stringtranslate.com

Пропионил-КоА

Пропионил-КоА является коферментом А, производным пропионовой кислоты . Он состоит из общей углеродной цепи из 24 атомов (без кофермента это структура из 3 атомов углерода), и его производство и метаболическая судьба зависят от того, в каком организме он присутствует. [1] Несколько различных путей могут привести к его производству, например, через катаболизм определенных аминокислот или окисление жирных кислот с нечетной цепью . [2] Позже он может быть расщеплен пропионил-КоА-карбоксилазой или через метилцитратный цикл. [3] Однако в различных организмах пропионил-КоА может быть изолирован в контролируемых областях, чтобы смягчить его потенциальную токсичность путем накопления. [4] Генетические недостатки, касающиеся производства и распада пропионил-КоА, также имеют большое клиническое и человеческое значение. [5]

Производство

Существует несколько различных путей, посредством которых может образовываться пропионил-КоА:

Метаболическая судьба

Окисление жирных кислот с нечетной цепью с образованием пропионил-КоА и последующий метаболизм с помощью пропионил-КоА-карбоксилазы

Метаболическая (катаболическая судьба) пропионил-КоА зависит от того , в какой среде он синтезируется. Поэтому пропионил-КоА в анаэробной среде может иметь иную судьбу, чем в аэробном организме . Множественные пути, либо катаболизм пропионил-КоА-карбоксилазой, либо метилцитратсинтазой, также зависят от наличия различных генов. [7]

Реакция с пропионил-КоА-карбоксилазой

В цикле лимонной кислоты у людей пропионил-КоА, который взаимодействует с оксалоацетатом с образованием метилцитрата, также может катализироваться в метилмалонил-КоА посредством карбоксилирования пропионил -КоА-карбоксилазой (ПКК). Метилмалонил-КоА позже трансформируется в сукцинил-КоА для дальнейшего использования в цикле трикарбоновых кислот . ПКК не только катализирует карбоксилирование пропионил-КоА в метилмалонил-КоА, но также действует на несколько различных ацил-КоА. Тем не менее, его наивысшее связывающее сродство - с пропионил-КоА. Было также показано, что трансформация пропионил-КоА ингибируется отсутствием нескольких маркеров ТКА , таких как глутамат . Механизм показан на рисунке слева. [2]

Механизм

У млекопитающих пропионил-КоА преобразуется в ( S ) -метилмалонил-КоА под действием пропионил-КоА-карбоксилазы , биотин -зависимого фермента, также требующего бикарбоната и АТФ .

Этот продукт преобразуется в ( R )-метилмалонил-КоА под действием метилмалонил-КоА-рацемазы .

( R )-Метилмалонил-КоА преобразуется в сукцинил-КоА , промежуточное вещество в цикле трикарбоновых кислот , с помощью метилмалонил-КоА-мутазы , фермента, требующего

Химерная структура пропионил-КоА-карбоксилазы

кобаламин катализирует миграцию углерод-углеродных связей.

Механизм действия метилмалонил -КоА-мутазы начинается с разрыва связи между 5'- CH
2- 5'-дезоксиаденозила и кобальта, находящегося в степени окисления 3+ (III), что приводит к образованию радикала 5'-дезоксиаденозила и кобаламина в восстановленной степени окисления Co(II).

Далее этот радикал отрывает атом водорода от метильной группы метилмалонил-КоА, что приводит к образованию радикала метилмалонил-КоА. Считается, что этот радикал образует связь углерод-кобальт с коферментом, за которой следует перестройка углеродного скелета субстрата, в результате чего образуется радикал сукцинил-КоА. Затем этот радикал отрывает водород от ранее полученного 5'-дезоксиаденозина, снова создавая радикал дезоксиаденозил, который атакует кофермент, чтобы восстановить исходный комплекс.

Дефект фермента мутазы метилмалонил-КоА приводит к метилмалоновой ацидурии — опасному заболеванию, вызывающему снижение pH крови. [8]

Путь метилцитратного цикла, показывающий превращение пропионата в пропионил-КоА с образованием различных промежуточных продуктов в метилцитратном цикле, с высвобождением 4 чистых атомов водорода. [9] [10] (Ферменты в кружках, промежуточные продукты в квадратах)

Метилцитратный цикл

Накопление пропионил-КоА может оказаться токсичным для различных организмов. Поскольку были предложены различные циклы относительно того, как пропионил-КоА преобразуется в пируват, одним из изученных механизмов является цикл метилцитрата . Первоначальная реакция представляет собой бета-окисление с образованием пропионил-КоА, который далее расщепляется циклом. Этот путь включает ферменты, как связанные с циклом метилцитрата, так и с циклом лимонной кислоты . Все они вносят вклад в общую реакцию по детоксикации бактерий от вредного пропионил-КоА. Его также относят к результирующему пути из-за катаболизма жирных кислот в микобактериях. [3] Для продолжения ген prpC кодирует метилцитратсинтазу, и если он отсутствует, цикл метилцитрата не произойдет. Вместо этого катаболизм происходит через пропионил-КоА-карбоксилазу. [7] Этот механизм показан ниже слева вместе с участвующими реагентами, продуктами, промежуточными продуктами и ферментами.

Бактериальный метаболизм

Микобактерии туберкулезаметаболизм

Окисление пропионил-КоА с образованием пирувата зависит от его необходимости в Mycobacterium tuberculosis . Накопление пропионил-КоА может привести к токсическим эффектам. В Mycobacterium tuberculosis было высказано предположение, что метаболизм пропионил-КоА участвует в биогенезе клеточной стенки . Отсутствие такого катаболизма , следовательно, увеличило бы восприимчивость клетки к различным токсинам, в частности, к антимикробным механизмам макрофагов . Другая гипотеза относительно судьбы пропионил-КоА в M. tuberculosis заключается в том, что поскольку пропионил-КоА вырабатывается путем катаболизма жирных кислот с нечетной бета-цепью, цикл метилцитрата впоследствии активируется, чтобы свести на нет любую потенциальную токсичность, действуя как буферный механизм. [11]

Возможная секвестрация вР. сфероидес

Пропионил-КоА может оказывать множество неблагоприятных и токсических воздействий на различные виды, включая бактерии . Например, ингибирование пируватдегидрогеназы накоплением пропионил-КоА в Rhodobacter sphaeroides может оказаться смертельным. Кроме того, как и в случае с E. coli , приток пропионил-КоА в виды миобактерий может привести к токсичности, если с ним не справиться немедленно. Эта токсичность вызвана путем, включающим липиды, которые образуют клеточную стенку бактерий . Используя этерификацию длинноцепочечных жирных кислот, избыток пропионил-КоА может быть изолирован и сохранен в липиде, триацилглицерине (ТАГ), что приводит к регуляции повышенных уровней пропионил-КоА. Такой процесс метильного разветвления жирных кислот заставляет их действовать как стоки для накопления пропиона [4]

Escherichia coliметаболизм

В исследовании, проведенном Луо и соавторами, штаммы Escherichia coli использовались для изучения того, как метаболизм пропионил-КоА может потенциально приводить к образованию 3-гидроксипропионовой кислоты (3-HP). Было показано, что мутация в ключевом гене, участвующем в этом пути, сукцинат-КоА-трансферазе, привела к значительному увеличению 3-HP. [7] Однако это все еще развивающаяся область, и информация по этой теме ограничена. [12]

Структура 3-гидроксипропионовой кислоты, продукта бактериального метаболизма в E. coli .

Метаболизм растений

Метаболизм аминокислот в растениях считался спорной темой из-за отсутствия конкретных доказательств для какого-либо конкретного пути. Однако было высказано предположение, что в этом участвуют ферменты, связанные с производством и использованием пропионил-КоА. С этим связан метаболизм изобутирил-КоА . Эти две молекулы считаются промежуточными продуктами в метаболизме валина . Поскольку пропионат состоит в форме пропионил-КоА, было обнаружено, что пропионил-КоА превращается в β-гидроксипропионат через пероксисомальный ферментативный путь β-окисления . Тем не менее, в растении Arabidopsis ключевые ферменты в превращении валина в пропионил-КоА не были обнаружены. С помощью различных экспериментов, проведенных Лукасом и др., было высказано предположение, что в растениях через пероксисомальные ферменты пропионил-КоА (и изобутирил-КоА ) участвуют в метаболизме многих различных субстратов (в настоящее время оценивается на идентичность), а не только валина . [13]

Aspergillus nidulans в грибковой среде. Этот грибок использовался для анализа метаболизма пропионил-КоА и синтеза поликетида.

Метаболизм грибов

Производство пропионил-КоА через катаболизм жирных кислот также связано с тиоэтерификацией . В исследовании, касающемся Aspergillus nidulans , было обнаружено, что при ингибировании гена метилцитратсинтазы mcsA описанного выше пути также ингибировалось производство отдельных поликетидов . Таким образом, использование пропионил-КоА через метилцитратный цикл снижает его концентрацию, в то же время впоследствии увеличивая концентрацию поликетидов. Поликетид — это структура, обычно встречающаяся в грибах, которая состоит из ацетил- и малонил -КоА, обеспечивая продукт с чередующимися карбонильными группами и метиленовыми группами . Поликетиды и производные поликетидов часто имеют очень сложную структуру, а некоторые из них очень токсичны. Это привело к исследованиям по ограничению токсичности поликетидов для сельскохозяйственных культур через фитопатогенные грибы . [14]

Пропионилирование белков

Пропионил-КоА также является субстратом для посттрансляционной модификации белков путем реакции с остатками лизина на белках, реакция называется пропионилированием белка . [15] [16] Из-за структурного сходства ацетил-КоА и пропионил-КоА, считается, что реакция пропионилирования использует многие из тех же ферментов, которые используются для ацетилирования белка. [16] Хотя функциональные последствия пропионилирования белка в настоящее время не полностью изучены, пропионилирование in vitro фермента пропионил-КоА-синтетазы контролирует его активность. [17]

Человеческое и клиническое значение

Пропиоил-КоА взаимодействует с активным каталитическим сайтом Gen5. Gen5 показан с использованием заполняющих пространство модельных шариков, тогда как пропионил-КоА показан в виде стержневой модели, находящейся в середине комплекса.

Gen5

Подобно тому, как растительные пероксисомальные ферменты связывают пропионил-КоА и изобутирил-КоА, Gen5, ацетилтрансфераза у людей, связывается с пропионил-КоА и бутирил-КоА . Они специфически связываются с каталитическим доменом Gen5L2 . Эта консервативная ацетилтрансфераза отвечает за регуляцию транскрипции путем ацетилирования лизина N-концевых хвостов гистонов . Эта функция ацетилирования имеет гораздо более высокую скорость реакции, чем пропионилирование или бутирилирование. Благодаря структуре пропионил-КоА, Gen5 различает различные молекулы ацил-КоА . Фактически, было обнаружено, что пропильная группа бутирил-КоА не может связываться из-за отсутствия стереоспецифичности с активным сайтом связывания Gen5 из-за ненасыщенных ацильных цепей . С другой стороны, третий атом углерода пропионил-КоА может вписаться в активный сайт Gen5 с правильной ориентацией. [18]

Пропионовая ацидемия

На неонатальных стадиях развития пропионовая ацидемия , которая является медицинской проблемой, определяемой как недостаток пропионил-КоА-карбоксилазы, может вызвать ухудшение, умственную отсталость и множество других проблем. Это вызвано накоплением пропионил-КоА, поскольку он не может быть преобразован в метилмалонил-КоА . Новорожденных проверяют на повышенный пропионилкарнитин. Другие способы диагностики этого заболевания включают анализы мочи. Лекарства, используемые для устранения и предотвращения повторяющихся симптомов, включают использование добавок для снижения выработки пропионата . [5]

Ссылки

  1. ^ ab Dasgupta A (2019-01-01). "Глава 2 - Биотин: фармакология, патофизиология и оценка статуса биотина". В Dasgupta A (ред.). Биотин и другие помехи в иммуноанализах . Elsevier. стр. 17–35. doi :10.1016/B978-0-12-816429-7.00002-2. ISBN 9780128164297.
  2. ^ abc Wongkittichote P, Ah Mew N, Chapman KA (декабрь 2017 г.). "Пропионил-КоА-карбоксилаза - обзор". Молекулярная генетика и метаболизм . 122 (4): 145–152. doi :10.1016/j.ymgme.2017.10.002. PMC 5725275. PMID  29033250 . 
  3. ^ ab Upton AM, McKinney JD (декабрь 2007 г.). «Роль цикла метилцитрата в метаболизме пропионата и детоксикации у Mycobacterium smegmatis». Микробиология . 153 (Pt 12): 3973–82. doi : 10.1099/mic.0.2007/011726-0 . PMID  18048912.
  4. ^ ab Dolan SK, Wijaya A, Geddis SM, Spring DR, Silva-Rocha R, Welch M (март 2018 г.). «Любовь к яду: цикл метилцитрата и бактериальный патогенез». Микробиология . 164 (3): 251–259. doi : 10.1099/mic.0.000604 . PMID  29458664.
  5. ^ ab Щелочков О.А., Каррильо Н., Вендитти С (1993). «Пропионовая ацидемия». Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД  22593918 . Проверено 13 июня 2019 г.
  6. ^ Suld HM, Staple E, Gurin S (февраль 1962). «Механизм образования желчных кислот из холестерина: окисление 5bita-choles-tane-3alpha,7alpha,12alpha-triol и образование пропионовой кислоты из боковой цепи митохондриями печени крысы» (PDF) . Журнал биологической химии . 237 (2): 338–44. doi : 10.1016/S0021-9258(18)93925-6 . PMID  13918291.
  7. ^ abc Luo H, Zhou D, Liu X, Nie Z, Quiroga-Sánchez DL, Chang Y (2016-05-26). "Производство 3-гидроксипропионовой кислоты через путь пропионил-КоА с использованием рекомбинантных штаммов Escherichia coli". PLOS ONE . ​​11 (5): e0156286. Bibcode :2016PLoSO..1156286L. doi : 10.1371/journal.pone.0156286 . PMC 4882031 . PMID  27227837. 
  8. ^ Halarnkar PP, Blomquist GJ (1989-01-01). «Сравнительные аспекты метаболизма пропионата». Сравнительная биохимия и физиология. B, Сравнительная биохимия . 92 (2): 227–31. doi :10.1016/0305-0491(89)90270-8. PMID  2647392.
  9. ^ Liu WB, Liu XX, Shen MJ, She GL, Ye BC (апрель 2019 г.). «Регулятор азота GlnR напрямую контролирует транскрипцию оперона prpDBC, участвующего в цикле метилцитрата у Mycobacterium smegmatis». Журнал бактериологии . 201 (8). doi :10.1128/JB.00099-19. PMC 6436344. PMID 30745367  . 
  10. ^ Райан Д.Г., Мерфи М.П., ​​Фрецца К., Праг Х.А., Чоучани Э.Т., О'Нил Л.А., Миллс Э.Л. (январь 2019 г.). «Связывание метаболитов цикла Кребса с сигнализацией при иммунитете и раке». Nature Metabolism . 1 (1): 16–33. doi :10.1038/s42255-018-0014-7. PMC 6485344 . PMID  31032474. 
  11. ^ Muñoz-Elías EJ, Upton AM, Cherian J, McKinney JD (июнь 2006 г.). «Роль цикла метилцитрата в метаболизме, внутриклеточном росте и вирулентности Mycobacterium tuberculosis». Молекулярная микробиология . 60 (5): 1109–22. doi :10.1111/j.1365-2958.2006.05155.x. PMID  16689789.
  12. ^ Han J, Hou J, Zhang F, Ai G, Li M, Cai S и др. (май 2013 г.). «Множественные пути подачи пропионил-коэнзима А для производства биопластического поли(3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерата) в Haloferax mediterranei». Applied and Environmental Microbiology . 79 (9): 2922–31. Bibcode :2013ApEnM..79.2922H. doi :10.1128/AEM.03915-12. PMC 3623125 . PMID  23435886. 
  13. ^ Lucas KA, Filley JR, Erb JM, Graybill ER, Hawes JW (август 2007 г.). «Пероксисомальный метаболизм пропионовой и изомасляной кислот в растениях». Журнал биологической химии . 282 (34): 24980–9. doi : 10.1074/jbc.M701028200 . PMID  17580301.
  14. ^ Zhang YQ, Brock M, Keller NP (октябрь 2004 г.). «Связь метаболизма пропионил-КоА с биосинтезом поликетида в Aspergillus nidulans». Genetics . 168 (2): 785–94. doi :10.1534/genetics.104.027540. PMC 1448837 . PMID  15514053. 
  15. ^ Chen Y, Sprung R, Tang Y, Ball H, Sangras B, Kim SC и др. (май 2007 г.). «Пропионилирование и бутирилирование лизина — новые посттрансляционные модификации гистонов». Molecular & Cellular Proteomics . 6 (5): 812–9. doi : 10.1074/mcp.M700021-MCP200 . PMC 2911958 . PMID  17267393. 
  16. ^ ab Cheng Z, Tang Y, Chen Y, Kim S, Liu H, Li SS и др. (январь 2009 г.). «Молекулярная характеристика пропиониллизинов в негистоновых белках». Molecular & Cellular Proteomics . 8 (1): 45–52. doi : 10.1074/mcp.M800224-MCP200 . PMC 2621001 . PMID  18753126. 
  17. ^ Garrity J, Gardner JG, Hawse W, Wolberger C, Escalante-Semerena JC (октябрь 2007 г.). «Пропионилирование N-лизина контролирует активность пропионил-КоА-синтетазы». Журнал биологической химии . 282 (41): 30239–45. doi : 10.1074/jbc.m704409200 . PMID  17684016.
  18. ^ Ringel AE, Wolberger C (июль 2016 г.). «Структурная основа дискриминации ацильной группы человеческим Gcn5L2». Acta Crystallographica Section D. 72 ( Pt 7): 841–8. Bibcode :2016AcCrD..72..841R. doi :10.1107/S2059798316007907. PMC 4932917 . PMID  27377381.