stringtranslate.com

Сложные черты

Размер помидора — один из примеров сложного признака.

Сложные признаки — это фенотипы, которые контролируются двумя или более генами и не следуют закону доминирования Менделя . Они могут иметь диапазон выражения , который обычно является непрерывным. Как экологические, так и генетические факторы часто влияют на изменение выражения. Рост человека — это непрерывный признак, что означает, что существует широкий диапазон высот. По оценкам, существует 50 генов, которые влияют на рост человека. Факторы окружающей среды, такие как питание, также играют роль в росте человека. Другие примеры сложных признаков включают: урожайность, цвет растений и многие заболевания, включая диабет и болезнь Паркинсона . Одной из основных целей генетических исследований сегодня является лучшее понимание молекулярных механизмов, посредством которых генетические варианты действуют, влияя на сложные признаки. Сложные признаки также известны как полигенные признаки и мультигенные признаки . [1] [2]

Существование сложных признаков, которые встречаются гораздо чаще, чем менделевские признаки, представляло собой существенную проблему для принятия работы Менделя. Современное понимание имеет 3 категории сложных признаков: количественные, меристические и пороговые. Эти признаки изучались в небольших масштабах с помощью наблюдательных методов, таких как исследования близнецов. Они также изучаются с помощью статистических методов, таких как картирование количественных локусов признаков (QTL) и полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) в больших масштабах. Общая цель выяснения того, как гены взаимодействуют друг с другом и окружающей средой и как эти взаимодействия могут приводить к изменению признака, называется генетической архитектурой.

История

Когда работа Менделя о наследовании была заново открыта в 1900 году, ученые спорили о том, могут ли законы Менделя объяснить непрерывное изменение, наблюдаемое для многих признаков. [ требуется ссылка ] Одна группа, известная как биометристы, утверждала, что непрерывные признаки, такие как рост, в значительной степени наследуются , но не могут быть объяснены наследованием отдельных менделевских генетических факторов. Работа, опубликованная Рональдом Фишером в 1919 году, в основном разрешила спор, продемонстрировав, что изменение непрерывных признаков может быть объяснено, если несколько таких факторов вносят аддитивный вклад в каждый признак. [1] Однако количество генов, вовлеченных в такие признаки, оставалось неопределенным; до недавнего времени предполагалось, что генетические локусы имеют умеренные размеры эффекта и каждый объясняет несколько процентов наследуемости. [3] После завершения проекта «Геном человека» в 2001 году казалось, что секвенирование и картирование многих людей вскоре позволят полностью понять генетическую архитектуру признаков . Однако варианты, обнаруженные с помощью исследований ассоциаций по всему геному (GWAS), составили лишь небольшой процент прогнозируемой наследуемости; например, в то время как рост оценивается как наследуемый на 80–90 %, ранние исследования выявили только варианты, составляющие 5 % этой наследуемости. [4] Более поздние исследования показали, что большая часть недостающей наследуемости может быть объяснена распространенными вариантами, пропущенными GWAS, поскольку их размеры эффекта упали ниже порогов значимости; меньший процент объясняется редкими вариантами с большими размерами эффекта, хотя в некоторых признаках, таких как аутизм , редкие варианты играют более доминирующую роль. [5] [6] [7] Хотя было идентифицировано множество генетических факторов, вовлеченных в сложные признаки, определение их конкретного вклада в фенотипы, в частности, молекулярных механизмов, посредством которых они действуют, остается серьезной проблемой. [8]

Типы сложных черт

Количественные признаки

Количественные признаки имеют фенотипы, которые выражаются в непрерывных диапазонах . [9] У них есть много разных генов, которые влияют на фенотип, с разной степенью эффекта. [10] Многие из этих признаков в некоторой степени наследуются. Например, рост оценивается как на 60-80% наследуемый; однако другие количественные признаки имеют различную наследуемость. [11]

Меристические признаки

Меристические признаки имеют фенотипы, которые описываются целыми числами. Примером является скорость откладывания яиц курами. Курица может откладывать одно, два или пять яиц в неделю, но никогда половину яйца. [9] Окружающая среда также может влиять на выражение, поскольку куры не будут откладывать столько яиц в зависимости от времени года. [12]

Пороговые черты

Пороговые признаки имеют фенотипы, которые имеют ограниченные проявления (обычно два). Это сложный признак, поскольку на фенотип влияют множественные генетические и экологические факторы. [13] [14] Фенотип до порога называют нормальным или отсутствующим, а после порога — летальным или присутствующим. Эти признаки часто изучаются в медицинском контексте, поскольку многие заболевания демонстрируют эту или похожую картину. [9] Примером этого является диабет 2 типа , фенотип либо нормальный/здоровый, либо летальный/больной. [15]

Методы поиска сложных признаков

Исследования близнецов

Исследования близнецов — это наблюдательный тест с использованием монозиготных и дизиготных близнецов , предпочтительно одного пола. Они используются для выяснения влияния окружающей среды на сложные признаки. Монозиготные близнецы, в частности, по оценкам, разделяют 100% своей ДНК друг с другом, поэтому любые фенотипические различия должны быть вызваны влиянием окружающей среды. [2]

QTL-картирование

Многие сложные признаки генетически определяются количественными локусами признаков (QTL) . Анализ количественных локусов признаков может использоваться для поиска областей в последовательности генома , которые связаны со сложным признаком. [16] Чтобы найти эти области, исследователи выбирают интересующий признак и берут группу особей вида с различными проявлениями этого признака. Они обозначают особей как родителей-основателей и пытаются измерить признак. Это может быть сложно, поскольку большинство признаков не имеют прямой точки отсечения. Затем исследователи генотипируют родителей , используя молекулярные маркеры, такие как SNP или RFLP . Они действуют как указатели, указывающие на область, где находятся гены, связанные с признаком. Оттуда родители скрещиваются для получения потомства. Затем эти потомки заставляют производить новое потомство, но то, с кем они скрещиваются, может быть разным. [17] Они могут либо размножаться со своими братьями и сестрами, либо сами с собой (в отличие от бесполого размножения), либо проводить обратное скрещивание . [18] После этого создается новое поколение, которое генетически более разнообразно. Это происходит из-за рекомбинации . Генотип и фенотип этого нового поколения измеряются и сравниваются с молекулярными маркерами, чтобы определить, какие аллели связаны с признаком. [19] Это не означает, что существует прямая причинно-следственная связь между этими областями и признаком, но это дает представление о том, что есть гены, которые действительно имеют некоторую связь с признаком, и показывает, где искать в будущих исследованиях.

GWAS

Исследование ассоциаций по всему геному ( GWAS) — это метод, используемый для поиска вариантов генов, связанных со сложными признаками. GWAS проводится с популяциями, которые спариваются случайным образом, поскольку все генетические варианты проверяются одновременно. Затем исследователи могут сравнить различные аллели в локусе. Это похоже на картирование QTL . [20] Наиболее распространенная схема для GWAS — это исследование случая, которое создает две популяции, одну с рассматриваемым признаком и одну без признака. С двумя популяциями исследователи будут картировать геном каждого субъекта и сравнивать их, чтобы найти различные дисперсии в SNP между двумя популяциями. [ необходима цитата ] Обе популяции должны иметь схожий экологический фон. GWAS рассматривает только ДНК и не включает различия, которые могут быть вызваны факторами окружающей среды. [2]

Манхэттенский график, показывающий связь генома с микроциркуляцией.

Статистический тест, такой как хи-квадрат, используется для определения наличия связи между признаком и каждым из тестируемых SNP. Статистический тест выдает p-значение , которое исследователь будет использовать для заключения о значимости SNP. Это пороговое значение p может варьироваться от большего числа до меньшего числа по усмотрению исследователя. Затем данные можно визуализировать на манхэттенском графике , который берет -log (p-значение), поэтому все значимые SNP находятся в верхней части графика. [21] [22]

Генетическая архитектура

Генетическая архитектура — это общее объяснение всех генетических факторов, которые играют роль в сложном признаке, и существует как основная основа количественной генетики . Используя математические модели и статистический анализ, такой как GWAS, исследователи могут определить количество генов, влияющих на признак, а также уровень влияния каждого гена на признак. Это не всегда легко, поскольку архитектура одного признака может быть разной в двух отдельных популяциях одного и того же вида. [16] Это может быть связано с тем, что обе популяции живут в разных средах. Разные среды могут приводить к разным взаимодействиям между генами и средой, изменяя архитектуру обеих популяций. [23]

В последнее время, с быстрым ростом доступных генетических данных, исследователи начали лучше характеризовать генетическую архитектуру сложных признаков. Одним из сюрпризов стало наблюдение, что большинство локусов, идентифицированных в GWAS, находятся в некодирующих областях генома; поэтому вместо того, чтобы напрямую изменять последовательности белков , такие варианты, вероятно, влияют на регуляцию генов . [24] Чтобы понять точные эффекты этих вариантов, картирование QTL использовалось для изучения данных с каждого этапа регуляции генов; например, картирование данных РНК-секвенирования может помочь определить эффекты вариантов на уровни экспрессии мРНК , которые затем предположительно влияют на количество транслируемых белков. Всесторонний анализ QTL, участвующих в различных этапах регуляции — активности промотора , скорости транскрипции , уровнях экспрессии мРНК, уровнях трансляции и уровнях экспрессии белков — показал, что высокие доли QTL являются общими, что указывает на то, что регуляция ведет себя как «последовательный упорядоченный каскад» с вариантами, влияющими на все уровни регуляции. [25] Многие из этих вариантов действуют, влияя на связывание факторов транскрипции и другие процессы, которые изменяют функцию хроматина — этапы, которые происходят до и во время транскрипции РНК. [25]

Чтобы определить функциональные последствия этих вариантов, исследователи в основном сосредоточились на выявлении ключевых генов, путей и процессов, которые управляют сложным поведением признаков; неотъемлемым предположением было то, что наиболее статистически значимые варианты оказывают наибольшее влияние на признаки, поскольку они действуют, влияя на эти ключевые драйверы. [8] [26] Например, одно исследование выдвигает гипотезу о том, что существуют гены, ограничивающие скорость, которые играют ключевую роль в функции сетей регуляции генов . [27] Другие исследования выявили функциональное влияние ключевых генов и мутаций на расстройства, включая аутизм и шизофрению . [7] [28] Однако анализ 2017 года, проведенный Бойлом и др., утверждает, что, хотя гены, которые напрямую влияют на сложные признаки, существуют, регуляторные сети настолько взаимосвязаны, что любой экспрессируемый ген влияет на функции этих «основных» генов; эта идея называется « омнигенной » гипотезой. [8] Хотя каждый из этих «периферийных» генов имеет небольшое влияние, их совокупное влияние намного превышает вклад самих основных генов. Для поддержки гипотезы о том, что основные гены играют меньшую, чем ожидалось, роль, авторы описывают три основных наблюдения: наследуемость сложных признаков широко распространена, часто равномерно, по всему геному; генетические эффекты, по-видимому, не опосредованы специфической функцией типа клеток; и гены в соответствующих функциональных категориях вносят лишь скромный больший вклад в наследуемость, чем другие гены. [8] Одной из альтернатив омнигенной гипотезе является идея о том, что периферические гены действуют не путем изменения основных генов, а путем изменения клеточных состояний, таких как скорость деления клеток или гормональная реакция. [29] [30]

Ссылки

  1. ^ ab Fisher, RA (1919). "XV.—Корреляция между родственниками при предположении о менделевском наследовании". Труды Королевского общества Эдинбурга по наукам о Земле и окружающей среде . 52 (2): 399–433. doi :10.1017/S0080456800012163. S2CID  181213898.
  2. ^ abc Rowe, Suzanne J.; Tenesa, Albert (2012). «Генетика сложных черт человека: открываем крышку ящика с инструментами геномики — от путей к прогнозированию». Current Genomics . 13 (3): 213–224. doi :10.2174/138920212800543101. PMC 3382276. PMID  23115523 . 
  3. ^ Гибсон Г. (январь 2012 г.). «Редкие и распространенные варианты: двадцать аргументов». Nature Reviews. Genetics . 13 (2): 135–45. doi : 10.1038/nrg3118. PMC 4408201. PMID  22251874. 
  4. ^ Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ и др. (октябрь 2009 г.). «Поиск отсутствующей наследуемости сложных заболеваний». Nature . 461 (7265): 747–53. Bibcode :2009Natur.461..747M. doi :10.1038/nature08494. PMC 2831613 . PMID  19812666. 
  5. ^ Ши Х, Кичаев Г, Пасаниук Б (июль 2016 г.). «Сопоставление генетической архитектуры 30 сложных признаков с данными сводных ассоциаций». Американский журнал генетики человека . 99 (1): 139–53. doi : 10.1016/j.ajhg.2016.05.013. PMC 5005444. PMID  27346688 . 
  6. ^ Marouli E, Graff M, Medina-Gomez C, Lo KS, Wood AR, Kjaer TR и др. (февраль 2017 г.). «Редкие и низкочастотные варианты кодирования изменяют рост взрослого человека». Nature . 542 (7640): 186–190. Bibcode :2017Natur.542..186M. doi :10.1038/nature21039. PMC 5302847 . PMID  28146470. 
  7. ^ ab Krumm N, Turner TN, Baker C, Vives L, Mohajeri K, Witherspoon K, Raja A, Coe BP, Stessman HA, He ZX, Leal SM, Bernier R, Eichler EE (июнь 2015 г.). «Избыток редких, унаследованных укороченных мутаций при аутизме». Nature Genetics . 47 (6): 582–8. doi :10.1038/ng.3303. PMC 4449286 . PMID  25961944. 
  8. ^ abcd Boyle EA, Li YI, Pritchard JK (июнь 2017 г.). «Расширенный взгляд на сложные признаки: от полигенных к омнигенным». Cell . 169 (7): 1177–1186. doi :10.1016/j.cell.2017.05.038. PMC 5536862 . PMID  28622505. 
  9. ^ abc Klug, William S. (2012). Концепции генетики . Pearson Education. ISBN 978-0-321-72412-0.[ нужна страница ]
  10. ^ DiCOTATO, ALLESSANDRA (14 октября 2022 г.). «Ученые раскрывают почти все генетические варианты, связанные с ростом». Гарвардская медицинская школа . Получено 10 мая 2024 г.
  11. ^ "Определяется ли рост генетикой?: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov . Получено 2024-05-10 .
  12. ^ EZMFrdmHtchy (2022-12-05). "Как сохранить несушку кур зимой | Freedom Ranger Hatchery" . Получено 2024-05-10 .
  13. ^ "пороговый признак / пороговые признаки". Scitable .
  14. ^ Пирс, Бенджамин А. (2012). Генетика: концептуальный подход (4-е изд.). Basingstoke: Palgrave. стр. 662. ISBN 978-1-4292-3252-4.
  15. ^ Росалес-Гомес, Роберто Карлос; Лопес-Хименес, Хосе де Хесус; Нуньес-Ревелес, Нелли Ясмин; Гонсалес-Сантьяго, Ана Элизабет; Рамирес-Гарсия, Серхио Альберто (2010). «Нефропатия по поводу сахарного диабета типа 2: un rasgo multifactorial con umbral y su mapa mórbido cromosómico» [Диабетная нефропатия 2 типа: комплексный признак порогов и хромосомная болезненная карта]. Revista Medica del Instituto Mexicano del Seguro Social (на испанском языке). 48 (5): 521–530. ПМИД  21205501.
  16. ^ ab Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Весслер, Сьюзен Р.; Кэрролл, Шон Б.; Добли, Джон (2015). Введение в генетический анализ . Macmillan Learning. ISBN 978-1-4641-0948-5.[ нужна страница ]
  17. ^ "Анализ локуса количественного признака (QTL) | Изучайте науку на Scitable". www.nature.com . Получено 15.05.2024 .
  18. ^ Клуг, Уильям С.; Каммингс, Майкл Р.; Спенсер, Шарлотта А.; Палладино, Майкл Анджело (2015). Концепции генетики (Одиннадцатое изд.). Бостон: Pearson. ISBN 978-0-321-94891-5.
  19. ^ "10.5: Анализ локуса количественного признака (QTL)". Biology LibreTexts . 2016-06-06 . Получено 2024-05-15 .
  20. ^ Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Весслер, Сьюзен Р.; Кэрролл, Шон Б.; Добли, Джон (2015). Введение в генетический анализ . Macmillan Learning. ISBN 978-1-4641-0948-5.[ нужна страница ]
  21. ^ https://web.archive.org/web/20180629131548/https://visa.pharmacy.wsu.edu/bioinformatics/documents/chi-square-tests.pdf. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-06-29 . Получено 2024-05-10 . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  22. ^ Фельдман, Игорь; Ржецкий, Андрей; Виткуп, Деннис (18 марта 2008 г.). «Сетевые свойства генов, вызывающих мутации наследственных заболеваний». Труды Национальной академии наук . 105 (11): 4323–4328. Bibcode : 2008PNAS..105.4323F. doi : 10.1073/pnas.0701722105 . PMC 2393821. PMID  18326631 . 
  23. ^ Тимпсон, Николас Дж.; Гринвуд, Селия MT; Соранцо, Николь; Лоусон, Дэниел Дж.; Ричардс, Дж. Брент (февраль 2018 г.). «Генетическая архитектура: форма генетического вклада в человеческие черты и болезни». Nature Reviews Genetics . 19 (2): 110–124. doi :10.1038/nrg.2017.101. PMID  29225335.
  24. ^ Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, Topol EJ (апрель 2009 г.). «Генетическая изменчивость человека и ее вклад в сложные черты». Nature Reviews. Genetics . 10 (4): 241–51. doi :10.1038/nrg2554. PMID  19293820. S2CID  19987352.
  25. ^ ab Li YI, van de Geijn B, Raj A, Knowles DA, Petti AA, Golan D, Gilad Y, Pritchard JK (апрель 2016 г.). «Сплайсинг РНК — это первичное звено между генетической изменчивостью и болезнью». Science . 352 (6285): 600–4. Bibcode :2016Sci...352..600L. doi :10.1126/science.aad9417. PMC 5182069 . PMID  27126046. 
  26. ^ Callaway E (2017-06-15). "Новые опасения по поводу ценности исследований заболеваний на уровне генома". Nature . 546 (7659): 463. doi : 10.1038/nature.2017.22152 .
  27. ^ Чакраварти А., Тернер ТН (июнь 2016 г.). «Выявление лимитирующих скорость этапов в биологии сложных заболеваний: решающее значение изучения редких семейств экстремальных фенотипов». BioEssays . 38 (6): 578–86. doi :10.1002/bies.201500203. PMID  27062178. S2CID  3813041.
  28. ^ Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE, Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA (февраль 2016 г.). "Риск шизофрении от сложной вариации компонента комплемента 4". Nature . 530 (7589): 177–83. Bibcode :2016Natur.530..177.. doi :10.1038/nature16549. PMC 4752392 . PMID  26814963. 
  29. ^ Preininger M, Arafat D, Kim J, Nath AP, Idaghdour Y, Brigham KL, Gibson G (2013-03-14). "Информативные транскрипты крови определяют девять общих осей экспрессии генов периферической крови". PLOS Genetics . 9 (3): e1003362. doi : 10.1371/journal.pgen.1003362 . PMC 3597511 . PMID  23516379. 
  30. ^ He X (октябрь 2017 г.). «Комментарий к: Расширенный взгляд на сложные черты: от полигенных к омнигенным». Журнал психиатрии и науки о мозге . 2 (5). doi : 10.20900/jpbs.20170014s2 .