квадруплексе имеют самый низкий окислительно-восстановительный потенциал, что делает его более восприимчивым к образованию 8-оксогуанина (8-oxoG), эндогенного окисленного повреждения основания ДНК в геноме. Поскольку гуанин имеет более низкий потенциал восстановления электронов, чем другие основания нуклеотидов, [56] 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-oxo-dG) является известным основным продуктом окисления ДНК. Его концентрация используется в качестве меры окислительного стресса в клетке. [57] Когда ДНК подвергается окислительному повреждению, возможное структурное изменение гуанина после ионизирующего излучения приводит к образованию енольной формы, 8-OH-Gua. Этот окислительный продукт образуется посредством таутомерного сдвига от исходного поврежденного гуанина, 8-oxo-Gua, и представляет собой повреждение ДНК, которое вызывает изменения в структуре. Эта форма позволяет ферменту репарации оснований эксцизионной репарации (BER) OGG1 связывать и удалять окислительное повреждение с помощью APE1, что приводит к образованию AP-сайта. [55] [53] Более того, AP-сайт — это место в ДНК, которое не имеет ни пуринового, ни пиримидинового основания из-за повреждения ДНК, они являются наиболее распространенным типом эндогенного повреждения ДНК в клетках. AP-сайты могут образовываться спонтанно или после расщепления модифицированных оснований, таких как 8-OH-Gua. [51] Образование AP-сайта позволяет расплавить дуплексную ДНК, чтобы раскрыть PQS, приняв [53] G-квадруплексную складку. С использованием анализа геномного секвенирования ChIP , клеточных анализов и биохимических анализов in vitro была установлена ​​связь между окисленными AP-сайтами, полученными из оснований ДНК, и образованием G-квадруплекса. [52]

Влияние окисления ДНК на возникновение заболеваний

Кроме того, концентрация 8-oxo-dG является известным биомаркером окислительного стресса внутри клетки, а чрезмерное количество окислительного стресса связывают с канцерогенезом и другими заболеваниями. [58] При образовании 8-oxo-dG обладает способностью инактивировать OGG1, тем самым предотвращая восстановление повреждений ДНК, вызванных окислением гуанина. [52] Возможная инактивация позволяет невосстановленным повреждениям ДНК накапливаться в нереплицирующихся клетках, таких как мышцы, и также может вызывать старение. [57] Более того, окислительное повреждение ДНК, такое как 8-oxo-dG, способствует канцерогенезу посредством модуляции экспрессии генов или индукции мутаций. [57] При условии, что 8-oxo-dG восстанавливается BER, части белка репарации остаются, что может привести к эпигенетическим изменениям или модуляции экспрессии генов. [59] После введения 8-oxo-dG в ген тимидинкиназы человека было установлено, что если 8-oxo-dG не контролировать и не восстанавливать с помощью BER, это может привести к частым мутациям и в конечном итоге к канцерогенезу. [52] [53]

Роль APE1 в регуляции генов

Эндонуклеаза AP 1 (APE1) — это фермент, отвечающий за продвижение и формирование структур G-квадруплекса. APE1 в основном отвечает за восстановление повреждений, нанесенных сайтам AP через путь BER. APE1 считается очень важным, поскольку повреждение сайта AP, как известно, является наиболее повторяющимся типом эндогенного повреждения ДНК. [59] Окисление определенных пуриновых оснований, таких как гуанин, образует окисленные нуклеотиды, которые нарушают функцию ДНК из-за несоответствия нуклеотидов в последовательностях. [57] Это чаще встречается в последовательностях PQS, которые образуют окисленные структуры, такие как 8-оксогуанин . Как только клетка осознает окислительный стресс и повреждение, она привлекает к сайту OGG1 , чья основная функция заключается в инициировании пути BER. [52] OGG1 делает это, расщепляя окисленное основание и таким образом создавая сайт AP, в первую очередь через процесс отрицательной суперспиральности. [54] Затем этот сайт AP подает клеткам сигнал о необходимости связывания APE1, который связывается с открытой дуплексной областью. [58] Затем связывание APE1 играет важную роль, стабилизируя образование структур G-квадруплекса в этой области. Это способствует образованию структур G-квадруплекса путем складывания основания. [60] Этот процесс образования петли сближает четыре основания, которые будут удерживаться вместе с помощью спаривания оснований Хугстина. После этой стадии APE1 ацетилируется несколькими остатками лизина на хроматине, образуя ацетилированный APE1 (AcAPE1). [60] AcAPE1 очень важен для пути BER, поскольку он действует как транскрипционный коактиватор или корепрессор, функционируя для загрузки факторов транскрипции (TF) в место повреждения, что позволяет ему регулировать экспрессию гена. [61] AcAPE1 также очень важен, поскольку он позволяет APE1 связываться в течение более длительных периодов времени за счет задержки его диссоциации от последовательности, что позволяет процессу восстановления быть более эффективным. [62] Деацетилирование AcAPE1 является движущей силой загрузки этих TF, где APE1 диссоциирует от структур G-квадруплекса. [63] Когда исследование снижало присутствие APE1 и AcAPE1 в клетке, образование структур G-квадруплекса было ингибировано, что доказывает важность APE1 для формирования этих структур. Однако не все структуры G-квадруплекса требуют APE1 для формирования, на самом деле некоторые из них образовывали более крупные структуры G-квадруплекса в его отсутствие. [52] Таким образом, мы можем сделать вывод, что APE1 играет две важные роли в регуляции генома: стабилизация формирования структур g-квадруплекса и загрузка факторов транскрипции на сайт AP.

Рак

Теломеры

G-квадруплексные последовательности, образующие последовательности, распространены в эукариотических клетках, особенно в теломерах, 5`-нетранслируемых цепях и горячих точках транслокации. G-квадруплексы могут подавлять нормальную функцию клеток, а в здоровых клетках легко и быстро раскручиваются геликазой . Однако в раковых клетках, в которых мутировала геликаза, эти комплексы не могут быть раскручены и приводят к потенциальному повреждению клетки. Это вызывает репликацию поврежденных и раковых клеток. Для терапевтических достижений стабилизация G-квадруплексов раковых клеток может подавлять рост и репликацию клеток, что приводит к гибели клетки . [64]

Регионы промоутеров

Наряду с ассоциацией G-квадруплексов в теломерных областях ДНК, структуры G-квадруплексов были идентифицированы в различных областях промотора человеческих протоонкогенов . Структуры, наиболее присутствующие в областях промотора этих онкогенов, как правило, представляют собой параллельно-цепочечные структуры ДНК G-квадруплексов. [65] Некоторые из этих онкогенов включают c-KIT, PDGF-A, c-Myc и VEGF, что показывает важность этой вторичной структуры в росте и развитии рака. Хотя формирование структуры G-квадруплекса в некоторой степени варьируется для различных областей промотора онкогенов, была обнаружена последовательная стабилизация этих структур при развитии рака. [66] Текущие терапевтические исследования активно фокусируются на нацеливании этой стабилизации структур G-квадруплексов для остановки нерегулируемого роста и деления клеток.

Один конкретный генный регион, путь c-myc, играет неотъемлемую роль в регуляции белкового продукта c-Myc. С этим продуктом белок c-Myc функционирует в процессах апоптоза и роста или развития клеток, а также в качестве транскрипционного контроля обратной транскриптазы теломеразы человека . [67] В 2009 году было показано, что взаимодействие промотора c-Myc G-квадруплекса с NM23H2 регулирует c-Myc в раковых клетках [42]

Регуляция c-myc через обратную транскриптазу теломеразы человека (hTERT) также напрямую регулируется через промотор G-квадруплекса путем взаимодействия с фактором транскрипции NM23H2, где эпигенетические модификации зависят от ассоциации NM23H2-G-квадруплекс. [44] Недавно сообщалось, что эпигенетическая регуляция hTERT опосредована взаимодействием промотора G-квадруплекса hTERT с теломерным фактором TRF2. [68]

Другой генный путь связан с геном VEGF, фактора роста эндотелия сосудов, который по-прежнему участвует в процессе ангиогенеза или образовании новых кровеносных сосудов. Образование внутримолекулярной структуры G-квадруплекса было показано с помощью исследований полипуринового тракта промоторной области гена VEGF. Благодаря недавним исследованиям роли функции G-квадруплекса in vivo было показано, что стабилизация структур G-квадруплекса регулирует транскрипцию гена VEGF с ингибированием факторов транскрипции в этом пути. Внутримолекулярные структуры G-квадруплекса образуются в основном за счет обильной последовательности гуанина в промоторной области этого специфического пути. [69] Ген ингибитора киназы контрольной точки циклин-зависимого клеточного цикла-1 CDKN1A (также известный как p21) содержит промотор G-квадруплекса. Взаимодействие этого G-квадруплекса с TRF2 (также известным как TERF2) привело к эпигенетической регуляции p21, что было протестировано с использованием лиганда 360A, связывающего G-квадруплекс. [70]

Фактор 1ɑ, индуцируемый гипоксией, HIF-1ɑ, по-прежнему участвует в передаче сигналов рака посредством связывания с элементом ответа на гипоксию, HRE, в присутствии гипоксии для начала процесса ангиогенеза . Благодаря недавним исследованиям этого специфического генного пути, полипуриновая и полипиримидиновая область допускает транскрипцию этого специфического гена и образование внутримолекулярной структуры G-квадруплекса. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, регулирует ли образование G-квадруплекса экспрессию этого гена положительным или отрицательным образом. [71]

Онкоген c-kit имеет дело с путем, который кодирует RTK, который, как было показано, имеет повышенные уровни экспрессии при определенных типах рака. Богатая гуаниновая последовательность этого промоутерного региона показала способность образовывать различные квадруплексы. Текущие исследования этого пути сосредоточены на обнаружении биологической функции этого специфического образования квадруплекса на пути c-kit, в то время как эта квадруплексная последовательность была замечена у различных видов. [36]

Онкоген RET функционирует в транскрипции киназы , которая широко распространена в некоторых типах рака. Богатая гуанином последовательность в области промотора для этого пути указывает на необходимость базовой транскрипции этой рецепторной тирозинкиназы. При некоторых типах рака белок RET показал повышенные уровни экспрессии. Исследования этого пути предположили образование G-квадруплекса в области промотора и применимую мишень для терапевтического лечения. [72]

Другой онкогенный путь, включающий PDGF-A, тромбоцитарный фактор роста, включает процесс заживления ран и функционирует как митогенный фактор роста для клеток. Высокие уровни экспрессии PDGF были связаны с повышенным ростом клеток и раком. Наличие богатой гуанином последовательности в промоторной области PDGF-A продемонстрировало способность образовывать внутримолекулярные параллельные G-квадруплексные структуры и по-прежнему предполагается, что она играет роль в регуляции транскрипции PDGF-A. Однако исследования также выявили наличие G-квадруплексных структур в этой области из-за взаимодействия TMPyP4 с этой промоторной последовательностью. [73]

Терапевтика

Теломеры, как правило, состоят из G-квадруплексов и остаются важными целями для терапевтических исследований и открытий. Эти комплексы имеют высокое сродство к порфириновым кольцам , что делает их эффективными противораковыми средствами. Однако TMPyP4 был ограничен в использовании из-за его неселективности по отношению к теломерам раковых клеток и нормальной двухцепочечной ДНК (dsDNA). Для решения этой проблемы был синтезирован аналог TMPyP4, известный как 5Me, который нацелен только на G-квадруплексную ДНК, которая подавляет рост рака более эффективно, чем TMPyP4. [74]

Разработка и проектирование лигандов остается важной областью исследований терапевтических реагентов из-за обилия G-квадруплексов и их множественных конформационных различий. Один тип лиганда, включающий производное хиндолина, SYUIQ-05, использует стабилизацию G-квадруплексов в промоторных областях для ингибирования продукции как продукта белка c-Myc, так и обратной транскриптазы человеческой теломеразы (hTERT). Этот основной путь нацеливания на эту область приводит к отсутствию удлинения теломеразы, что приводит к остановке развития клеток. Дальнейшие исследования остаются необходимыми для открытия единственной генной мишени для минимизации нежелательной реактивности с более эффективной противоопухолевой активностью. [67]

Лиганды, связывающие квадруплексы

Одним из способов индукции или стабилизации образования G-квадруплекса является введение молекулы, которая может связываться со структурой G-квадруплекса. Ряд лигандов , которые могут быть как малыми молекулами, так и белками , могут связываться с G-квадруплексом. Эти лиганды могут быть как естественными, так и синтетическими. Это становится все более обширной областью исследований в генетике, биохимии и фармакологии.

Было показано, что катионные порфирины интеркаляционно связываются с G-квадруплексами, а также с молекулой теломестатина .

Связывание лигандов с G-квадруплексами жизненно важно для противораковых исследований, поскольку G-квадруплексы обычно обнаруживаются в горячих точках транслокации. MM41, лиганд, который селективно связывается с квадруплексом на промоторе BCL-2 , имеет форму центрального ядра и 4 боковых цепей, стерически разветвляющихся наружу. Форма лиганда жизненно важна, поскольку она точно соответствует квадруплексу, который имеет сложенные квартеты и петли нуклеиновых кислот, удерживающие его вместе. При связывании центральный хромофор MM41 располагается на вершине 3'-концевого G-квартета, а боковые цепи лиганда ассоциируются с петлями квадруплекса. Квартет и хромофор связаны π-π связью, в то время как боковые цепи и петли не связаны, но находятся в непосредственной близости. Сильным это связывание делает текучесть в положении петель, что позволяет им лучше связываться с боковыми цепями лиганда. [75]

TMPyP4, катионный порфирин, является более известным лигандом связывания G4, который помогает подавлять c-Myc.  Способ, которым TMPyP4 связывается с G4, похож на MM41, с кольцом, наложенным на внешний G-квартет, и боковыми цепями, связанными с петлями G4. [76]

При проектировании лигандов для связывания с G-квадруплексами лиганды имеют более высокое сродство к параллельно сложенным G-квадруплексам. Было обнаружено, что лиганды с меньшими боковыми цепями лучше связываются с квадруплексом, поскольку меньшие лиганды имеют более концентрированную электронную плотность . Кроме того, водородные связи лигандов с меньшими боковыми цепями короче и, следовательно, прочнее. Лиганды с подвижными боковыми цепями, которые способны вращаться вокруг своего центрального хромофора, сильнее ассоциируются с G-квадруплексами, поскольку конформация петель G4 и боковых цепей лиганда может выровняться. [77]

Методы квадруплексного прогнозирования

Определение и предсказание последовательностей, которые способны образовывать квадруплексы, является важным инструментом для дальнейшего понимания их роли. Обычно для поиска возможных внутрицепочечных квадруплексообразующих последовательностей используется простое сопоставление с образцом: d(G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ ), где N — любое нуклеотидное основание (включая гуанин ). [78] Это правило широко использовалось в онлайн- алгоритмах . Хотя правило эффективно идентифицирует сайты образования G-квадруплекса, оно также идентифицирует подмножество несовершенных гомопуриновых зеркальных повторов, способных к образованию триплекса [79] и образованию i-мотива C-цепи. [80] Более того, эти последовательности также способны образовывать смещенные и фолдбэк-структуры, которые являются неявными промежуточными звеньями в образовании как квадруплексных [4] , так и триплексных структур ДНК [81] . В одном исследовании [82] было обнаружено, что наблюдаемое число на пару оснований (т. е. частота) этих мотивов быстро возросло у эуметазоа , для которых доступны полные геномные последовательности. Это говорит о том, что последовательности могут находиться под положительным отбором, который стал возможным благодаря эволюции систем, способных подавлять формирование не-B-структур.

Совсем недавно были разработаны усовершенствованные веб-инструменты для идентификации последовательностей, формирующих G-квадруплекс, включая удобную для пользователя и открытую версию G4Hunter, основанную на подходе скользящего окна [83] или G4RNA Screener, основанный на алгоритме машинного обучения. [84]

Методы изучения G-квадруплексов

Для идентификации G-квадруплексов был разработан ряд экспериментальных методов. Эти методы можно в целом разделить на два класса: биофизические и биохимические методы. [85]

Биохимические методы

Биохимические методы были использованы для исследования образования G-квадруплекса в контексте более длинной последовательности. В анализе остановки ДНК-полимеразы образование G-квадруплекса в ДНК-матрице может действовать как препятствие и вызывать остановку полимеразы, что останавливает удлинение праймера. [86] Диметилсульфат (DMS) с последующим анализом расщепления пиперидином основан на том факте, что образование G-квадруплекса запретит метилирование гуанина N7, вызванное DMS, что приводит к защитному паттерну, наблюдаемому в области G-квадруплекса ДНК после расщепления пиперидином. [87]

Биофизические методы

Топологию структуры G-квадруплекса можно определить, отслеживая положительные или отрицательные сигналы кругового дихроизма (CD) на определенных длинах волн. [88] Параллельные G-квадруплексы имеют отрицательные и положительные сигналы CD при 240 и 262 нм соответственно, тогда как антипараллельные G-квадруплексы размещают эти сигналы при 262 и 295 нм соответственно. Чтобы проверить образование G-квадруплекса, следует также провести эксперименты CD в условиях, не стабилизирующих G-квадруплекс (Li+), и в условиях, стабилизирующих G-квадруплекс (таких как K+ или с лигандами G-квадруплекса), и сканировать в направлении дальней УФ-области (180–230 нм). Аналогичным образом, термостабильность структуры G-квадруплекса можно определить, наблюдая УФ-сигнал при 295 нм. [89] При плавлении G-квадруплекса поглощение УФ-излучения при 295 нм уменьшается, что приводит к гипохромному сдвигу, который является отличительной чертой структуры G-квадруплекса. Другой подход к обнаружению G-квадруплексов включает методы на основе нанопор . Во-первых, было показано, что биологические нанопоры могут обнаруживать G-квадруплексы на основе исключения размера и специфического взаимодействия G-квадруплекса и белковой нанополости. [90] Новый подход объединяет твердотельные нанопоры и ДНК-нанотехнологию для обнаружения G-квадруплексов без меток, для их картирования на dsDNA и для мониторинга образования G-квадруплекса. [91]

Роль в неврологических расстройствах

G-квадруплексы вовлечены в неврологические расстройства посредством двух основных механизмов. Первый механизм заключается в расширении G-повторов в генах, что приводит к образованию структур G-квадруплексов, которые напрямую вызывают заболевание, как в случае с геном C9orf72 и боковым амиотрофическим склерозом (БАС) или лобно-височной деменцией (ЛВД). Второй механизм заключается в мутациях, которые влияют на экспрессию белков, связывающих G-квадруплексы, как это наблюдается в гене 1 умственной отсталости ломкой X- хромосомы (FMR1) и синдроме ломкой X-хромосомы . [92]

Ген C9orf72 кодирует белок C9orf72 , который находится по всему мозгу в цитоплазме нейронов и в пресинаптических окончаниях. [93] Мутации гена C9orf72 связаны с развитием ЛВД и БАС. [94] Эти два заболевания имеют причинно-следственную связь с повторами GGGGCC (G 4 C 2 ) в 1-м интроне гена C9orf72. У нормальных людей обычно имеется около 2-8 повторов G 4 C 2 , но у людей с ЛВД или БАС имеется от 500 до нескольких тысяч повторов G 4 C 2 . [95] [96] Было показано, что транскрибированная РНК этих повторов образует стабильные G-квадруплексы, при этом имеются данные, показывающие, что повторы G 4 C 2 в ДНК также способны образовывать смешанные параллельно-антипараллельные структуры G-квадруплексов. [97] [98] Было показано, что эти РНК-транскрипты, содержащие повторы G 4 C 2, связывают и разделяют широкий спектр белков, включая нуклеолин . Нуклеолин участвует в синтезе и созревании рибосом в ядре, а разделение нуклеолина мутированными РНК-транскриптами нарушает ядрышковую функцию и синтез рибосомальной РНК. [99]

Белок умственной отсталости ломкой Х-хромосомы (FMRP) — широко экспрессируемый белок, кодируемый геном FMR1, который связывается с вторичными структурами G-квадруплекса в нейронах и участвует в синаптической пластичности . [100] FMRP действует как отрицательный регулятор трансляции, а его связывание стабилизирует структуры G-квадруплекса в транскриптах мРНК, ингибируя рибосомное удлинение мРНК в дендрите нейрона и контролируя время экспрессии транскрипта. [101] [102] Мутации этого гена могут вызывать развитие синдрома ломкой Х-хромосомы, аутизма и других неврологических расстройств. [103] В частности, синдром ломкой Х-хромосомы вызывается увеличением с 50 до более чем 200 повторов CGG в экзоне 13 гена FMR1. Это повторное расширение способствует метилированию ДНК и другим эпигенетическим гетерохроматиновым модификациям FMR1, которые предотвращают транскрипцию гена, что приводит к патологически низким уровням FMRP. [104] [105]

Терапевтические подходы

Антисмысловые вмешательства и лиганды малых молекул являются распространенными стратегиями, используемыми для нацеливания на неврологические заболевания, связанные с повторами расширения G-квадруплекса. Поэтому эти методы особенно выгодны для нацеливания на неврологические заболевания, которые имеют механизм усиления функции, когда измененный генный продукт имеет новую функцию или новую экспрессию гена; это было обнаружено в C9orf72 (хромосома 9 открытая рамка считывания 72). [106]

Антисмысловая терапия — это процесс, при котором синтезированные нити нуклеиновых кислот используются для прямого и специфического связывания с мРНК, продуцируемой определенным геном, что инактивирует ее. Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) обычно используются для нацеливания на РНК C9orf72 области повторения расширения G-квадруплекса GGGGCC, что снизило токсичность в клеточных моделях C9orf72. [107] [108] [109] ASO ранее использовались для восстановления нормальных фенотипов при других неврологических заболеваниях, имеющих механизмы усиления функции, единственное отличие заключается в том, что они использовались при отсутствии областей повторения расширения G-квадруплекса. [110] [111] [112] [113]

Стратегия приманки G-квадруплекса является еще одним многообещающим подходом к нацеливанию на раковые клетки путем использования уникальных структурных особенностей G-квадруплекса. Стратегия включает в себя разработку синтетических олигонуклеотидов , которые имитируют структуру G-квадруплекса и конкурируют с эндогенными G-квадруплексами за связывание с факторами транскрипции. Эти приманки обычно состоят из последовательности, богатой G, которая может образовывать стабильную структуру G-квадруплекса, и короткой линкерной области, которая может быть модифицирована для оптимизации их свойств. [114] При введении в раковые клетки приманка может перехватывать связанные факторы транскрипции и связывать их, что приводит к регуляции экспрессии генов. Было успешно продемонстрировано, что приманки ингибируют онкогенный KRAS у мышей SCID, что приводит к снижению роста опухоли и увеличению медианного времени выживания. [115]

Другой часто используемый метод — использование низкомолекулярных лигандов . Их можно использовать для воздействия на области G-квадруплекса, вызывающие неврологические расстройства. Существует около 1000 различных лигандов G-квадруплекса, в которых они способны взаимодействовать через свои ароматические кольца ; это позволяет низкомолекулярным лигандам укладываться на плоских концевых тетрадах в областях G-квадруплекса. Недостатком использования низкомолекулярных лигандов в качестве терапевтического метода является то, что специфичностью трудно управлять из-за изменчивости G-квадруплексов в их первичных последовательностях, ориентации, термодинамической стабильности и стехиометрии нитей нуклеиновой кислоты. На данный момент [ когда? ] ни один низкомолекулярный лиганд не смог быть совершенно специфичным для одной последовательности G-квадруплекса. [116] [117] Однако катионный порфирин, известный как TMPyP4, способен связываться с областью повтора C9orf72 GGGGCC, что приводит к развертыванию области повтора G-квадруплекса и потере взаимодействия с белками, что приводит к потере его функциональности. [118] Маломолекулярные лиганды, состоящие в основном из свинца, также могут воздействовать на области повтора GGGGCC и в конечном итоге снижают как связанную с повтором не-ATG трансляцию, так и фокусы РНК в нейронных клетках, полученных от пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Это свидетельствует о том, что маломолекулярные лиганды являются эффективным и действенным процессом для нацеливания на области GGGGCC, и что специфичность связывания маломолекулярных лигандов является достижимой целью для научного сообщества.

Металлические комплексы имеют ряд особенностей, которые делают их особенно подходящими в качестве связующих веществ ДНК G4 и, следовательно, в качестве потенциальных лекарств. Хотя металл играет в основном структурную роль в большинстве связующих веществ G4, есть также примеры, когда он напрямую взаимодействует с G4 посредством электростатических взаимодействий или прямой координации с азотистыми основаниями. [119]

Ссылки

  1. ^ Capra JA, Paeschke K, Singh M, Zakian VA (июль 2010 г.). «G-квадруплексные последовательности ДНК эволюционно консервативны и связаны с различными геномными особенностями у Saccharomyces cerevisiae». PLOS Computational Biology . 6 (7): e1000861. Bibcode : 2010PLSCB...6E0861C. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000861 . PMC 2908698.  PMID 20676380  .
  2. ^ Routh ED, Creacy SD, Beerbower PE, Akman SA, Vaughn JP, Smaldino PJ (март 2017 г.). «Подход сродства G-квадруплексной ДНК к очистке ферментативно активной G4 Resolvase1». Journal of Visualized Experiments . 121 (121). doi :10.3791/55496. PMC 5409278 . PMID  28362374. 
  3. ^ ab Largy E, Mergny J, Gabelica V (2016). "Глава 7. Роль ионов щелочных металлов в структуре и стабильности G-квадруплексной нуклеиновой кислоты". В Astrid S, Helmut S, Roland KO (ред.). Ионы щелочных металлов: их роль в жизни (PDF) . Ионы металлов в науках о жизни. Том 16. Springer. стр. 203–258. doi :10.1007/978-3-319-21756-7_7. ISBN 978-3-319-21755-0. PMID  26860303.
  4. ^ ab Sundquist WI, Klug A (декабрь 1989). "Теломерная ДНК димеризуется путем образования тетрад гуанина между петлями шпильки". Nature . 342 (6251): 825–9. Bibcode :1989Natur.342..825S. doi :10.1038/342825a0. PMID  2601741. S2CID  4357161.
  5. ^ abc Сен Д., Гилберт В. (июль 1988 г.). «Формирование параллельных четырехцепочечных комплексов богатыми гуанином мотивами в ДНК и их влияние на мейоз». Nature . 334 (6180): 364–6. Bibcode :1988Natur.334..364S. doi :10.1038/334364a0. PMID  3393228. S2CID  4351855.
  6. ^ abcd Равал П., Куммарасетти В.Б., Равиндран Р., Кумар Н., Хальдер К., Шарма Р., Мукерджи М., Дас С.К., Чоудхури С. (2006). «Пологеномное предсказание ДНК G4 как регуляторных мотивов: роль в глобальной регуляции Escherichia Coli». Геномные исследования . 16 (5): 644–655. дои : 10.1101/гр.4508806. ПМЦ 1457047 . ПМИД  16651665. 
  7. ^ abcd Borman S (28 мая 2007 г.). «Подъем структур нуклеиновых кислот квадруплексов становится перспективным объектом для лекарственных препаратов». Chemical and Engineering News . 85 (22): 12–17. doi :10.1021/cen-v085n009.p012a.
  8. ^ Verma A, Halder K, Halder R, Yadav VK, Rawal P, Thakur RK, Mohd F, Sharma A, Chowdhury S (2008). «Genome-wide Computational and Expression Analyses Reveal G-quadruplex DNA Motifs as Conserved Cis-Regulatory Elements in Human and Related Species». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5641–5649. doi :10.1021/jm800448a. PMID  18767830.
  9. ^ Хан Х., Херли Л. Х. (апрель 2000 г.). «G-квадруплекс ДНК: потенциальная цель для разработки противораковых препаратов». Тенденции в фармакологических науках . 21 (4): 136–42. doi :10.1016/s0165-6147(00)01457-7. PMID  10740289.
  10. ^ Bochman ML, Paeschke K, Zakian VA (ноябрь 2012 г.). «Вторичные структуры ДНК: стабильность и функция G-квадруплексных структур». Nature Reviews. Genetics . 13 (11): 770–80. doi :10.1038/nrg3296. PMC 3725559. PMID 23032257  . 
  11. ^ Ядав ВК, Абрахам ДжК, Мани П, Кулшреста Р, Чоудхури С (2008). "QuadBase: Полногеномная база данных ДНК G4 — возникновение и сохранение в промоторах человека, шимпанзе, мыши и крысы и 146 микробах". Nucleic Acids Research . 36 (База данных): D381–D385. doi :10.1093/nar/gkm781. PMC 2238983. PMID  17962308 . 
  12. ^ Dhapola P, Chowdhury S (июль 2016 г.). «QuadBase2: веб-сервер для мультиплексного гуанинового квадруплексного майнинга и визуализации». Nucleic Acids Research . 44 (W1): W277–W283. doi :10.1093/nar/gkw425. PMC 4987949. PMID 27185890  . 
  13. ^ Rhodes D, Lipps HJ (октябрь 2015 г.). «G-квадруплексы и их регуляторные роли в биологии». Nucleic Acids Research . 43 (18): 8627–37. doi : 10.1093/nar/gkv862. PMC 4605312. PMID  26350216. 
  14. ^ Борман С. (ноябрь 2009 г.). «Промоторные квадруплексы свернутой структуры ДНК в сайтах активации генов могут быть полезными мишенями для противораковых препаратов». Chemical and Engineering News . 87 (44): 28–30. doi :10.1021/cen-v087n044.p028.
  15. ^ Геллерт М., Липсетт М.Н., Дэвис Д.Р. (декабрь 1962 г.). «Формирование спирали гуаниловой кислотой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 48 (12): 2013–8. Bibcode : 1962PNAS...48.2013G. doi : 10.1073/pnas.48.12.2013 . PMC 221115. PMID  13947099 . 
  16. ^ Henderson E, Hardin CC, Walk SK, Tinoco I, Blackburn EH (декабрь 1987 г.). «Теломерные олигонуклеотиды ДНК образуют новые внутримолекулярные структуры, содержащие пары оснований гуанин-гуанин». Cell . 51 (6): 899–908. doi :10.1016/0092-8674(87)90577-0. PMID  3690664. S2CID  37343642.
  17. ^ Мюллер, Себастьян; Кумари, Сунита; Родригес, Рафаэль; Баласубраманиан, Шанкар (10 октября 2010 г.). «Изоляция G-квадруплекса с помощью малых молекул из человеческих клеток». Nature Chemistry . 2 (12): 1095–1098. Bibcode :2010NatCh...2.1095M. doi :10.1038/nchem.842. PMC 3119466 . PMID  21107376. 
  18. ^ Родригес, Рафаэль; Миллер, Кайл М; Формент, Жозеп В; Брэдшоу, Чарльз Р; Никан, Мехран; Бриттон, Себастьен; Оелшлагель, Тобиас; Ксемальсе, Блерта; Баласубраманиан, Шанкар; Джексон, Стивен П (5 февраля 2012 г.). «Повреждение ДНК, вызванное малыми молекулами, определяет альтернативные структуры ДНК в генах человека». Nature Chemical Biology . 8 (3): 301–310. doi :10.1038/nchembio.780. PMC 3433707 . PMID  22306580. 
  19. ^ Simonsson T (апрель 2001 г.). «G-квадруплексные структуры ДНК — вариации на тему». Биологическая химия . 382 (4): 621–8. doi :10.1515/BC.2001.073. PMID  11405224. S2CID  43536134.
  20. ^ Бердж С., Паркинсон Г. Н., Хейзел П., Тодд А. К., Нейдл С. (2006). «Квадруплексная ДНК: последовательность, топология и структура». Nucleic Acids Research . 34 (19): 5402–15. doi :10.1093/nar/gkl655. PMC 1636468. PMID  17012276 . 
  21. ^ Cao K, Ryvkin P, Johnson FB (май 2012). "Вычислительное обнаружение и анализ последовательностей с дуплексно-производным межцепочечным G-квадруплексным формирующим потенциалом". Методы . 57 (1): 3–10. doi :10.1016/j.ymeth.2012.05.002. PMC 3701776. PMID  22652626 . 
  22. ^ Kudlicki AS (2016). «G-квадруплексы, включающие обе нити геномной ДНК, широко распространены и колокализуются с функциональными сайтами в геноме человека». PLOS ONE . ​​11 (1): e0146174. Bibcode :2016PLoSO..1146174K. doi : 10.1371/journal.pone.0146174 . PMC 4699641 . PMID  26727593. 
  23. ^ Murat P, Balasubramanian S (апрель 2014 г.). «Существование и последствия G-квадруплексных структур в ДНК». Current Opinion in Genetics & Development . 25 (25): 22–9. doi : 10.1016/j.gde.2013.10.012 . PMID  24584093.
  24. ^ Миёси Д., Каримата Х., Сугимото Н. (июнь 2006 г.). «Гидратация регулирует термодинамику образования G-квадруплекса в условиях молекулярной тесноты». Журнал Американского химического общества . 128 (24): 7957–63. doi :10.1021/ja061267m. PMID  16771510.
  25. ^ Zheng KW, Chen Z, Hao YH, Tan Z (январь 2010 г.). «Молекулярное скопление создает необходимую среду для образования стабильных G-квадруплексов в длинной двухцепочечной ДНК». Nucleic Acids Research . 38 (1): 327–38. doi :10.1093/nar/gkp898. PMC 2800236. PMID  19858105 . 
  26. ^ Endoh T, Rode AB, Takahashi S, Kataoka Y, Kuwahara M, Sugimoto N (февраль 2016 г.). «Мониторинг образования G-квадруплекса в реальном времени во время транскрипции». Аналитическая химия . 88 (4): 1984–9. doi : 10.1021/acs.analchem.5b04396 . PMID  26810457.
  27. ^ Wang Q, Liu JQ, Chen Z, Zheng KW, Chen CY, Hao YH, Tan Z (август 2011 г.). «Образование G-квадруплекса на 3'-конце теломеры ДНК ингибирует ее удлинение теломеразой, полимеразой и раскручивание геликазой». Nucleic Acids Research . 39 (14): 6229–37. doi :10.1093/nar/gkr164. PMC 3152327 . PMID  21441540. 
  28. ^ Schaffitzel C, Berger I, Postberg J, Hanes J, Lipps HJ, Plückthun A (июль 2001 г.). «In vitro-сгенерированные антитела, специфичные для теломерной гуанин-квадруплексной ДНК, реагируют с макронуклеусами Stylonychia lemnae». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8572–7. Bibcode : 2001PNAS...98.8572S. doi : 10.1073 /pnas.141229498 . PMC 37477. PMID  11438689. 
  29. ^ Paeschke K, Simonsson T, Postberg J, Rhodes D, Lipps HJ (октябрь 2005 г.). «Белки, связывающие концы теломер, контролируют образование структур G-квадруплексной ДНК in vivo». Nature Structural & Molecular Biology . 12 (10): 847–54. doi :10.1038/nsmb982. PMID  16142245. S2CID  6079323.
  30. ^ Kar A, Jones N, Arat NÖ, Fishel R, Griffith JD (июнь 2018 г.). «Длинноповторяющаяся (TTAGGG) n одноцепочечная ДНК самоконденсируется в компактные бисерные нити, стабилизированные образованием G-квадруплекса». Журнал биологической химии . 293 (24): 9473–9485. doi : 10.1074/jbc.RA118.002158 . PMC 6005428. PMID  29674319 . 
  31. ^ Волна А, Бартас М, Карлицкий В, Незваль Дж, Кундратова К, Печинка П и др. (июль 2021 г.). «G-квадруплекс в гене, кодирующем большую субъединицу растительной РНК-полимеразы II: история миллиардной давности». Международный журнал молекулярных наук . 22 (14): 7381. doi : 10.3390/ijms22147381 . ПМЦ 8306923 . ПМИД  34299001. 
  32. ^ Simonsson T, Pecinka P, Kubista M (март 1998). «Формирование тетраплекса ДНК в контрольной области c-myc». Nucleic Acids Research . 26 (5): 1167–72. doi :10.1093/nar/26.5.1167. PMC 147388. PMID  9469822 . 
  33. ^ Siddiqui-Jain A, Grand CL, Bearss DJ, Hurley LH (сентябрь 2002 г.). «Прямые доказательства наличия G-квадруплекса в промоторной области и его нацеливание с помощью малой молекулы для подавления транскрипции c-MYC». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11593–8. Bibcode : 2002PNAS...9911593S. doi : 10.1073/pnas.182256799 . PMC 129314. PMID  12195017 . 
  34. ^ Huppert JL, Balasubramanian S (14 декабря 2006 г.). «G-квадруплексы в промоторах по всему геному человека». Nucleic Acids Research . 35 (2): 406–13. doi : 10.1093/nar/gkl1057. PMC 1802602. PMID  17169996. 
  35. ^ Dai J, Dexheimer TS, Chen D, Carver M, Ambrus A, Jones RA, Yang D (февраль 2006 г.). «Внутримолекулярная структура G-квадруплекса со смешанными параллельными/антипараллельными G-цепями, образованная в области промотора человеческого BCL-2 в растворе». Журнал Американского химического общества . 128 (4): 1096–8. doi :10.1021/ja055636a. PMC 2556172. PMID 16433524  . 
  36. ^ ab Fernando H, Reszka AP, Huppert J, Ladame S, Rankin S, Venkitaraman AR, Neidle S, Balasubramanian S (июнь 2006 г.). "Консервативный квадруплексный мотив, расположенный в сайте активации транскрипции онкогена c-kit человека". Biochemistry . 45 (25): 7854–60. doi :10.1021/bi0601510. PMC 2195898 . PMID  16784237. 
  37. ^ Huppert JL, Balasubramanian S (2005). «Распространенность квадруплексов в геноме человека». Nucleic Acids Research . 33 (9): 2908–16. doi : 10.1093/nar/gki609. PMC 1140081. PMID  15914667. 
  38. ^ Равал П., Куммарасетти В.Б., Равиндран Дж., Кумар Н., Хальдер К., Шарма Р., Мукерджи М., Дас С.К., Чоудхури С. (май 2006 г.). «Пологеномное предсказание ДНК G4 как регуляторного мотива: роль в глобальной регуляции Escherichia coli». Геномные исследования . 16 (5): 644–55. дои : 10.1101/гр.4508806. ПМЦ 1457047 . ПМИД  16651665. 
  39. ^ Kamath-Loeb A, Loeb LA, Fry M (2012). Cotterill S (ред.). «Белок синдрома Вернера отличается от белка синдрома Блума своей способностью прочно связывать различные структуры ДНК». PLOS ONE . ​​7 (1): e30189. Bibcode :2012PLoSO...730189K. doi : 10.1371/journal.pone.0030189 . PMC 3260238 . PMID  22272300. 
  40. ^ Vaughn JP, Creacy SD, Routh ED, Joyner-Butt C, Jenkins GS, Pauli S, Nagamine Y, Akman SA (ноябрь 2005 г.). «Продукт белка DEXH гена DHX36 является основным источником тетрамолекулярной квадруплексной G4-ДНК-разрешающей активности в лизатах клеток HeLa». Журнал биологической химии . 280 (46): 38117–20. doi : 10.1074/jbc.C500348200 . PMID  16150737.
  41. ^ Chen MC, Ferré-D'Amaré AR (15 августа 2017 г.). "Структурная основа активности геликазы DEAH/RHA". Crystals . 7 (8): 253. doi : 10.3390/cryst7080253 .
  42. ^ ab Thakur RK, Kumar P, Halder K, Verma A, Kar A, Parent JL, Basundra R, Kumar A, Chowdhury S (январь 2009 г.). "Взаимодействие супрессора метастазов NM23-H2 с G-квадруплексной ДНК в гиперчувствительном элементе промотора нуклеазы c-MYC индуцирует экспрессию c-MYC". Nucleic Acids Research . 37 (1): 172–183. doi :10.1093/nar/gkn919. PMC 2615625 . PMID  19033359. 
  43. ^ Борман С. (ноябрь 2009 г.). «Промоторные квадруплексы. Свернутые структуры ДНК в сайтах активации генов могут быть полезными мишенями для противораковых препаратов». Chemical and Engineering News . 87 (44): 28–30. doi :10.1021/cen-v087n044.p028.
  44. ^ abc Saha D, Singh A, Hussain T, Srivastava V, Sengupta S, Kar A, Dhapola P, Ummanni R, Chowdhury S (июль 2017 г.). «Эпигенетическое подавление человеческой теломеразы (hTERT) опосредовано супрессором метастазов NME2 в зависимости от G-квадруплекса». Журнал биологической химии . 292 (37): 15205–15215. doi : 10.1074/jbc.M117.792077 . PMC 5602382. PMID  28717007 . 
  45. ^ Мукерджи АК, Шарма С, Багри С, Кутум Р, Кумар П, Хуссейн А, Сингх П, Саха Д, Кар А, Дэш Д, Чоудхури С (ноябрь 2019 г.). «Фактор связывания повторов теломер 2 сильно связывается с экстрателомерными G-квадруплексами и регулирует эпигенетический статус нескольких промоторов генов». Журнал биологической химии . 294 (47): 17709–17722. doi : 10.1074/jbc.RA119.008687 . PMC 6879327. PMID  31575660 . 
  46. ^ Maizels N, Gray LT (апрель 2013 г.). Rosenberg SM (ред.). "Геном G4". PLOS Genetics . 9 (4): e1003468. doi : 10.1371/journal.pgen.1003468 . PMC 3630100. PMID  23637633 . 
  47. ^ Biffi G, Tannahill D, McCafferty J, Balasubramanian S (март 2013 г.). «Количественная визуализация структур G-квадруплекса ДНК в клетках человека». Nature Chemistry . 5 (3): 182–6. Bibcode :2013NatCh...5..182B. doi :10.1038/nchem.1548. PMC 3622242 . PMID  23422559. 
  48. ^ Чен MC, Типпана Р., Демешкина Н.А., Мурат П., Баласубраманян С., Мьонг С., Ферре-Д'Амаре А.Р. (июнь 2018 г.). «Структурная основа разворачивания G-квадруплекса хеликазой DEAH/RHA DHX36». Природа . 558 (7710): 465–469. Бибкод : 2018Natur.558..465C. дои : 10.1038/s41586-018-0209-9. ПМК 6261253 . ПМИД  29899445. 
  49. ^ Райс С, Скордалакес Э (2016). «Структура и функция теломерного комплекса CST». Журнал вычислительной и структурной биотехнологии . 14 : 161–7. doi : 10.1016/j.csbj.2016.04.002. PMC 4872678. PMID  27239262 . 
  50. ^ Гензель-Херч Р., Беральди Д., Ленсинг С.В., Марсико Г., Зайнер К., Парри А. и др. (октябрь 2016 г.). «Структуры G-квадруплекса отмечают регуляторный хроматин человека». Природная генетика . 48 (10): 1267–1272. дои : 10.1038/ng.3662. PMID  27618450. S2CID  20967177.
  51. ^ ab Poetsch AR (2020). «AP-Seq: метод измерения апуриновых сайтов и аддуктов малых оснований по всему геному». The Nucleus . Методы в молекулярной биологии. Т. 2175. Клифтон, Нью-Джерси, стр. 95–108. doi :10.1007/978-1-0716-0763-3_8. ISBN 978-1-0716-0762-6. ISSN  1940-6029. PMID  32681486. ​​S2CID  220631202.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  52. ^ abcdefg Roychoudhury S, Pramanik S, Harris HL, Tarpley M, Sarkar A, Spagnol G и др. (май 2020 г.). «Эндогенные окисленные основания ДНК и APE1 регулируют образование G-квадруплексных структур в геноме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (21): 11409–11420. Bibcode : 2020PNAS..11711409R . doi : 10.1073/pnas.1912355117 . PMC 7260947. PMID  32404420. 
  53. ^ abcd Canugovi C, Shamanna RA, Croteau DL, Bohr VA (июнь 2014 г.). «Уровни репарации ДНК с помощью удаления оснований в митохондриальных лизатах при болезни Альцгеймера». Neurobiology of Aging . 35 (6): 1293–1300. doi : 10.1016 /j.neurobiolaging.2014.01.004. PMC 5576885. PMID  24485507. 
  54. ^ ab Sun D, ​​Hurley LH (май 2009). «Значение отрицательной суперспиральности в индуцировании образования структур G-квадруплекса и i-мотивов в промоторе c-Myc: последствия для нацеливания лекарств и контроля экспрессии генов». Журнал медицинской химии . 52 (9): 2863–2874. doi :10.1021/jm900055s. PMC 2757002. PMID  19385599 . 
  55. ^ ab Hill JW, Hazra TK, Izumi T, Mitra S (январь 2001 г.). «Стимулирование человеческой 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы AP-эндонуклеазой: потенциальная координация начальных этапов репарации удаления оснований». Nucleic Acids Research . 29 (2): 430–438. doi :10.1093/nar/29.2.430. PMC 29662 . PMID  11139613. 
  56. ^ Burrows CJ, Muller JG (май 1998). «Окислительные модификации азотистых оснований, приводящие к разрыву цепи». Chemical Reviews . 98 (3): 1109–1152. doi :10.1021/cr960421s. PMID  11848927.
  57. ^ abcd Poetsch AR (2020-01-07). «Геномика окислительного повреждения ДНК, репарации и результирующего мутагенеза». Computational and Structural Biotechnology Journal . 18 : 207–219. doi : 10.1016/j.csbj.2019.12.013. PMC 6974700. PMID  31993111 . 
  58. ^ ab Fleming AM, Burrows CJ (октябрь 2017 г.). «8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозин и тандемные повреждения абазического сайта склонны к окислению, давая продукты гидантоина, которые сильно дестабилизируют дуплексную ДНК». Органическая и биомолекулярная химия . 15 (39): 8341–8353. doi :10.1039/C7OB02096A. PMC 5636683. PMID  28936535 . 
  59. ^ ab Kitsera N, Rodriguez-Alvarez M, Emmert S, Carell T, Khobta A (сентябрь 2019 г.). «Репарация нуклеотидных эксцизионных повреждений абазической ДНК». Nucleic Acids Research . 47 (16): 8537–8547. doi :10.1093/nar/gkz558. PMC 6895268. PMID  31226203 . 
  60. ^ ab Roychoudhury S, Nath S, Song H, Hegde ML, Bellot LJ, Mantha AK и др. (март 2017 г.). «Человеческая апуриновая/апиримидиновая эндонуклеаза (APE1) ацетилируется в местах повреждения ДНК в хроматине, и ацетилирование модулирует ее активность по восстановлению ДНК». Молекулярная и клеточная биология . 37 (6). doi :10.1128/mcb.00401-16. PMC 5335514. PMID  27994014 . 
  61. ^ Chattopadhyay R, Das S, Maiti AK, Boldogh I, Xie J, Hazra TK и др. (декабрь 2008 г.). «Регуляторная роль человеческой AP-эндонуклеазы (APE1/Ref-1) в опосредованной YB-1 активации гена множественной лекарственной устойчивости MDR1». Молекулярная и клеточная биология . 28 (23): 7066–7080. doi :10.1128/mcb.00244-08. PMC 2593380. PMID  18809583 . 
  62. ^ Bhakat KK, Izumi T, Yang SH, Hazra TK, Mitra S (декабрь 2003 г.). «Роль ацетилированной человеческой AP-эндонуклеазы (APE1/Ref-1) в регуляции гена паратиреоидного гормона». The EMBO Journal . 22 (23): 6299–6309. doi :10.1093/emboj/cdg595. PMC 291836 . PMID  14633989. 
  63. ^ Ямамори Т., ДеРикко Дж., Накви А., Хоффман Т.А., Маттаджасингх И., Касуно К. и др. (январь 2010 г.). «SIRT1 деацетилирует APE1 и регулирует иссечение клеточного основания». Исследования нуклеиновых кислот . 38 (3): 832–845. дои : 10.1093/nar/gkp1039. ПМЦ 2817463 . ПМИД  19934257. 
  64. ^ Neidle S (июль 2016 г.). «Квадруплексные нуклеиновые кислоты как новые терапевтические мишени» (PDF) . Журнал медицинской химии . 59 (13): 5987–6011. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01835. PMID  26840940.
  65. ^ Chen Y, Yang D (сентябрь 2012 г.). Последовательность, стабильность и структура G-квадруплексов и их взаимодействие с лекарствами . Том. Глава 17. стр. 17.5.1–17.5.17. doi :10.1002/0471142700.nc1705s50. ISBN 978-0471142706. PMC  3463244 . PMID  22956454. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  66. ^ Brooks TA, Kendrick S, Hurley L (сентябрь 2010 г.). «Making sense of G-quadruplex and i-motif functions in oncogene promoters». Журнал FEBS . 277 (17): 3459–69. doi :10.1111/j.1742-4658.2010.07759.x. PMC 2971675. PMID  20670278 . 
  67. ^ ab Ou TM, Lin J, Lu YJ, Hou JQ, Tan JH, Chen SH, Li Z, Li YP, Li D, Gu LQ, Huang ZS (август 2011 г.). «Ингибирование пролиферации клеток производным хиндолина (SYUIQ-05) посредством его предпочтительного взаимодействия с промотором c-myc G-квадруплексом». Журнал медицинской химии . 54 (16): 5671–9. doi :10.1021/jm200062u. PMID  21774525.
  68. ^ Sharma S, Mukherjee AK, Roy SS, Bagri S, Lier S, Verma M, Sengupta A, Kumar M, Nesse G, Pandey DP, Chowdhury S (январь 2020 г.). «Экспрессия теломеразы человека находится под прямым транскрипционным контролем фактора связывания теломер TRF2» (PDF) . bioRxiv . doi :10.1101/2020.01.15.907626. S2CID  214472968.
  69. ^ Sun D, ​​Guo K, Rusche JJ, Hurley LH (2005-10-12). "Облегчение структурного перехода в полипуриновом/полипиримидиновом тракте в проксимальной области промотора гена VEGF человека с помощью калия и G-квадруплекс-интерактивных агентов". Nucleic Acids Research . 33 (18): 6070–80. doi :10.1093/nar/gki917. PMC 1266068 . PMID  16239639. 
  70. ^ Хуссейн Т, Саха Д, Пурохит Г, Мукерджи АК, Шарма С, Сенгупта С, Дхапола П, Маджи Б, Ведагопурам С, Хорикоши НТ, Хорикоши Н, Пандита РК, Бхаттачарья С, Баджадж А, Риу Дж. Ф., Пандита ТК, Чоудхури С (сентябрь 2017 г.). "Регуляция транскрипции CDKN1A (p21/CIP1/WAF1) с помощью TRF2 эпигенетически контролируется через комплекс репрессора REST". Scientific Reports . 7 (1): 11541. Bibcode :2017NatSR...711541H. doi :10.1038/s41598-017-11177-1. PMC 5599563 . PMID  28912501. 
  71. ^ De Armond R, Wood S, Sun D, ​​Hurley LH, Ebbinghaus SW (декабрь 2005 г.). «Доказательства наличия области формирования гуанинового квадруплекса в полипуриновом тракте промотора фактора 1альфа, индуцируемого гипоксией». Биохимия . 44 (49): 16341–50. doi :10.1021/bi051618u. PMID  16331995.
  72. ^ Guo K, Pourpak A, Beetz-Rogers K, Gokhale V, Sun D, ​​Hurley LH (август 2007 г.). «Формирование псевдосимметричных структур G-квадруплекса и i-мотивов в проксимальной области промотора онкогена RET». Журнал Американского химического общества . 129 (33): 10220–8. doi :10.1021/ja072185g. PMC 2566970. PMID  17672459 . 
  73. ^ Qin Y, Rezler EM, Gokhale V, Sun D, ​​Hurley LH (2007-11-26). "Характеристика G-квадруплексов в гиперчувствительном элементе дуплексной нуклеазы промотора PDGF-A и модуляция активности промотора PDGF-A с помощью TMPyP4". Nucleic Acids Research . 35 (22): 7698–713. doi :10.1093/nar/gkm538. PMC 2190695 . PMID  17984069. 
  74. ^ Chilakamarthi U, Koteshwar D, Jinka S, Vamsi Krishna N, Sridharan K, Nagesh N, Giribabu L (ноябрь 2018 г.). «Новое амфифильное G-квадруплексное связывающее синтетическое производное TMPyP4 и его влияние на пролиферацию раковых клеток и индукцию апоптоза». Биохимия . 57 (46): 6514–6527. doi : 10.1021/acs.biochem.8b00843. PMID  30369235. S2CID  53093959.
  75. ^ Ohnmacht SA, Marchetti C, Gunaratnam M, Besser RJ, Haider SM, Di Vita G, Lowe HL, Mellinas-Gomez M, Diocou S, Robson M, Šponer J, Islam B, Pedley RB, Hartley JA, Neidle S (июнь 2015 г.). "G-квадруплекс-связывающее соединение, демонстрирующее противоопухолевую активность в модели in vivo для рака поджелудочной железы". Scientific Reports . 5 : 11385. Bibcode :2015NatSR...511385O. doi :10.1038/srep11385. PMC 4468576 . PMID  26077929. 
  76. ^ Siddiqui-Jain A, Grand CL, Bearss DJ, Hurley LH (сентябрь 2002 г.). «Прямые доказательства наличия G-квадруплекса в промоторной области и его нацеливание с помощью малой молекулы для подавления транскрипции c-MYC». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11593–8. Bibcode : 2002PNAS...9911593S. doi : 10.1073/pnas.182256799 . PMC 129314. PMID  12195017 . 
  77. ^ Collie GW, Promontorio R, Hampel SM, Micco M, Neidle S, Parkinson GN (февраль 2012 г.). «Структурная основа для нацеливания теломерного G-квадруплекса лигандами нафталиндиимида». Журнал Американского химического общества . 134 (5): 2723–31. doi :10.1021/ja2102423. PMID  22280460.
  78. ^ Тодд АК, Джонстон М, Нидл С (2005). «Высокораспространенные предполагаемые мотивы квадруплексной последовательности в ДНК человека». Nucleic Acids Research . 33 (9): 2901–7. doi :10.1093/nar/gki553. PMC 1140077. PMID  15914666 . 
  79. ^ Франк-Каменецкий МД, Миркин СМ (1995). «Триплексные структуры ДНК». Annual Review of Biochemistry . 64 (9): 65–95. doi :10.1146/annurev.bi.64.070195.000433. PMID  7574496.
  80. ^ Guo K, Gokhale V, Hurley LH, Sun D (август 2008 г.). «Интрамолекулярно сложенные структуры G-квадруплекса и i-мотивов в проксимальном промоторе гена фактора роста эндотелия сосудов». Nucleic Acids Research . 36 (14): 4598–608. doi :10.1093/nar/gkn380. PMC 2504309. PMID  18614607 . 
  81. ^ Миркин С.М., Лямичев В.И., Друшляк К.Н., Добрынин В.Н., Филиппов С.А., Франк-Каменецкий М.Д. (1987). «Н-форма ДНК требует зеркального повтора гомопурин-гомопиримидина». Природа . 330 (6147): 495–7. Бибкод : 1987Natur.330..495M. дои : 10.1038/330495a0. PMID  2825028. S2CID  4360764.
  82. ^ Смит СС (2010). «Эволюционное расширение структурно сложных последовательностей ДНК». Cancer Genomics & Proteomics . 7 (4): 207–15. PMID  20656986.
  83. ^ Бразда, Вацлав; Коломазник, Ян; Лысек, Иржи; Бартас, Мартин; Фойта, Мирослав; Штястный, Иржи; Мергни, Жан-Луи (15 сентября 2019 г.). Хэнкок, Джон (ред.). «Веб-приложение G4Hunter: веб-сервер для прогнозирования G-квадруплексов». Биоинформатика . 35 (18): 3493–3495. doi : 10.1093/биоинформатика/btz087. ISSN  1367-4803. ПМЦ 6748775 . ПМИД  30721922. 
  84. ^ Garant, Jean-Michel; Perreault, Jean-Pierre; Scott, Michelle S. (2018). «Веб-сервер скринера G4RNA: ориентированный на пользователя интерфейс для предсказания G-квадруплекса РНК». Biochimie . 151 : 115–118. doi : 10.1016/j.biochi.2018.06.002. PMID  29885355. S2CID  47005625.
  85. ^ Kwok CK, Merrick CJ (октябрь 2017 г.). "G-квадруплексы: прогнозирование, характеристика и биологическое применение" (PDF) . Тенденции в биотехнологии . 35 (10): 997–1013. doi :10.1016/j.tibtech.2017.06.012. PMID  28755976.
  86. ^ Хан Х., Херли Л. Х., Салазар М. (январь 1999 г.). «Анализ остановки ДНК-полимеразы для соединений, взаимодействующих с G-квадруплексом». Nucleic Acids Research . 27 (2): 537–542. doi :10.1093/nar/27.2.537. PMC 148212. PMID  9862977 . 
  87. ^ Sun D, ​​Hurley LH (2009-10-23). ​​"Биохимические методы для характеристики структур G-квадруплекса: EMSA, DMS Footprinting и DNA Polymerase Stop Assay". G-квадруплексная ДНК . Методы в молекулярной биологии. Т. 608. Humana Press. С. 65–79. doi :10.1007/978-1-59745-363-9_5. ISBN 9781588299505. PMC  2797547 . PMID  20012416.
  88. ^ Paramasivan S, Rujan I, Bolton PH (декабрь 2007 г.). «Круговой дихроизм квадруплексных ДНК: применение к структуре, катионным эффектам и связыванию лигандов». Методы . 43 (4): 324–331. doi :10.1016/j.ymeth.2007.02.009. PMID  17967702.
  89. ^ Mergny JL, Phan AT, Lacroix L (сентябрь 1998 г.). "Following G-quartet formation by UV-spectroscopy". FEBS Letters . 435 (1): 74–78. Bibcode : 1998FEBSL.435...74M. doi : 10.1016/s0014-5793(98)01043-6 . PMID  9755862. S2CID  1306129.
  90. ^ An N, Fleming AM, Middleton EG, Burrows CJ (октябрь 2014 г.). «Исследование одиночных молекул G-квадруплексных складок человеческой теломеры в белковой нанополости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (40): 14325–14331. Bibcode : 2014PNAS..11114325A. doi : 10.1073 /pnas.1415944111 . PMC 4209999. PMID  25225404. 
  91. ^ Bošković F, Zhu J, Chen K, Keyser UF (ноябрь 2019 г.). «Мониторинг образования G-квадруплекса с помощью ДНК-носителей и твердотельных нанопор». Nano Letters . 19 (11): 7996–8001. Bibcode : 2019NanoL..19.7996B. doi : 10.1021/acs.nanolett.9b03184. PMID  31577148. S2CID  203638480.
  92. ^ Simone R, Fratta P, Neidle S, Parkinson GN, Isaacs AM (июнь 2015 г.). «G-квадруплексы: новые роли в нейродегенеративных заболеваниях и некодирующий транскриптом». FEBS Letters . 589 (14): 1653–68. Bibcode : 2015FEBSL.589.1653S. doi : 10.1016/j.febslet.2015.05.003 . PMID  25979174.
  93. ^ "C9orf72 хромосома 9 открытая рамка считывания 72 [Homo sapiens] - Ген]". Национальный центр биотехнологической информации . Национальная медицинская библиотека США.
  94. ^ Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Hodges JR (июнь 2002 г.). «Распространенность лобно-височной деменции». Neurology . 58 (11): 1615–21. doi :10.1212/WNL.58.11.1615. PMID  12058088. S2CID  45904851.
  95. ^ Резерфорд Нью-Джерси, Хекман М.Г., Дехесус-Эрнандес М., Бейкер MC, Сото-Ортолаза А.И., Раяпролу С., Стюарт Х., Фингер Э., Волкенинг К., Сили WW, Хатанпаа К.Дж., Ломен-Хёрт С., Кертес А., Бигио Э.Х., Липпа К, Кнопман Д.С., Кречмар Х.А., Нойманн М., Казелли Р.Дж., Уайт CL, Маккензи И.Р., Петерсен Р.К., Стронг М.Дж., Миллер Б.Л., Боев Б.Ф., Уитти Р.Дж., Бойлан К.Б., Вшолек З.К., Графф-Рэдфорд Н.Р., Диксон Д.В., Росс О.А., Радемакерс Р. (декабрь 2012 г.). «Длина нормальных аллелей повтора C9ORF72 GGGGCC не влияет на фенотип заболевания». Нейробиология старения . 33 (12): 2950.e5–7. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2012.07.005. PMC 3617405 . PMID  22840558. 
  96. ^ Beck J, Poulter M, Hensman D, Rohrer JD, Mahoney CJ, Adamson G, Campbell T, Uphill J, Borg A, Fratta P, Orrell RW, Malaspina A, Rowe J, Brown J, Hodges J, Sidle K, Polke JM, Houlden H, Schott JM, Fox NC, Rossor MN , Tabrizi SJ, Isaacs AM, Hardy J, Warren JD, Collinge J, Mead S (март 2013 г.). «Крупные расширения гексануклеотидных повторов C9orf72 наблюдаются при множественных нейродегенеративных синдромах и встречаются чаще, чем ожидалось, в популяции Великобритании». American Journal of Human Genetics . 92 (3): 345–53. doi :10.1016/j.ajhg.2013.01.011. PMC 3591848. PMID  23434116 . 
  97. ^ Fratta P, Mizielinska S, Nicoll AJ, Zloh M, Fisher EM, Parkinson G, Isaacs AM (декабрь 2012 г.). "C9orf72 гексануклеотидный повтор, связанный с боковым амиотрофическим склерозом и лобно-височной деменцией, формирует РНК G-квадруплексы". Scientific Reports . 2 : 1016. Bibcode :2012NatSR...2E1016F. doi :10.1038/srep01016. PMC 3527825 . PMID  23264878. 
  98. ^ Reddy K, Zamiri B, Stanley SY, Macgregor RB, Pearson CE (апрель 2013 г.). «Ассоциированный с заболеванием повтор r(GGGGCC)n из гена C9orf72 формирует зависящие от длины тракта одно- и многомолекулярные РНК G-квадруплексные структуры». Журнал биологической химии . 288 (14): 9860–6. doi : 10.1074/jbc.C113.452532 . PMC 3617286. PMID  23423380 . 
  99. ^ Haeusler AR, Donnelly CJ, Periz G, Simko EA, Shaw PG, Kim MS, Maragakis NJ, Troncoso JC, Pandey A, Sattler R, Rothstein JD, Wang J (март 2014 г.). «Структуры повторов нуклеотидов C9orf72 инициируют молекулярные каскады заболеваний». Nature . 507 (7491): 195–200. Bibcode :2014Natur.507..195H. doi :10.1038/nature13124. PMC 4046618 . PMID  24598541. 
  100. ^ Darnell JC, Jensen KB, Jin P, Brown V, Warren ST, Darnell RB (ноябрь 2001 г.). «Белок умственной отсталости ломкой X-хромосомы воздействует на мРНК G-квартета, важные для нейронной функции». Cell . 107 (4): 489–499. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00566-9 . PMID  11719189. S2CID  8203054.
  101. ^ Ceman S, O'Donnell WT, Reed M, Patton S, Pohl J, Warren ST (декабрь 2003 г.). «Фосфорилирование влияет на состояние трансляции полирибосом, связанных с FMRP». Human Molecular Genetics . 12 (24): 3295–3305. doi : 10.1093/hmg/ddg350 . PMID  14570712.
  102. ^ Fähling M, Mrowka R, Steege A, Kirschner KM, Benko E, Förstera B, et al. (Февраль 2009). "Трансляционная регуляция человеческого гомолога achaete-scute-1 белком умственной отсталости ломкой X-хромосомы". Журнал биологической химии . 284 (7): 4255–4266. doi : 10.1074/jbc.M807354200 . PMID  19097999.
  103. ^ "Фрагильная X-хромосома, умственная отсталость". Генные карты .
  104. ^ Pieretti M, Zhang FP, Fu YH, Warren ST, Oostra BA, Caskey CT, Nelson DL (август 1991 г.). «Отсутствие экспрессии гена FMR-1 при синдроме ломкой X-хромосомы». Cell . 66 (4): 817–822. doi :10.1016/0092-8674(91)90125-I. PMID  1878973. S2CID  31455523.
  105. ^ Sutcliffe JS, Nelson DL, Zhang F, Pieretti M, Caskey CT, Saxe D, Warren ST (сентябрь 1992 г.). «Метилирование ДНК подавляет транскрипцию FMR-1 при синдроме ломкой X-хромосомы». Human Molecular Genetics . 1 (6): 397–400. doi :10.1093/hmg/1.6.397. PMID  1301913.
  106. ^ Mizielinska S, Isaacs AM (октябрь 2014 г.). «C9orf72 амиотрофический боковой склероз и лобно-височная деменция: приобретение или потеря функции?». Current Opinion in Neurology . 27 (5): 515–23. doi :10.1097/WCO.00000000000000130. PMC 4165481. PMID  25188012 . 
  107. ^ Donnelly CJ, Zhang PW, Pham JT, Haeusler AR, Heusler AR, Mistry NA, Vidensky S, Daley EL, Poth EM, Hoover B, Fines DM, Maragakis N, Tienari PJ, Petrucelli L, Traynor BJ, Wang J, Rigo F, Bennett CF, Blackshaw S, Sattler R, Rothstein JD (октябрь 2013 г.). "РНК-токсичность от расширения ALS/FTD C9ORF72 смягчается антисмысловым вмешательством". Neuron . 80 (2): 415–28. doi :10.1016/j.neuron.2013.10.015. PMC 4098943 . PMID  24139042. 
  108. ^ Lagier-Tourenne C, Baughn M, Rigo F, Sun S, Liu P, Li HR, Jiang J, Watt AT, Chun S, Katz M, Qiu J, Sun Y, Ling SC, Zhu Q, Polymenidou M, Drenner K, Artates JW, McAlonis-Downes M, Markmiller S, Hutt KR, Pizzo DP, Cady J, Harms MB, Baloh RH, Vandenberg SR, Yeo GW, Fu XD, Bennett CF, Cleveland DW, Ravits J (ноябрь 2013 г.). «Целевая деградация смысловых и антисмысловых фокусов РНК C9orf72 как терапия БАС и лобно-височной дегенерации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (47): E4530–9. Bibcode : 2013PNAS..110E4530L. doi : 10.1073/pnas.1318835110 . PMC 3839752. PMID 24170860  . 
  109. ^ Sareen D, O'Rourke JG, Meera P, Muhammad AK, Grant S, Simpkinson M, Bell S, Carmona S, Ornelas L, Sahabian A, Gendron T, Petrucelli L, Baughn M, Ravits J, Harms MB, Rigo F, Bennett CF, Otis TS, Svendsen CN, Baloh RH (октябрь 2013 г.). "Нацеливание фокусов РНК в двигательных нейронах, полученных из iPSC, у пациентов с БАС с расширением повторов C9ORF72". Science Translational Medicine . 5 (208): 208ra149. doi :10.1126/scitranslmed.3007529. PMC 4090945 . PMID  24154603. 
  110. ^ Wheeler TM, Leger AJ, Pandey SK, MacLeod AR, Nakamori M, Cheng SH, Wentworth BM, Bennett CF, Thornton CA (август 2012 г.). «Нацеливание ядерной РНК для коррекции миотонической дистрофии in vivo». Nature . 488 (7409): 111–5. Bibcode :2012Natur.488..111W. doi :10.1038/nature11362. PMC 4221572 . PMID  22859208. 
  111. ^ Lee JE, Bennett CF, Cooper TA (март 2012 г.). «Деградация токсичной РНК, опосредованная РНКазой H, при миотонической дистрофии типа 1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (11): 4221–6. Bibcode : 2012PNAS..109.4221L. doi : 10.1073 /pnas.1117019109 . PMC 3306674. PMID  22371589. 
  112. ^ Carroll JB, Warby SC, Southwell AL, Doty CN, Greenlee S, Skotte N, Hung G, Bennett CF, Freier SM, Hayden MR (декабрь 2011 г.). «Мощные и селективные антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на однонуклеотидные полиморфизмы в гене болезни Хантингтона / аллель-специфическое подавление мутантного хантингтина». Molecular Therapy . 19 (12): 2178–85. doi :10.1038/mt.2011.201. PMC 3242664 . PMID  21971427. 
  113. ^ Gagnon KT, Pendergraff HM, Deleavey GF, Swayze EE, Potier P, Randolph J, Roesch EB, Chattopadhyaya J, Damha MJ, Bennett CF, Montaillier C, Lemaitre M, Corey DR (ноябрь 2010 г.). «Аллель-селективное ингибирование экспрессии мутантного хантингтина с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на расширенный повтор CAG». Биохимия . 49 ( 47): 10166–78. doi :10.1021/bi101208k. PMC 2991413. PMID  21028906. 
  114. ^ Cogoi S, Paramasivam M, Filichev V, Géci I, Pedersen EB, Xodo LE (январь 2009 г.). «Идентификация нового мотива G-квадруплекса в промоторе KRAS и дизайн модифицированных пиреном G4-приманок с антипролиферативной активностью в клетках рака поджелудочной железы». Journal of Medicinal Chemistry . 52 (2): 564–568. doi :10.1021/jm800874t. PMID  19099510.
  115. ^ Cogoi S, Zorzet S, Rapozzi V, Géci I, Pedersen EB, Xodo LE (апрель 2013 г.). «MAZ-связывающая G4-приманка с заблокированной нуклеиновой кислотой и скрученными интеркалирующими модификациями нуклеиновой кислоты подавляет KRAS в клетках рака поджелудочной железы и задерживает рост опухоли у мышей». Nucleic Acids Research . 41 (7): 4049–4064. doi :10.1093/nar/gkt127. PMC 3627599. PMID  23471001 . 
  116. ^ Campbell NH, Patel M, Tofa AB, Ghosh R, Parkinson GN, Neidle S (март 2009). «Селективность распознавания лигандов в G-квадруплексных петлях». Биохимия . 48 (8): 1675–80. doi :10.1021/bi802233v. PMID  19173611.
  117. ^ Ohnmacht SA, Neidle S (июнь 2014 г.). «Открытие лекарств с малым молекулярным квадруплексным таргетом». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (12): 2602–12. doi :10.1016/j.bmcl.2014.04.029. PMID  24814531.
  118. ^ Zamiri B, Reddy K, Macgregor RB, Pearson CE (февраль 2014 г.). «Порфирин TMPyP4 искажает структуры РНК G-квадруплекса ассоциированного с заболеванием повтора r(GGGGCC)n гена C9orf72 и блокирует взаимодействие РНК-связывающих белков». Журнал биологической химии . 289 (8): 4653–9. doi : 10.1074/jbc.C113.502336 . PMC 3931028. PMID  24371143 . 
  119. ^ Vilar R (2018). "Глава 12. Квадруплексы нуклеиновых кислот и металлопрепараты". В Sigel A, Sigel H, Freisinger E, Sigel RK (ред.). Металлопрепараты: разработка и действие противораковых агентов . Том 18. стр. 325–349. doi :10.1515/9783110470734-018. ISBN 9783110470734. PMID  29394031. S2CID  44981950. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Веб-сайты Quadruplex

Инструменты для прогнозирования мотивов G-квадруплекса