В разработке лекарственных препаратов доклиническая разработка (также называемая доклиническими исследованиями или неклиническими исследованиями ) представляет собой этап исследования, который начинается перед клиническими испытаниями (испытаниями на людях) и в ходе которого собираются важные данные о реализуемости, итеративном тестировании и безопасности лекарственных препаратов, как правило, на лабораторных животных.
Основными целями доклинических исследований являются определение начальной безопасной дозы для первого исследования на людях и оценка потенциальной токсичности продукта, к которым обычно относятся новые медицинские устройства , рецептурные препараты и диагностические средства .
Компании используют стилизованную статистику для иллюстрации рисков в доклинических исследованиях, например, что в среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые поступают на стадию доклинической разработки, становится одобренным лекарством . [1] [2]
Каждый класс продуктов может проходить различные типы доклинических исследований. Например, лекарственные препараты могут проходить фармакодинамику (что лекарство делает с организмом) (PD), фармакокинетику (что тело делает с лекарством) (PK), ADME и токсикологические испытания . Эти данные позволяют исследователям аллометрически оценить безопасную начальную дозу лекарства для клинических испытаний на людях. Медицинские устройства, к которым не прикреплено лекарство, не будут проходить эти дополнительные испытания и могут напрямую отправляться на тестирование надлежащей лабораторной практики (GLP) на безопасность устройства и его компонентов. Некоторые медицинские устройства также будут проходить испытания на биосовместимость, которые помогают показать, является ли компонент устройства или все компоненты устойчивыми в живой модели. Большинство доклинических исследований должны соответствовать GLP в Руководствах ICH , чтобы быть приемлемыми для представления в регулирующие органы, такие как Управление по контролю за продуктами и лекарствами в Соединенных Штатах.
Обычно проводятся как in vitro , так и in vivo тесты. Исследования токсичности лекарств включают в себя изучение того, на какие органы направлено действие этого лекарства, а также есть ли какие-либо долгосрочные канцерогенные эффекты или токсические эффекты, вызывающие заболевания.
Информация, собранная в ходе этих исследований, жизненно важна для начала безопасного тестирования на людях. Обычно в исследованиях по разработке лекарств испытания на животных проводятся на двух видах животных. Наиболее часто используемые модели — мыши и собаки , хотя также используются приматы и свиньи .
Выбор вида основан на том, какой из них даст наилучшую корреляцию с испытаниями на людях. Различия в кишечнике , активности ферментов , кровеносной системе или другие соображения делают определенные модели более подходящими на основе лекарственной формы , места действия или вредных метаболитов . Например, собаки могут не быть хорошими моделями для твердых пероральных лекарственных форм, поскольку характерный кишечник плотоядных животных недоразвит по сравнению с всеядными, а скорость опорожнения желудка увеличена. Кроме того, грызуны не могут выступать в качестве моделей для антибиотиков, поскольку возникающее изменение их кишечной флоры вызывает значительные побочные эффекты . В зависимости от функциональных групп препарата он может метаболизироваться схожим или различным образом между видами, что повлияет как на эффективность, так и на токсикологию.
Исследования медицинских устройств также используют эту базовую предпосылку. Большинство исследований проводятся на более крупных видах, таких как собаки, свиньи и овцы, что позволяет проводить испытания на модели, схожей по размеру с моделью человека. Кроме того, некоторые виды используются для сходства в физиологии определенных органов или систем органов (свиньи для дерматологических и коронарных стентных исследований; козы для исследований грудных имплантатов; собаки для исследований желудка и рака и т. д.).
Важно отметить, что нормативные положения FDA , EMA и других аналогичных международных и региональных органов обычно требуют проведения испытаний на безопасность по крайней мере на двух видах млекопитающих, включая один вид, не относящийся к грызунам, до одобрения испытаний на людях. [3]
Тестирование на животных в фармацевтической промышленности, основанной на исследованиях, в последние годы сократилось как по этическим, так и по экономическим причинам. Однако большинство исследований по-прежнему будут включать тестирование на животных из-за необходимости в сходстве анатомии и физиологии, которое требуется для разработки разнообразных продуктов.
На основе доклинических испытаний устанавливаются уровни ненаблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) для лекарств, которые используются для определения начальных уровней дозировки клинических испытаний фазы 1 на основе массового API на массу пациента. Обычно включается фактор неопределенности 1/100 или «запас прочности» для учета межвидовых (1/10) и межиндивидуальных (1/10) различий.
В среднем только одно из 5000 соединений, которые фармацевтические компании открывают и подвергают доклиническим испытаниям, становится одобренным лекарством. Из лекарств, начавших клинические испытания на людях, только 10 процентов получают одобрение FDA. ...