Ролапитант ( INN , [2] торговое название Varubi / və ˈ r uː b i / və- ROO -bee в США и Varuby в Европейском союзе) — лекарственный препарат, первоначально разработанный Schering-Plough и лицензированный для клинической разработки Tesaro , который действует как селективный антагонист рецептора NK 1 ( антагонист рецептора NK 1 ). [3] Он был одобрен в качестве лекарственного средства для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией ( CINV), после того как клинические испытания показали, что он имеет аналогичную или улучшенную эффективность и некоторое улучшение безопасности по сравнению с существующими препаратами для этого применения. [4] [5] [6] [7]
Ролапитант используется в сочетании с другими противорвотными (противорвотными) средствами у взрослых для профилактики отсроченной тошноты и рвоты, связанных с начальными и повторными курсами эметогенной химиотерапии рака , включая, помимо прочего, высокоэметогенную химиотерапию. [1] Одобренная противорвотная комбинация состоит из ролапитанта плюс дексаметазон и антагониста 5-HT 3 . [8]
Согласно одобрению США, ролапитант противопоказан в сочетании с тиоридазином , инактивация которого может быть ингибирована ролапитантом. [1] Согласно одобрению Европы, он противопоказан в сочетании со зверобоем , который, как ожидается, ускорит инактивацию ролапитанта. [8]
В исследованиях, сравнивающих химиотерапию плюс ролапитант, дексаметазон и антагонист 5-HT 3 с химиотерапией плюс плацебо , дексаметазон и антагонист 5-HT 3 , большинство побочных эффектов имели сопоставимую частоту в обеих группах и различались больше между режимами химиотерапии, чем между группами ролапитанта и плацебо. Распространенные побочные эффекты включали снижение аппетита (9% при ролапитанте против 7% при плацебо), нейтропению (9% против 8% или 7% против 6%, в зависимости от вида химиотерапии), головокружение (6% против 4%), расстройство желудка и стоматит (оба 4% против 2%). [1]
В ходе исследований без каких-либо проблем применялись дозы, превышающие терапевтические в восемь раз. [8]
Ролапитант умеренно ингибирует фермент печени CYP2D6 . Концентрации субстрата CYP2D6 декстрометорфана в плазме крови увеличились в три раза при сочетании с ролапитантом; и ожидается увеличение концентраций других субстратов. Препарат также ингибирует транспортные белки ABCG2 (белок резистентности рака молочной железы, BCRP) и P-гликопротеин (P-gp), что, как было показано, увеличивает плазменные концентрации субстрата ABCG2 сульфасалазина в два раза и субстрата P-gp дигоксина на 70%. [8]
Сильные индукторы фермента печени CYP3A4 уменьшают площадь под кривой ролапитанта и его активного метаболита (называемого M19); для рифампицина этот эффект составил почти 90% в исследовании. Ингибиторы CYP3A4 не оказывают существенного влияния на концентрации ролапитанта. [8]
Как ролапитант, так и его активный метаболит M19 блокируют рецептор NK 1 с высокой степенью сродства и селективности : для блокирования близкородственного рецептора NK 2 или любого другого из 115 протестированных рецепторов и ферментов необходимы более чем 1000-кратные терапевтические концентрации. [9]
Ролапитант практически полностью всасывается из кишечника, независимо от приема пищи. Он не подвергается измеримому эффекту первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через четыре часа. При попадании в кровоток 99,8% вещества связывается с белками плазмы . [8]
Он метаболизируется ферментом печени CYP3A4, в результате чего образуется основной активный метаболит M19 (C4- пирролидин -гидроксилированный ролапитант) и ряд неактивных метаболитов. Ролапитант в основном выводится с калом (52–89%) в неизмененном виде и в меньшей степени с мочой (9–20%) в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет около семи дней (от 169 до 183 часов) в широком диапазоне доз. [8]
Препарат используется в форме ролапитанта гидрохлорида моногидрата , белого или почти белого, слегка гигроскопичного кристаллического порошка. Его максимальная растворимость в водных растворах находится при pH 2–4. [9]
