NAPQI , также известный как NAPBQI или N -ацетил- p -бензохинонимин, является токсичным побочным продуктом, образующимся в ходе ксенобиотического метаболизма анальгетика парацетамола ( ацетаминофена ). [1] Обычно он вырабатывается только в небольших количествах, а затем почти немедленно детоксицируется в печени.
Однако при некоторых состояниях, когда NAPQI не эффективно детоксицируется (обычно в случае передозировки парацетамола ), он вызывает серьезные повреждения печени. Это становится очевидным через 3–4 дня после приема и может привести к смерти от молниеносной печеночной недостаточности через несколько дней после передозировки.
У взрослых основным метаболическим путем парацетамола является глюкуронирование . [1] Это дает относительно нетоксичный метаболит, который выводится с желчью и выводится из организма. Небольшое количество препарата метаболизируется через путь цитохрома P-450 (конкретно, CYP3A4 и CYP2E1 ) в NAPQI, который чрезвычайно токсичен для тканей печени, а также является сильным биохимическим окислителем. [1] У среднестатистического взрослого человека вырабатывается лишь небольшое количество (примерно 10% от терапевтической дозы парацетамола) NAPQI, который инактивируется путем конъюгации с глутатионом (GSH). Количество вырабатываемого NAPQI различается в определенных популяциях. [ необходима цитата ]
Минимальная доза, при которой парацетамол вызывает токсичность, обычно составляет от 7,5 до 10 г у среднестатистического человека. [2] Летальная доза обычно составляет от 10 до 15 г. [ необходима цитата ] Сопутствующий прием алкоголя значительно снижает эти пороги. Хронические алкоголики могут быть более восприимчивы к неблагоприятным эффектам из-за сниженного уровня глутатиона. [3] Другие группы населения могут испытывать эффекты при более низких или более высоких дозировках в зависимости от различий в активности фермента P-450 и других факторов, которые влияют на количество вырабатываемого NAPQI. Однако в целом основной проблемой является случайная или преднамеренная передозировка парацетамола.
При приеме токсической дозы парацетамола нормальный путь глюкуронида насыщается и вырабатывается большое количество NAPQI. Запасы глутатиона в печени истощаются путем конъюгации с этим избытком NAPQI. Механизм, посредством которого возникает токсичность, сложен, но считается, что он включает реакцию между неконъюгированным NAPQI и критическими белками, а также повышенную восприимчивость к окислительному стрессу , вызванную истощением глутатиона. [4]
Прогноз при передозировке парацетамола благоприятный, если лечение начато в течение 8 часов после приема препарата. Большинство больниц имеют в запасе антидот ( ацетилцистеин ), который восполняет запас глутатиона в печени , позволяя безопасно метаболизировать NAPQI. [1] Без раннего введения антидота наступает молниеносная печеночная недостаточность , часто в сочетании с почечной недостаточностью, и смерть обычно наступает в течение нескольких дней.
NAPQI становится токсичным, когда GSH истощается из-за передозировки ацетаминофена, глутатион является важным противоядием от передозировки. Глутатион конъюгирует с NAPQI и помогает детоксицировать его. В этом качестве он защищает тиоловые группы клеточных белков, которые в противном случае стали бы ковалентно модифицированными; когда весь GSH израсходован, NAPQI начинает реагировать с клеточными белками , убивая клетки в процессе. Предпочтительным лечением передозировки этого обезболивающего является введение N -ацетил- L -цистеина (перорально или внутривенно) [5] ), который перерабатывается клетками в L -цистеин и используется в синтезе GSH de novo .