Резолвины — это специализированные проразрешающие медиаторы (SPM), полученные из омега-3 жирных кислот , в первую очередь эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA), а также из двух изомеров докозапентаеновой кислоты (DPA), одной омега-3 и одной омега-6 жирной кислоты . Как аутакоиды, подобные гормонам, действующим на местные ткани, резолвины находятся на стадии предварительных исследований на предмет их участия в содействии восстановлению нормальной клеточной функции после воспаления , которое возникает после повреждения тканей. [1] [2] Резолвины относятся к классу метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) , называемых специализированными проразрешающими медиаторами (SPM). [3] [4]
Резольвины (Rvs) делятся на несколько подклассов в зависимости от прямой цепи ПНЖК, из которой они образованы, и получают свою уникальную структуру. Резольвины Ds (RvDs) являются метаболитами 22-углеродной ПНЖК, ДГК (т. е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозагексаеновой кислоты); резольвины Es (RvEs) являются метаболитами 20-углеродной ПНЖК, ЭПК (т. е. 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозапентаеновой кислоты); резольвины D n-6DPA (RvDs n-6DPA ) являются метаболитами изомера ДПК, осбондовой кислоты (т. е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -докозапентаеновой кислоты); резолвины D n-3DPA (RvD n-3DPA ) являются метаболитами изомера DPA, клупанодоновой кислоты (т. е. 7 Z ,10 Z ,13 Z , 16 Z ,19 Z -докозапентаеновой кислоты); а резолвины Ts (RvTs) являются метаболитами клупанодоновой кислоты, которые обладают гидроксильным остатком 17 R , тогда как все резолвины RvDs n-3DPA имеют гидроксильный остаток 17 S. Некоторые изомеры RvD называются аспирин-триггерными резолвинами Ds (AT-RvDs), поскольку их синтез инициируется ферментом COX-2 , модифицированным лекарственным средством, с образованием гидроксильного остатка 17( R ), а не гидроксильного остатка 17( S ) RvEs; Однако неопознанный по состоянию на 2023 год фермент(ы) цитохрома P450 также может образовывать этот 17( R )-гидрокси промежуточный продукт и тем самым способствовать образованию AT-RvE. Все указанные резольвины, за исключением RvDs n-6DPA, являются метаболитами жирных кислот омега-3 . [3] [4]
Следующие ферменты оксигеназы могут быть ответственны за метаболизм ПНЖК в резольвины: 15-липоксигеназа-1 (т. е. ALOX15 ), возможно, 15-липоксигеназа-2 (т. е. ALOX15B ), 5-липоксигеназа (т. е. ALOX5 ), циклооксигеназа-2 (т. е. COX-2 ) и некоторые монооксигеназы цитохрома P450 . [3] [5]
RvD являются полигидроксильными метаболитами DHA. На сегодняшний день описано шесть RvD, которые различаются по количеству, положению и хиральности их гидроксильных остатков, а также положению и цис-транс-изомерии их 6 двойных связей . Это: RvD1 (7 S ,8 R ,17 S -тригидрокси-DHA), RvD2 (7 S ,16 R ,17 S -тригидрокси-DHA), RvD3 (4 S ,7 R ,17 S -тригидрокси-DHA), RvD4 (4 S ,5,17 S -тригидрокси-DHA; хиральность в положении 5 еще не определена по состоянию на 2023 год), RvD5 (7 S ,17 S -дигидрокси-DHA) и RvD6 (4 S ,17 S -дигидрокси-DHA). (Структуры этих RvDs далее определены в Специализированные проразрешающие медиаторы § DHA-производные резольвины ). Эти метаболиты образуются широким спектром клеток и тканей путем начального метаболизма DHA до 7 S -гидроперокси-DHA и 4 S -гидроперокси-DHA 15-липоксигеназой (либо ALOX15, либо, возможно, ALOX15B) с последующим дальнейшим метаболизмом двух промежуточных продуктов ALOX5 до их 17-гидропероксипроизводных; эти дигидропероксипродукты далее изменяются до указанных RvD этими оксигеназами или неферментативными реакциями и преобразованием их пероксидных остатков вездесущими клеточными пероксидазами. [3] [5]
RvE являются ди- или тригидроксильными метаболитами EPA. На сегодняшний день описано четыре RvE: RvE1 (5 S ,12 R ,18 R -тригидрокси-EPA), 18 S -Rv1 (5 S ,12 R ,18 S -тригидрокси-EPA), RvE2 (5 S ,18 R -дигидрокси-EPA) и RvE3 (17 R ,18 R/S -дигидрокси-EPA). (Структуры RvE дополнительно определены в Специализированные проразрешающие медиаторы § EPA-производные резольвины ). Резольвины Es образуются аналогично резольвинам AT Ts. COX-2, модифицированная в активности аспирином или аторвастатином или, альтернативно, микробной или, возможно, млекопитающей цитохром P450 монооксигеназой, метаболизирует EPA до ее 18 R -гидропероксипроизводного; Этот промежуточный продукт затем далее метаболизируется ALOX5 до 5,6-эпоксида, который гидролизуется ферментативно или неферментативно до RvE1 и 18 S -RvE1 или восстанавливается до RvE2; в качестве альтернативы 18 R -гидропероксид преобразуется в продукт вицинального диола 17 R ,18 S , RvE3. [3] [5]
Тромбоциты человека , предварительно обработанные аспирином или аторвастатином, метаболизируют омега-3 DPA, клупанодоновую кислоту (DPA n-3 ) обработанным аспирином или аторвастатином COX-2 в 13 S -гидроперокси промежуточный продукт (аспирин и аторвастатин изменяют активность COX-2 с циклооксигеназы на гидроксипероксидазообразующий фермент). Затем промежуточный продукт передается близлежащим человеческим нейтрофилам , которые метаболизируют его, вероятно, с помощью ферментативной активности ALOX5, в четыре полигидроксильных метаболита : RvT1 (7 S ,13 R ,20 S -тригидрокси-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,18 E -DPA), RvT2 (7 S ,12 R ,13 S -тригидрокси-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA), RvT3 (7 S ,8 R ,13 S -тригидрокси-9 E ,11 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA) и RvT4 (7 S ,13 R -дигидрокси-8 E ,10 Z , 14 E ,16 Z ,19 Z -DPA). [6] Последующие исследования показали, что эти четыре RvT также образованы смесями человеческих нейтрофилов и клеток эндотелия сосудов и, кроме того, обнаруживаются в инфицированных тканях грызунов и людей. [7] [8]
После повреждения тканей воспалительная реакция является защитным процессом, способствующим восстановлению ткани до гомеостаза . [2] Разрешение воспаления включает в себя различные специализированные липидные медиаторы, включая резолвины. [1] [2] Резолвины находятся в стадии лабораторных исследований на предмет их потенциала действовать через рецепторы, сопряженные с G-белком (GPR): 1) RvD1 и AT-RvD1 действуют через рецептор формилпептида 2 , который также активируется определенными липоксинами и поэтому часто называется рецептором ALX/FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 и RvD5 действуют через рецептор GPR32 , который теперь также называется рецептором RVD1; 3) RvD2 действует через рецептор GPR18 , также теперь называемый рецептором RvD2; и 4) RvE1 и 18( S ) аналог RvE1 являются полными активаторами, тогда как RvE2 является частичным активатором рецептора CMKLR1 . Все эти рецепторы активируют свои родительские клетки через стандартные пути, мобилизуемые GPR. [4] [9] RvE1, 18( S )-RvE1 и RvE2 ингибируют лейкотриеновый рецептор B4 1 , который является рецептором для метаболитов ПНЖК, способствующих воспалению, таких как LTB4 и стереоизомер R 12-HETE ; ингибируя действие этих провоспалительных медиаторов. [5] [9]