Прогормон — это детерминированный предшественник гормона , состоящий из синтезированных вместе пептидных гормонов , который сам по себе оказывает минимальный гормональный эффект из-за своей структуры, подавляющей экспрессию, часто создаваемой путем сворачивания белка и связывания дополнительных пептидных цепей с определенными концами, что делает связывание рецептора гормона сайты, расположенные на его участках цепи пептидных гормонов, недоступны. [1] [2] Прогормоны могут перемещаться по кровотоку в виде гормонов в инактивированной форме, готовых к активации позже в клетке путем посттрансляционной модификации . [1] [3]
Организм естественным образом вырабатывает прогормоны, чтобы регулировать экспрессию гормонов, что делает их оптимальной единицей хранения и транспортировки неактивных гормонов. Когда прогормоны необходимо экспрессировать, прогормон конвертаза , белок, расщепляет прогормоны и разделяет их на один или несколько активных гормонов. [4] Часто в природе этот процесс расщепления происходит немедленно, и прогормон быстро превращается в набор из одного или нескольких пептидных гормонов. [5]
Примеры натуральных человеческих прогормонов включают проинсулин и проопиомеланокортин , но наиболее широко используемые прогормоны являются синтетическими и маркируются как предшественники анаболических стероидов, используемые в качестве эргогенных или анаболических агентов для роста мышц. [6] Обычно потребляемыми примерами указанных прекурсоров являются андростендион и андростендиол , оба из которых в настоящее время являются запрещенными веществами в Соединенных Штатах. [6] [7] Однако некоторые нелегальные стероиды, такие как 1-тестостерон , до сих пор производятся легально под разными химическими названиями, и большинство из них не прошли клинических исследований. [6] [8]
Прогормоны значительно различаются по длине и конструкции, как и пептидные гормоны, но их базовая структура одинакова. [1] [9] Они состоят из одного или нескольких неактивных пептидных гормонов или гормональных цепей, прикрепленных друг к другу таким образом, что предотвращает экспрессию гормонов, часто делая недоступными связывающие концы цепей за счет сворачивания и связывания других цепей с указанными концами. [9] Чтобы индуцировать гормональную экспрессию, связывающие концы гормонов либо связываются с рецепторами в клеточной мембране, либо, в случае стероидов, связываются с белками стероидных рецепторов в клетке, оба из которых опосредуют экспрессию гормонов. [2]
Некоторые прогормоны содержат структуры, отличные от неактивных пептидных гормонов, с целью подавления экспрессии гормонов. Например, проинсулин содержит дополнительную негормональную цепь, называемую С-пептидом, которая связывает две пептидные цепи инсулина вместе и предназначена для сохранения активности обеих цепей за счет связывания с их концами, в частности, с их соединениями С-доменов, которые, как предполагается, являются их концами. место связывания с рецепторами экспрессии гормонов в клетке. [9] Несмотря на ограничения, которые он накладывает, С-пептид сворачивает цепи проинсулина, делая их соединительные концы доступными для последующего расщепления прогормональными конвертазами, что делает сворачивание цепи проинсулина, содержащей С-пептид, необходимым для правильного расщепления проинсулина до успешно производить инсулин. [10]
Прогормоны позволяют транспортировать и хранить обычно активные белки в виде неактивных пептидных цепей, хотя в природе они гораздо чаще встречаются в качестве стабильного промежуточного продукта в процессе синтеза белка в клетке. [11] Проинсулин, например, рассматривается в природе как краткий предшественник инсулина, поскольку он вырабатывается на рибосомах клетки, транспортируется в аппарат Гольджи в виде проинсулина, а затем сразу после достижения аппарата Гольджи превращается в инсулин. Он также в основном хранится в виде инсулина. [5]
Однако другие неактивные белки перемещаются в своей прогормональной форме, например, витамин D , также известный как кальциферол, который может вырабатываться организмом человека под действием солнечного света. [12]
Основным регулятором превращения прогормонов в гормоны является прогормонконвертаза . Расположенный в аппарате Гольджи, он использует эндопротеолитическое расщепление для отделения пептидных гормонов друг от друга и удаления расширенных аминокислотных остатков, которые не позволяют неактивным пептидам стать активными белками. [4] Благодаря этой роли прогормонконвертаза является одним из решающих факторов регуляции содержания гормонов в организме, поскольку она обладает способностью превращать неактивный белок с незначительным гормональным воздействием на организм в полностью активный белок с выраженный гормональный эффект. [4] [13]
Для пептидных гормонов процесс превращения прогормона в гормон ( пробелка в белок ) обычно происходит после экспорта в эндоплазматический ретикулум и часто требует нескольких процессирующих ферментов. [14] Проамилин , который секретируется вместе с проинсулином, требует наличия трех вышеуказанных факторов и амидирующей монооксигеназы, чтобы превратиться в активный гормон. [15] Некоторые предшественники пробелка , такие как препроинсулин , также проходят этот процесс с добавленной стадией удаления сигнального пептида сигнальными пептидазами для преобразования указанных предшественников в прогормоны. [14]
Чаще всего прогормоны используются в качестве добавок для роста мышц с помощью эргогенных и анаболических агентов. [16] Прогормональные добавки стали популярными с 1960 по 2001 год и стали использоваться нерегулируемым образом в Высшей бейсбольной лиге до того, как некоторые прогормоны, такие как андростендион и андростендиол, не были запрещены Законом США о контроле над анаболическими стероидами от 2004 года . [16] [17] Многие прогормональные добавки, которые, как утверждалось, оказывали анаболическое или эргогенное действие на мужчин, были запрещены из-за их слабых побочных эффектов, обычно в таких добавках, как 3β-гидрокси-5α-андрост-1-ен-17-он, широко известный как 1-тестостерон , а именно: [16] [6]
Многие прогормональные добавки, такие как 1-тестостерон, были законными в Соединенных Штатах до тех пор, пока в 2005 году они не были переклассифицированы в список препаратов III . Science» как 1-андростерон и содержат 1-андростендион-3b-ол,17-он. [8] Только в ходе недавнего клинического исследования было показано, что 1-андростерон в продаваемых капсулах был идентифицирован с помощью полуколичественного анализа и подтвержден как 1-тестостерон. [8]
Исследования других прогормонов и прогормональных добавок ограничены, поэтому неизвестны многие побочные эффекты как легальных, так и нелегальных прогормональных добавок. [16] [6]