stringtranslate.com

Пуринергический рецептор

Пуринергические рецепторы , также известные как пуринорецепторы , представляют собой семейство молекул плазматической мембраны , которые встречаются почти во всех тканях млекопитающих. [1] В области пуринергической передачи сигналов эти рецепторы участвуют в обучении и памяти, локомоторном и пищевом поведении, а также во сне. [2] Более конкретно, они участвуют в нескольких клеточных функциях, включая пролиферацию и миграцию нервных стволовых клеток , реактивность сосудов, апоптоз и секрецию цитокинов . [2] [3] Эти функции не были хорошо охарактеризованы, и влияние внеклеточного микроокружения на их функцию также плохо изучено.

Термин «пуринергический рецептор» был первоначально введен для иллюстрации определенных классов мембранных рецепторов, которые опосредуют расслабление гладких мышц кишечника в ответ на высвобождение АТФ (рецепторы P2) или аденозина (рецепторы P1). Рецепторы P2 далее разделены на пять подклассов: P2X, P2Y, P2Z, P2U и P2T. Чтобы дополнительно различать рецепторы P2, подклассы были разделены на семейства метаботропных (P2Y, P2U и P2T) и ионотропных рецепторов (P2X и P2Z). [4]

В 2014 году был обнаружен первый пуринергический рецептор у растений DORN1 . [5]

3 класса пуринергических рецепторов

Существует три известных различных класса пуринергических рецепторов, известных как рецепторы P1, P2X и P2Y. [А как насчет P2Z,U,T?]

P2X-рецепторы

Рецепторы P2X представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы , тогда как рецепторы P1 и P2Y представляют собой рецепторы, связанные с G-белком . Эти лиганд-управляемые ионные каналы представляют собой неселективные катионные каналы, ответственные за возбуждающие постсинаптические реакции, подобные никотиновым и ионотропным глутаматным рецепторам . [6] Рецепторы P2X отличаются от остальных широко известных лиганд-управляемых ионных каналов, поскольку генетическое кодирование этих конкретных каналов указывает на наличие только двух трансмембранных доменов внутри каналов. [1] Эти рецепторы широко распространены в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы. [1] Рецепторы P2X опосредуют широкий спектр реакций, включая быструю передачу в центральных синапсах, сокращение гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов , активацию макрофагов и апоптоз . [2] [7] Более того, эти рецепторы участвуют в интеграции функциональной активности между нейронами, глиальными и сосудистыми клетками в центральной нервной системе, тем самым опосредуя эффекты нейронной активности во время развития, нейродегенерации, воспаления и рака. [2] Физиологический модулятор Zn2+ аллостерически усиливает АТФ-индуцированные входящие катионные токи в рецепторе P2X4 путем связывания с остатками цистеина 132 и цистина 149 во внеклеточном домене белка P2X4. [8] [9]

Рецепторы P2Y и P1

Оба этих метаботропных рецептора отличаются своей реактивностью к специфическим активаторам. Рецепторы P1 преимущественно активируются аденозином, а рецепторы P2Y преимущественно активируются АТФ. Известно, что рецепторы P1 и P2Y широко распространены в мозге, сердце, почках и жировой ткани. Ксантины (например, кофеин) специфически блокируют аденозиновые рецепторы и, как известно, оказывают стимулирующий эффект на поведение. [10]

Ингибиторы

К ингибиторам пуринергических рецепторов относятся клопидогрель , прасугрел и тиклопидин , а также тикагрелор . Все они являются антиагрегантами , блокирующими рецепторы P2Y12 .

Влияние на хроническую боль

Данные, полученные при использовании селективных антагонистов рецептора P2, предоставили доказательства, подтверждающие способность АТФ инициировать и поддерживать состояния хронической боли после воздействия вредных раздражителей. Считается, что АТФ действует как проноцицептивный нейромедиатор, систематически воздействуя на специфические рецепторы P2X и P2Y, что в конечном итоге (как ответ на вредные стимулы) служит инициированию и поддержанию повышенных состояний нейрональной возбудимости. Эти недавние знания о влиянии пуринергических рецепторов на хроническую боль дают надежду на открытие препарата, специально нацеленного на отдельные подтипы рецепторов P2. Хотя некоторые соединения, селективные к P2-рецепторам, оказались полезными в доклинических испытаниях, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять потенциальную эффективность антагонистов P2-рецепторов при боли. [11]

Недавние исследования выявили роль микроглиальных рецепторов P2X в нейропатической и воспалительной боли, особенно рецепторов P2X4 и P2X7 . [12] [13] [14] [15] [16]

Влияние на цитотоксический отек

Было высказано предположение, что пуринергические рецепторы играют роль в лечении цитотоксических отеков и инфарктов головного мозга. Установлено, что обработка пуринергическим лигандом 2-метилтиоладенозин-5'-дифосфатом (2-MeSADP), являющимся агонистом и обладающим высоким предпочтением к изоформе пуринергического рецептора 1-го типа (P2Y 1 R), существенно способствует снижению ишемические поражения, вызванные цитотоксическим отеком. Дальнейшие фармакологические данные показали, что защита 2MeSADP контролируется усилением митохондриального метаболизма астроцитов за счет увеличения инозитолтрифосфат-зависимого высвобождения кальция. Имеются данные, свидетельствующие о взаимосвязи между уровнями АТФ и цитотоксическим отеком, при этом низкие уровни АТФ связаны с увеличением распространенности цитотоксических отеков. Считается, что митохондрии играют важную роль в метаболизме энергии астроцитов в полутени ишемических поражений. Усиление источника АТФ, обеспечиваемого митохондриями, может обеспечить аналогичный «защитный» эффект при травмах головного мозга в целом. [17]

Влияние на диабет

Пуринергические рецепторы участвуют в сосудистых осложнениях, связанных с диабетом, из-за влияния высокой концентрации глюкозы на АТФ-опосредованные реакции в фибробластах человека. [18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc North RA (октябрь 2002 г.). «Молекулярная физиология рецепторов P2X». Физиологические обзоры . 82 (4): 1013–67. doi :10.1152/physrev.00015.2002. ПМИД  12270951.
  2. ^ abcd Бернсток, Г. (2013). «Введение в пуринергическую передачу сигналов в мозге». Сигнализация глиомы . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 986. стр. 1–12. дои : 10.1007/978-94-007-4719-7_1. ISBN 978-94-007-4718-0. ПМИД  22879061.
  3. ^ Ульрих Х., депутат Аббраккио, Бернсток Дж. (сентябрь 2012 г.). «Внешняя пуринергическая регуляция нервных стволовых клеток/клеток-предшественников: значение для развития и восстановления ЦНС». Обзоры стволовых клеток . 8 (3): 755–67. doi : 10.1007/s12015-012-9372-9. PMID  22544361. S2CID  10616782.
  4. ^ King BF, Burnstock G (2002) Пуринергические рецепторы. В: Пангалос М., Дэвис С. (ред.) Понимание рецепторов, связанных с G-белком, и их роли в ЦНС. Издательство Оксфордского университета, Оксфорд, стр. 422–438.
  5. ^ Цао Ю, Танака К., Нгуен К.Т., Стейси Дж. (август 2014 г.). «Внеклеточная АТФ является центральной сигнальной молекулой в реакциях растений на стресс». Современное мнение в области биологии растений . 20 : 82–7. дои : 10.1016/j.pbi.2014.04.009. ПМИД  24865948.
  6. ^ Качмарек-Хайек К., Лоринци Э., Хаусманн Р., Нике А. (сентябрь 2012 г.). «Молекулярные и функциональные свойства рецепторов P2X - недавний прогресс и сохраняющиеся проблемы». Пуринергическая сигнализация . 8 (3): 375–417. doi : 10.1007/s11302-012-9314-7. ПМК 3360091 . ПМИД  22547202. 
  7. ^ Бернсток Г., Фредхольм Б.Б., Норт РА, Верхрацкий А (июнь 2010 г.). «Рождение и постнатальное развитие пуринергической сигнализации». Акта Физиологика . 199 (2): 93–147. дои : 10.1111/j.1748-1716.2010.02114.x. PMID  20345419. S2CID  25734771.
  8. ^ Акунья-Кастильо, Клаудио; Моралес, Бернардо; Уидобро-Торо, Дж. Пабло (18 января 2002 г.). «Цинк и медь по-разному модулируют рецептор P2X4». Журнал нейрохимии . 74 (4): 1529–1537. дои : 10.1046/j.1471-4159.2000.0741529.x . PMID  10737610. S2CID  19142246.
  9. ↑ Земкова, Хана (январь 2021 г.). «Специальный выпуск Международного журнала молекулярных наук (IJMS) «Пуринэргические рецепторы P2: структура и функции»». Международный журнал молекулярных наук . 22 (1): 383. doi : 10.3390/ijms22010383 . ПМЦ 7796286 . ПМИД  33396540. 
  10. ^ Нейронаука. 2-е издание. Первс Д., Августин Г.Дж., Фитцпатрик Д. и др., редакторы. Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates; 2001.
  11. ^ Джарвис М.Ф. (2010). «Ансамбль нервно-глиальных пуринергических рецепторов при состояниях хронической боли». Тенденции нейробиологии . 33 (1): 48–57. doi :10.1016/j.tins.2009.10.003. PMID  19914722. S2CID  26035589.
  12. ^ Цуда М., Кубояма К., Иноуэ Т., Нагата К., Тозаки-Саито Х., Иноуэ К. (2009). «Поведенческие фенотипы мышей, лишенных пуринергических рецепторов P2X4, в анализах острой и хронической боли». Молекулярная боль . 5 : 1744–8069–5–28. дои : 10.1186/1744-8069-5-28 . ПМК 2704200 . ПМИД  19515262. 
  13. ^ Ульманн Л., Хирбек Х., Рассендрен Ф. (июль 2010 г.). «Рецепторы P2X4 опосредуют высвобождение PGE2 тканерезидентными макрофагами и вызывают воспалительную боль». Журнал ЭМБО . 29 (14): 2290–300. дои : 10.1038/emboj.2010.126. ПМК 2910276 . ПМИД  20562826. 
  14. ^ Цуда М., Сигэмото-Могами Ю., Коидзуми С., Мизокоси А., Косака С., Солтер М.В., Иноуэ К. (август 2003 г.). «Рецепторы P2X4, индуцированные в тактильной аллодинии спинальных микроглиальных ворот после повреждения нерва». Природа . 424 (6950): 778–83. дои : 10.1038/nature01786. PMID  12917686. S2CID  4358793.
  15. ^ Кобаяси К., Такахаши Э., Миягава Ю., Яманака Х., Ногучи К. (октябрь 2011 г.). «Индукция рецептора P2X7 в спинальной микроглии на модели нейропатической боли». Письма по неврологии . 504 (1): 57–61. doi :10.1016/j.neulet.2011.08.058. PMID  21924325. S2CID  32284927.
  16. ^ Чесселл И.П., Хэтчер Дж.П., Бунтра С., Мишель А.Д., Хьюз Дж.П., Грин П., Эгертон Дж., Мерфин М., Ричардсон Дж., Пек В.Л., Грэмс CB, Касула М.А., Янгоу Ю., Берч Р., Ананд П., Бьюэлл Г.Н. (апрель) 2005). «Нарушение гена пуринорецептора P2X7 устраняет хроническую воспалительную и нейропатическую боль». Боль . 114 (3): 386–96. дои : 10.1016/j.pain.2005.01.002. PMID  15777864. S2CID  21486673.
  17. ^ Чжэн В., Уоттс Л.Т., Гольштейн Д.М., Праджапати С.И., Келлер С. и др. (2010). «Стимуляция пуринергических рецепторов уменьшает цитотоксический отек и инфаркты головного мозга у мышей, вызванные фототромбозом, путем активизации глиальных митохондрий». ПЛОС ОДИН . 5 (12): е14401. дои : 10.1371/journal.pone.0014401 . ПМК 3008710 . ПМИД  21203502. 
  18. ^ Солини А., Кьоцци П., Фальзони С., Морелли А., Феллин Р., Ди Вирджилио Ф. (октябрь 2000 г.). «Высокий уровень глюкозы модулирует опосредованную рецептором P2X7 функцию первичных фибробластов человека». Диабетология . 43 (10): 1248–56. дои : 10.1007/s001250051520 . ПМИД  11079743.

Внешние ссылки