stringtranslate.com

Иммунная толерантность

Иммунная толерантность , также известная как иммунологическая толерантность или иммунотолерантность , относится к состоянию иммунной системы , когда она не реагирует на вещества или ткани, которые в противном случае вызвали бы иммунный ответ . Она возникает из-за предшествующего воздействия определенного антигена [1] [2] и контрастирует с обычной ролью иммунной системы в устранении чужеродных антигенов. В зависимости от места индукции толерантность классифицируется как центральная толерантность , возникающая в тимусе и костном мозге , или периферическая толерантность , происходящая в других тканях и лимфатических узлах . Хотя механизмы, устанавливающие центральную и периферическую толерантность, различаются, их результаты аналогичны, обеспечивая модуляцию иммунной системы.

Иммунная толерантность важна для нормальной физиологии и гомеостаза . Центральная толерантность имеет решающее значение для того, чтобы иммунная система могла различать собственные и чужеродные антигены, тем самым предотвращая аутоиммунитет . Периферическая толерантность играет важную роль в предотвращении чрезмерных иммунных реакций на агенты окружающей среды, включая аллергены и кишечную микробиоту . Дефицит как центральных, так и периферических механизмов толерантности может привести к аутоиммунным заболеваниям , например, таким состояниям, как системная красная волчанка , [3] ревматоидный артрит , диабет 1 типа , [4] аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа (APS-1), [5] и иммунодисрегуляционная полиэндокринопатия энтеропатия, сцепленная с Х-хромосомой (IPEX) [6] . Кроме того, нарушения иммунной толерантности связаны с развитием астмы , атопии , [7] и воспалительного заболевания кишечника . [4]

В контексте беременности иммунная толерантность имеет жизненно важное значение для вынашивания генетически отличного потомства , поскольку она смягчает аллоиммунный ответ в достаточной степени для предотвращения выкидыша .

Однако иммунная толерантность не лишена недостатков. Она может позволить успешное заражение хозяина патогенными микробами , которым удается избежать иммунной элиминации. [8] Кроме того, индукция периферической толерантности в локальной микросреде является стратегией, используемой многими видами рака , чтобы избежать обнаружения и уничтожения иммунной системой хозяина. [9]

Историческая справка

Феномен иммунной толерантности был впервые описан Рэем Д. Оуэном в 1945 году, который отметил, что дизиготные близнецы крупного рогатого скота, разделяющие общую плаценту, также разделяют стабильную смесь эритроцитов друг друга (хотя и не обязательно 50/50) и сохраняют эту смесь на протяжении всей жизни. [1] Хотя Оуэн не использовал термин иммунная толерантность, его исследование показало, что организм может быть толерантным к этим чужеродным тканям. Это наблюдение было экспериментально подтверждено Лесли Брентом, Рупертом Э. Биллингемом и Питером Медаваром в 1953 году, которые показали, что путем инъекции чужеродных клеток фетальным или неонатальным мышам они могут стать восприимчивыми к будущим трансплантатам от того же чужеродного донора. Однако в то время они не думали об иммунологических последствиях своей работы: как объясняет Медавар: [ необходима цитата ]

«Мы не намеревались изучать иммунологические последствия феномена, описанного Оуэном; напротив, доктор Х. П. Дональд подтолкнул нас к попытке разработать надежный метод различения монозиготных и дизиготных близнецов...» [1]

Однако эти открытия, а также множество экспериментов по аллотрансплантации и наблюдений за близнецовым химеризмом, которые они вдохновили, стали основополагающими для теорий иммунной толерантности, сформулированных сэром Фрэнком Макфарлейном Бернетом и Фрэнком Феннером , которые первыми предложили делецию аутореактивных лимфоцитов для установления толерантности, что теперь называется клональной делецией . [10] Бернет и Медавар в конечном итоге были признаны за «открытие приобретенной иммунной толерантности» и разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1960 году. [1]

Определения и использование

В своей Нобелевской лекции Медавар и Бернет определяют иммунную толерантность как «состояние безразличия или отсутствия реакции по отношению к веществу, которое, как обычно ожидается, вызовет иммунологический ответ». [1] Другие, более поздние определения остались более или менее теми же. 8-е издание «Иммунобиологии» Джейнвея определяет толерантность как «иммунологически невосприимчивое... к тканям другого». [2]

Иммунная толерантность охватывает ряд физиологических механизмов, посредством которых организм снижает или устраняет иммунный ответ на определенные агенты. Он используется для описания явления, лежащего в основе дискриминации своего от чужого, подавления аллергических реакций, допуска хронической инфекции вместо отторжения и элиминации и предотвращения атаки плода материнской иммунной системой. Обычно подразумевается изменение хозяина, а не антигена. [1] Хотя некоторые патогены могут эволюционировать, становясь менее вирулентными в ходе коэволюции хозяина и патогена, [11] толерантность не относится к изменению патогена, но может использоваться для описания изменений в физиологии хозяина. Иммунная толерантность также обычно не относится к искусственно вызванной иммуносупрессии кортикостероидами, лимфотоксичными химиотерапевтическими агентами, сублетальным облучением и т. д. Она также не относится к другим типам нереактивности, таким как иммунологический паралич. [12] В последних двух случаях физиология хозяина нарушается, но не изменяется принципиально.

Иммунная толерантность формально дифференцируется на центральную и периферическую; [2] однако, альтернативные термины, такие как «естественная» или «приобретенная» толерантность, иногда использовались для обозначения установления толерантности физиологическими средствами или искусственными, экспериментальными или фармакологическими средствами. [13] Эти два метода категоризации иногда путают, но они не эквивалентны — центральная или периферическая толерантность может присутствовать естественным образом или быть вызвана экспериментально. Это различие важно иметь в виду. [ необходима цитата ]

Центральная толерантность

Центральная толерантность относится к толерантности, устанавливаемой путем удаления аутореактивных клонов лимфоцитов до того, как они разовьются в полностью иммунокомпетентные клетки. Она происходит во время развития лимфоцитов в тимусе [14] [15] и костном мозге для Т- и В-лимфоцитов соответственно. В этих тканях созревающие лимфоциты подвергаются воздействию аутоантигенов, представленных медуллярными эпителиальными клетками тимуса и дендритными клетками тимуса или клетками костного мозга . Автоантигены присутствуют из-за эндогенной экспрессии, импорта антигена из периферических участков через циркулирующую кровь, а в случае стромальных клеток тимуса — экспрессии белков других нетимических тканей под действием фактора транскрипции AIRE . [ необходима цитата ]

Те лимфоциты, которые имеют рецепторы, которые прочно связываются с собственными антигенами, удаляются путем индукции апоптоза аутореактивных клеток или путем индукции анергии , состояния неактивности. [16] Слабо аутореактивные В-клетки также могут оставаться в состоянии иммунологического невежества, когда они просто не реагируют на стимуляцию своего В-клеточного рецептора. Некоторые слабо самораспознающие Т-клетки альтернативно дифференцируются в естественные регуляторные Т-клетки (клетки nTreg), которые действуют как часовые на периферии, чтобы успокоить потенциальные случаи аутореактивности Т-клеток (см. периферическую толерантность ниже). [2]

Порог делеции гораздо более строг для Т-клеток, чем для В-клеток, поскольку Т-клетки в одиночку могут вызывать прямое повреждение тканей. Более того, для организма выгоднее позволить своим В-клеткам распознавать более широкий спектр антигенов, чтобы он мог вырабатывать антитела против большего разнообразия патогенов. Поскольку В-клетки могут быть полностью активированы только после подтверждения более самоограниченными Т-клетками, которые распознают тот же антиген, аутореактивность удерживается под контролем. [16]

Этот процесс отрицательного отбора гарантирует, что Т- и В-клетки, которые могли бы инициировать мощный иммунный ответ на собственные ткани хозяина, будут устранены, при этом сохранив способность распознавать чужеродные антигены. Это этап в образовании лимфоцитов, который является ключевым для предотвращения аутоиммунитета (весь процесс подробно описан здесь ). Развитие и образование лимфоцитов наиболее активно во время развития плода, но продолжается на протяжении всей жизни, поскольку генерируются незрелые лимфоциты, замедляясь по мере того, как тимус дегенерирует, а костный мозг сжимается во взрослой жизни. [ необходима цитата ]

Периферическая толерантность

Периферическая толерантность развивается после того, как Т- и В-клетки созревают и попадают в периферические ткани и лимфатические узлы. [2] Она устанавливается рядом частично перекрывающихся механизмов, которые в основном включают контроль на уровне Т-клеток, особенно CD4+ хелперных Т-клеток, которые организуют иммунные реакции и дают В-клеткам подтверждающие сигналы, необходимые для выработки антител. Может возникнуть неадекватная реактивность по отношению к нормальному собственному антигену, который не был устранен в тимусе, поскольку Т-клетки, которые покидают тимус, относительно, но не полностью безопасны. Некоторые будут иметь рецепторы ( TCR ), которые могут реагировать на собственные антигены, которые:

Эти аутореактивные Т-клетки, которые избегают интратимического отрицательного отбора в тимусе, могут вызывать повреждение клеток, если они не будут удалены или эффективно подавлены в периферической ткани, главным образом, клетками nTreg (см. центральную толерантность выше). [ необходима цитата ]

Соответствующая реактивность по отношению к определенным антигенам также может быть подавлена ​​путем индукции толерантности после повторного воздействия или воздействия в определенном контексте. В этих случаях происходит дифференциация наивных CD4+ хелперных Т-клеток в индуцированные Treg-клетки (клетки iTreg) в периферической ткани или близлежащей лимфоидной ткани (лимфатические узлы, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой, и т. д.). Эта дифференциация опосредована IL-2, вырабатываемым при активации Т-клеток, и TGF-β из любого из множества источников, включая толерантные дендритные клетки (DC), другие антигенпрезентирующие клетки или в определенных условиях, окружающих ткань. [8]

Клетки Treg — не единственные клетки, которые опосредуют периферическую толерантность. Другие регуляторные иммунные клетки включают подмножества Т-клеток, похожие на клетки Treg, но фенотипически отличные от них, включая клетки TR1 , которые вырабатывают IL-10, но не экспрессируют Foxp3 , секретирующие TGF-β клетки TH3 , а также другие менее хорошо охарактеризованные клетки, которые помогают создать локальную толерогенную среду. [17] В-клетки также экспрессируют CD22 , неспецифический ингибиторный рецептор, который ослабляет активацию рецептора В-клеток. Также существует подмножество регуляторных В-клеток, которые вырабатывают IL-10 и TGF-β . [18] Некоторые ДК могут вырабатывать индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), которая истощает аминокислоту триптофан, необходимую Т-клеткам для пролиферации, и, таким образом, снижает реактивность. ДК также обладают способностью напрямую вызывать анергию в Т-клетках, которые распознают антиген, экспрессируемый на высоких уровнях и, таким образом, представленный ДК в устойчивом состоянии. [19] Кроме того, экспрессия FasL иммунопривилегированными тканями может привести к клеточной гибели Т-клеток, вызванной активацией . [20]

Клетки nTreg против iTreg

Участие Т-клеток, позже классифицированных как клетки Treg , в иммунной толерантности было признано в 1995 году, когда модели животных показали, что Т-клетки CD4+ CD25+ необходимы и достаточны для предотвращения аутоиммунитета у мышей и крыс. [17] Первоначальные наблюдения показали, что удаление тимуса новорожденной мыши приводит к аутоиммунитету, который может быть устранен путем трансплантации Т-клеток CD4+. Более специфичный эксперимент по истощению и восстановлению установил фенотип этих клеток как CD4+ и CD25+. Позднее, в 2003 году, эксперименты показали, что Т-клетки характеризуются экспрессией фактора транскрипции Foxp3 , который отвечает за подавляющий фенотип этих клеток. [17]

Предполагалось, что, поскольку присутствие изначально охарактеризованных Treg-клеток зависело от неонатального тимуса, эти клетки были тимусного происхождения. Однако к середине 2000-х годов накапливались доказательства преобразования наивных CD4+ T-клеток в Treg-клетки вне тимуса. [8] Позднее они были определены как индуцированные или iTreg-клетки, чтобы противопоставить их nTreg-клеткам, полученным из тимуса. Оба типа Treg-клеток успокаивают аутореактивную сигнализацию T-клеток и пролиферацию с помощью механизмов, зависимых и независимых от клеточного контакта, включая: [21]

  • Секреция TGF-β , который сенсибилизирует клетки к подавлению и способствует дифференцировке Treg-подобных клеток
  • Секреция ИЛ-10
  • Поглощение цитокинов, приводящее к апоптозу, вызванному дефицитом цитокинов

Однако клетки nTreg и клетки iTreg имеют несколько важных отличительных характеристик, которые предполагают, что они выполняют разные физиологические роли: [8]

Толерантность в физиологии и медицине

толерантность к аллотрансплантату

Иммунное распознавание неаутоантигенов обычно осложняет трансплантацию и приживление чужеродной ткани из организма того же вида ( аллотрансплантаты ), что приводит к реакции трансплантата. Однако есть два общих случая, в которых аллотрансплантат может быть принят. Один из них — когда клетки или ткань пересаживаются в иммунопривилегированное место, которое изолировано от иммунного надзора (например, в глазу или яичках) или имеет сильные молекулярные сигналы для предотвращения опасного воспаления (например, в мозге). Второй случай — когда состояние толерантности было вызвано либо предыдущим воздействием антигена донора таким образом, что вызывает иммунную толерантность, а не сенсибилизацию у реципиента, либо после хронического отторжения. Длительное воздействие чужеродного антигена с момента развития плода или рождения может привести к установлению центральной толерантности, как это наблюдалось в экспериментах Медавара с мышами и аллотрансплантатом. [1] Однако в обычных случаях трансплантации такое раннее предварительное воздействие невозможно. Тем не менее, у некоторых пациентов все еще может развиться толерантность к аллотрансплантату после прекращения всей экзогенной иммуносупрессивной терапии, состояние, называемое операционной толерантностью. [22] [23] Считается, что клетки CD4+ Foxp3+ Treg, а также CD8+ CD28-регуляторные Т-клетки, которые подавляют цитотоксические реакции на пересаженные органы, играют определенную роль. [16] Кроме того, гены, участвующие в функции NK-клеток и γδT-клеток, связанных с толерантностью, были выявлены у пациентов с трансплантацией печени. [23] Уникальные генные сигнатуры этих пациентов указывают на то, что их физиология может быть предрасположена к иммунной толерантности. [ необходима цитата ]

Развитие плода

Плод имеет иную генетическую структуру, чем мать, так как он также транслирует гены своего отца, и, таким образом, воспринимается материнской иммунной системой как чужеродный. Женщины, родившие нескольких детей от одного отца, обычно имеют антитела против эритроцитов отца и белков главного комплекса гистосовместимости (MHC). [2] Однако плод обычно не отторгается матерью, что делает его по сути физиологически переносимым аллотрансплантатом. Считается, что плацентарные ткани, которые взаимодействуют с материнскими тканями, не только пытаются избежать иммунологического распознавания путем снижения регуляции идентифицирующих белков MHC, но и активно вызывают выраженную периферическую толерантность. Клетки трофобласта плаценты экспрессируют уникальный человеческий лейкоцитарный антиген (HLA-G), который ингибирует атаку материнских NK-клеток . Эти клетки также экспрессируют IDO , который подавляет реакции материнских Т-клеток путем аминокислотного голодания. Материнские Т-клетки, специфичные для отцовских антигенов, также подавляются толерогенными ДК и активированными iTreg или перекрестно реагирующими nTreg. [24] Некоторые материнские Treg-клетки также выделяют растворимые фибриногеноподобные белки 2 (sFGL2), которые подавляют функцию DC и макрофагов, участвующих в воспалении и презентации антигена реактивным T-клеткам [24] Эти механизмы в совокупности устанавливают иммунопривилегированное состояние в плаценте, которое защищает плод. Нарушение этой периферической толерантности приводит к выкидышу и потере плода. [25] (для получения дополнительной информации см. Иммунная толерантность при беременности ).

Микробиом

Кожа и пищеварительный тракт человека и многих других организмов колонизированы экосистемой микроорганизмов, которая называется микробиомом . Хотя у млекопитающих существует ряд защитных механизмов для удержания микробиоты на безопасном расстоянии, включая постоянный отбор проб и презентацию микробных антигенов местными ДК, большинство организмов не реагируют на комменсальные микроорганизмы и терпят их присутствие. Однако реакции усиливаются на патогенные микробы и микробы, которые нарушают физиологические барьеры (эпителиальные барьеры). Считается, что периферическая иммунная толерантность слизистой оболочки, в частности, опосредованная клетками iTreg и толерогенными антигенпрезентирующими клетками, ответственна за это явление. В частности, специализированные кишечные CD103+ ДК, которые продуцируют как TGF-β, так и ретиноевую кислоту, эффективно способствуют дифференциации клеток iTreg в лимфоидной ткани кишечника. [8] Клетки Foxp3-TR1, которые продуцируют IL-10, также обогащены в слизистой оболочке кишечника. [2] Считается, что нарушение этой толерантности лежит в основе патогенеза воспалительных заболеваний кишечника , таких как болезнь Крона и язвенный колит . [4]

Оральная толерантность

Оральная толерантность относится к определенному типу периферической толерантности, вызванной антигенами, вводимыми через рот и воздействующими на слизистую оболочку кишечника и связанные с ней лимфоидные ткани . [13] Кишечник содержит множество неаутоантигенов, которые способны вызывать иммунную реакцию. Иммунная система кишечника должна сдерживать реакцию на эти антигены, чтобы предотвратить постоянное воспаление. С другой стороны, тонкая стенка кишечника уязвима для проникновения патогенов. Иммунная система должна поддерживать свою восприимчивость к патогенным антигенам, чтобы предотвратить инфекции. Иммунная система выработала механизмы, в которых перорально принимаемые антигены могут подавлять последующие иммунные реакции на местном и системном уровне. [26] Оральная толерантность могла развиться для предотвращения реакций гиперчувствительности на пищевые белки. [27]

Механизмы оральной толерантности к пищевым антигенам

Растворимые антигены в просвете кишечника транспортируются к дендритным клеткам в собственной пластинке . После получения антигена эти дендритные клетки мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы . Здесь они взаимодействуют с наивными Т-клетками и вызывают дифференциацию в регуляторные Т-клетки . Недавно дифференцированные регуляторные Т-клетки перемещаются в собственную пластинку, где они подавляют иммунную реакцию против распознанных антигенов. [ необходима цитата ]

Представление антигена дендритным клеткам

Дендритные клетки играют решающую роль в установлении оральной толерантности к пищевым антигенам. Дендритные клетки в кишечнике не могут напрямую пробовать антигены, так как они расположены за эпителиальной стенкой. Существуют различные механизмы, при которых дендритные клетки вступают в контакт с пищевыми антигенами. Растворенные антигены могут быть захвачены энтероцитами . Затем антигены частично разрушаются в лизосомах . Частично разрушенные антигены представляются на MHCII после слияния лизосом с эндосомами , несущими MHCII . Везикулы, несущие MHCII, высвобождаются на базолатеральной поверхности энтероцитов. Здесь дендритные клетки могут взаимодействовать с представленными антигенами. [28] [29]

Другой путь транспорта растворимых антигенов происходит через бокаловидные клетки . Каналы антигенов, ассоциированные с бокаловидными клетками (GAP), переносят низкомолекулярные растворимые антигены в дендритные клетки CD103+ . Дендритные клетки CD103+ связаны с индукцией толерантности. [30]

Макрофаги CX3CR1+ простираются между энтероцитами и напрямую захватывают антигены из просвета кишечника. Эти макрофаги не способны перемещаться в брыжеечные лимфатические узлы. Они образуют щелевые соединения с дендритными клетками CD103+ и передают антигены дендритным клеткам. [31]

Регуляторные Т-клетки

После взаимодействия с антигеном дендритные клетки CD103+ перемещаются в брыжеечные лимфатические узлы, где взаимодействуют с их популяцией Т-клеток. Внутри брыжеечных лимфатических узлов дендритные клетки CD103+ будут индуцировать дифференциацию популяции наивных Т-клеток в Foxp3+ регуляторные Т-клетки (iTregs). При воспалительных состояниях дендритные клетки CD103+ будут индуцировать клетки Th1 . Локальное микроокружение определяет, будут ли дендритные клетки CD103+ действовать толерогенно или иммуногенно. [32] Дифференциация в регуляторные Т-клетки зависит от TGFβ и ретиноевой кислоты . Ретиноевая кислота также программирует Т-клетки на пребывание в кишечной среде, индуцируя экспрессию CCR9 и α4β7. [33] Стромальные клетки брыжеечных лимфатических узлов также выделяют ретиноевую кислоту и необходимы для локализации популяции Т-клеток брыжеечных лимфатических узлов в кишечнике. [34] Дифференцированные регуляторные Т-клетки впоследствии мигрируют в собственную пластинку, где они размножаются. Макрофаги CX3CR1+, присутствующие в этой среде, секретируют ИЛ-10 , который необходим для расширения популяции регуляторных Т-клеток. [35]

В собственной пластинке популяция регуляторных Т-клеток создает толерогенную среду для пищевых антигенов. Известно, что толерантность к пищевым антигенам является системной. Механизм, который устанавливает эту системную толерантность, еще не полностью изучен. [26]

Другие механизмы оральной толерантности

Оральная толерантность также устанавливается путем индукции анергии или делеции антигенспецифических Т-клеток. Этот процесс может происходить в печени. Печень подвергается воздействию многих пищевых антигенов через воротную вену и, следовательно, также является местом индукции пищевой толерантности. При высоком воздействии антигена плазмоцитоидные дендритные клетки из печени и брыжеечного лимфатического узла могут вызывать анергию или делецию антигенспецифических Т-клеток. Анергичные Т-клетки гипочувствительны к своему специфическому антигену. [36]

Гиперчувствительность и оральная толерантность

Гипочувствительность, вызванная пероральным воздействием, является системной и может в некоторых случаях снижать реакции гиперчувствительности . Записи 1829 года указывают, что американские индейцы снижали контактную гиперчувствительность от ядовитого плюща, употребляя листья родственных видов Rhus; однако современные попытки использовать пероральную толерантность для облегчения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и другие реакции гиперчувствительности, были неоднозначными. [13] Системные эффекты пероральной толерантности можно объяснить обширной рециркуляцией иммунных клеток, подготовленных в одной слизистой ткани, в другую слизистую ткань, что позволяет расширить иммунитет слизистой оболочки. [37] То же самое, вероятно, происходит и с клетками, опосредующими иммунную толерантность слизистой оболочки. [ необходима цитата ]

Аллергия и реакции гиперчувствительности в целом традиционно считаются ошибочными или чрезмерными реакциями иммунной системы, возможно, из-за нарушенных или недоразвитых механизмов периферической толерантности. Обычно клетки Treg , TR1 и Th3 на поверхности слизистых оболочек подавляют клетки-помощники CD4 2-го типа , тучные клетки и эозинофилы , которые опосредуют аллергическую реакцию. Дефицит клеток Treg или их локализация на слизистой оболочке были связаны с астмой и атопическим дерматитом . [38] Были предприняты попытки уменьшить реакции гиперчувствительности с помощью оральной толерантности и других средств повторного воздействия. Повторное введение аллергена в медленно увеличивающихся дозах подкожно или сублингвально, по-видимому, эффективно при аллергическом рините . [39] Повторное введение антибиотиков, которые могут образовывать гаптены , вызывающие аллергические реакции, также может уменьшить аллергию на антибиотики у детей. [40]

Микроокружение опухоли

Иммунная толерантность является важным средством, с помощью которого растущие опухоли , которые имеют мутировавшие белки и измененную экспрессию антигенов, предотвращают элиминацию иммунной системой хозяина. Хорошо известно, что опухоли представляют собой сложную и динамическую популяцию клеток, состоящую из трансформированных клеток, а также стромальных клеток , кровеносных сосудов, тканевых макрофагов и других иммунных инфильтратов. [9] [41] Все эти клетки и их взаимодействия вносят вклад в изменение микроокружения опухоли , которое опухоль в значительной степени манипулирует, чтобы быть иммунотолерантным, чтобы избежать элиминации. Существует накопление метаболических ферментов, которые подавляют пролиферацию и активацию Т-клеток, включая IDO и аргиназу , и высокая экспрессия лигандов, индуцирующих толерантность, таких как FasL , PD-1 , CTLA-4 и B7 . [9] [20] Фармакологические моноклональные антитела, нацеленные на некоторые из этих лигандов, оказались эффективными при лечении рака. [42] Везикулы, полученные из опухолей, известные как экзосомы, также участвуют в стимуляции дифференциации клеток iTreg и супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), которые также вызывают периферическую толерантность. [9] [43] Помимо стимуляции иммунной толерантности, другие аспекты микроокружения способствуют иммунному уклонению и индукции воспаления, способствующего развитию опухоли.

Эволюция

Хотя точное эволюционное обоснование развития иммунологической толерантности не полностью известно, считается, что она позволяет организмам адаптироваться к антигенным стимулам, которые будут постоянно присутствовать, вместо того, чтобы тратить значительные ресурсы на постоянную борьбу с ними. Толерантность в целом можно рассматривать как альтернативную стратегию защиты, которая фокусируется на минимизации воздействия захватчика на приспособленность хозяина, а не на его уничтожении и устранении. [44] Такие усилия могут иметь непомерно высокую стоимость для приспособленности хозяина. У растений, где изначально использовалась эта концепция, толерантность определяется как норма реакции приспособленности хозяина в отношении ряда паразитарных нагрузок и может быть измерена по наклону линии, соответствующей этим данным. [45] Иммунная толерантность может составлять один из аспектов этой стратегии защиты, хотя были описаны и другие типы тканевой толерантности. [44]

Схема нормы реакции толерантности (по [45] ). Организмы генотипа 2 считаются более толерантными к патогену, чем организмы генотипа 1.

Преимущества иммунной толерантности, в частности, можно увидеть в экспериментах с мышами, инфицированными малярией, в которых более толерантные мыши имеют более высокую приспособленность при более высокой нагрузке патогенов. Кроме того, развитие иммунной толерантности позволило бы организмам извлечь выгоду из наличия прочного комменсального микробиома, например, повышенное усвоение питательных веществ и снижение колонизации патогенными бактериями.

Хотя кажется, что существование толерантности в основном адаптивно, позволяя регулировать иммунный ответ до уровня, соответствующего данному стрессору, оно сопряжено с важными эволюционными недостатками. Некоторые инфекционные микробы используют существующие механизмы толерантности, чтобы избежать обнаружения и/или устранения иммунной системой хозяина. Индукция регуляторных Т-клеток , например, была отмечена при инфекциях Helicobacter pylori , Listeria monocytogenes , Brugia malayi и других червей и паразитов. [8] Другим важным недостатком существования толерантности может быть восприимчивость к прогрессированию рака. Клетки Treg ингибируют противоопухолевые NK-клетки . [46] Инъекция клеток Treg, специфичных для опухолевого антигена, также может обратить вспять экспериментально опосредованное отторжение опухоли на основе того же антигена. [47] Предшествующее существование механизмов иммунной толерантности из-за отбора на его преимущества в плане приспособленности облегчает его использование в росте опухоли.

Компромиссы между иммунной толерантностью и резистентностью

Иммунная толерантность контрастирует с резистентностью. При воздействии чужеродного антигена антиген либо устраняется стандартным иммунным ответом (резистентностью), либо иммунная система адаптируется к патогену, способствуя вместо этого иммунной толерантности.

Сопротивление обычно защищает хозяина за счет паразита, в то время как толерантность снижает вред хозяину, не оказывая прямого негативного воздействия на паразита. [45] Каждая стратегия имеет свои уникальные издержки и выгоды для приспособленности хозяина: [44]

Эволюция работает над оптимизацией приспособленности хозяина, поэтому то, произойдет ли устранение или толерантность, зависит от того, что принесет наибольшую пользу организму в данном сценарии. Если антиген исходит от редкого, опасного захватчика, то затраты на то, чтобы выдержать его присутствие, высоки, и для хозяина выгоднее его устранить. И наоборот, если опыт (организма или его предков) показал, что антиген безвреден, то было бы выгоднее терпеть присутствие антигена, чем платить издержки воспаления.

Несмотря на наличие механизмов как иммунной резистентности, так и толерантности, любой организм может быть в целом более склонен к толерантному или резистентному фенотипу в зависимости от индивидуальных вариаций обоих признаков из-за генетических и экологических факторов. [45] У мышей, инфицированных малярией, различные генетические штаммы мышей четко попадают в спектр более толерантных, но менее устойчивых или более устойчивых, но менее толерантных. [48] Пациенты с аутоиммунными заболеваниями также часто имеют уникальную генную сигнатуру и определенные факторы риска окружающей среды, которые предрасполагают их к заболеванию. [2] Это может иметь значение для текущих усилий по определению того, почему определенные люди могут быть предрасположены или защищены от аутоиммунитета , аллергии , воспалительного заболевания кишечника и других подобных заболеваний.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Medawar P (12 декабря 1960 г.). «Нобелевская лекция: Иммунологическая толерантность». Нобелевская премия . Получено 24 июля 2020 г.
  2. ^ abcdefgh Murphy K (2012). "Глава 15: Аутоиммунитет и трансплантация". Janeway's Immunobiology (8-е изд.). Garland Science. стр. 611–668. ISBN 978-0-8153-4243-4.
  3. ^ Choi J, Kim ST, Craft J (декабрь 2012 г.). «Патогенез системной красной волчанки — обновленная информация». Current Opinion in Immunology . 24 (6): 651–657. doi :10.1016/j.coi.2012.10.004. PMC 3508331. PMID  23131610 . 
  4. ^ abc Round JL, O'Connell RM, Mazmanian SK (май 2010 г.). «Координация толерогенных иммунных реакций комменсальной микробиотой». Журнал аутоиммунитета . 34 (3): J220–J225. doi :10.1016/j.jaut.2009.11.007. PMC 3155383. PMID  19963349 . 
  5. ^ Perniola R (2012). «Экспрессия гена аутоиммунного регулятора и его связь с механизмами центральной и периферической толерантности». Clinical & Developmental Immunology . 2012 : 207403. doi : 10.1155 /2012/207403 . PMC 3485510. PMID  23125865. 
  6. ^ Verbsky JW, Chatila TA (декабрь 2013 г.). «Нарушение иммунной регуляции, полиэндокринопатия, энтеропатия, сцепленные с Х-хромосомой (IPEX) и связанные с IPEX расстройства: развивающаяся сеть наследственных аутоиммунных заболеваний». Current Opinion in Pediatrics . 25 (6): 708–714. doi :10.1097/mop.00000000000000029. PMC 4047515. PMID  24240290 . 
  7. ^ Maazi H, Lam J, Lombardi V, Akbari O (июнь 2013 г.). «Роль плазмацитоидных дендритных клеток в аллергической астме». Allergy . 68 (6): 695–701. doi :10.1111/all.12166. PMC 3693732 . PMID  23662841. 
  8. ^ abcdef Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ (май 2009). «Естественные и адаптивные регуляторные Т-клетки foxp3+: больше того же самого или разделение труда?». Immunity . 30 (5): 626–635. doi : 10.1016/j.immuni.2009.05.002 . PMID  19464985.
  9. ^ abcd Becker JC, Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P (июль 2013 г.). «Иммунодепрессивные свойства микроокружения опухоли». Иммунология рака, иммунотерапия . 62 (7): 1137–1148. doi :10.1007/s00262-013-1434-6. PMC 11029603. PMID 23666510.  S2CID 20996186  . 
  10. ^ Murphy K (2012). "Глава 1: Основные концепции иммунологии". Janeway's Immunobiology (8-е изд.). Garland Sciences. стр. 13–15. ISBN 978-0-8153-4243-4.
  11. ^ Fenner F (июнь 1983 г.). «Лекция Флори, 1983. Биологический контроль на примере ликвидации оспы и миксоматоза». Труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 218 (1212): 259–285. Bibcode : 1983RSPSB.218..259F. doi : 10.1098/rspb.1983.0039. PMID  6136042. S2CID  20599562.
  12. ^ Felton LD, Kauffmann G, Prescott B, Ottinger B (январь 1955 г.). «Исследования механизма иммунологического паралича, вызванного у мышей пневмококковыми полисахаридами». Журнал иммунологии . 74 (1): 17–26. doi : 10.4049/jimmunol.74.1.17 . PMID  13233513. S2CID  33224134.
  13. ^ abc Jump RL, Levine AD (июль 2004 г.). «Механизмы естественной толерантности в кишечнике: последствия для воспалительных заболеваний кишечника». Воспалительные заболевания кишечника . 10 (4): 462–478. doi : 10.1097/00054725-200407000-00023 . PMID  15475760. S2CID  5751200.
  14. ^ Sprent J, Kishimoto H (май 2001). «Тимус и центральная толерантность». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 356 (1409): 609–616. doi :10.1098/rstb.2001.0846. PMC 1088448. PMID  11375064 . 
  15. ^ Hogquist KA, Baldwin TA, Jameson SC (октябрь 2005 г.). «Центральная толерантность: обучение самоконтролю в тимусе». Nature Reviews. Иммунология . 5 (10): 772–782. doi :10.1038/nri1707. PMID  16200080. S2CID  563786.
  16. ^ abc Murphy K (2012). "Глава 8: Развитие и выживание лимфоцитов". Janeway's Immunobiology (8-е изд.). Garland Sciences. стр. 275–334. ISBN 978-0-8153-4243-4.
  17. ^ abc Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA (июль 2010 г.). "FOXP3+ регуляторные Т-клетки в иммунной системе человека". Nature Reviews. Иммунология . 10 (7): 490–500. doi :10.1038/nri2785. PMID  20559327. S2CID  10861133.
  18. ^ Vadasz Z, Haj T, Kessel A, Toubi E (июнь 2013 г.). «B-регуляторные клетки при аутоиммунитете и иммуноопосредованном воспалении». FEBS Letters . 587 (13): 2074–2078. Bibcode : 2013FEBSL.587.2074V. doi : 10.1016/j.febslet.2013.05.023. PMID  23707422. S2CID  23330772.
  19. ^ Гангули Д., Хаак С., Сисирак В., Рейзис Б. (август 2013 г.). «Роль дендритных клеток в аутоиммунитете». Nature Reviews. Иммунология . 13 (8): 566–577. doi :10.1038/nri3477. PMC 4160805. PMID  23827956 . 
  20. ^ ab Maher S, Toomey D, Condron C, Bouchier-Hayes D (апрель 2002 г.). «Смерть клеток, вызванная активацией: противоречивая роль Fas и лиганда Fas в иммунной привилегии и противодействии опухолям». Иммунология и клеточная биология . 80 (2): 131–137. doi :10.1046/j.1440-1711.2002.01068.x. PMID  11940113. S2CID  13419948.
  21. ^ Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T (октябрь 2009 г.). «Регуляторные Т-клетки: как они подавляют иммунные реакции?». International Immunology . 21 (10): 1105–1111. doi : 10.1093/intimm/dxp095 . PMID  19737784.
  22. ^ Braza F, Soulillou JP, Brouard S (сентябрь 2012 г.). «Сигнатура экспрессии генов при толерантности к трансплантации». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 413 (17–18): 1414–1418. doi :10.1016/j.cca.2012.04.024. PMID  22580152.
  23. ^ ab Gökmen R, Hernandez-Fuentes MP (август 2013 г.). «Биомаркеры толерантности». Current Opinion in Organ Transplantation . 18 (4): 416–420. doi :10.1097/MOT.0b013e3283636fd5. PMID  23838646. S2CID  205838923.
  24. ^ ab Clark DA, Chaouat G (декабрь 2012 г.). «Регуляторные Т-клетки и воспроизводство: как они это делают?». Журнал репродуктивной иммунологии . 96 (1–2): 1–7. doi :10.1016/j.jri.2012.07.007. PMID  23021867.
  25. ^ Christiansen OB (август 2013 г.). «Репродуктивная иммунология». Молекулярная иммунология . 55 (1): 8–15. doi :10.1016/j.molimm.2012.08.025. PMC 1383872. PMID  23062611 . 
  26. ^ ab Pabst O, Mowat AM (май 2012 г.). «Оральная толерантность к пищевому белку». Mucosal Immunology . 5 (3): 232–239. doi :10.1038/mi.2012.4. PMC 3328017. PMID  22318493 . 
  27. ^ Weiner HL (октябрь 2000 г.). «Оральная толерантность, активный иммунологический процесс, опосредованный множественными механизмами». Журнал клинических исследований . 106 (8): 935–937. doi :10.1172/jci11348. PMC 314352. PMID  11032852 . 
  28. ^ Маллегол Дж., Ван Нил Г., Лебретон С., Лепеллетье И., Кэндал С., Дюгав С. и др. (май 2007 г.). «Экзосомы кишечного эпителия T84 несут комплексы MHC класса II/пептида, усиливающие презентацию антигена дендритными клетками». Гастроэнтерология . 132 (5): 1866–1876. doi :10.1053/j.gastro.2007.02.043. PMID  17484880.
  29. ^ Miron N, Cristea V (март 2012). «Энтероциты: активные клетки в толерантности к пищевым и микробным антигенам в кишечнике». Клиническая и экспериментальная иммунология . 167 (3): 405–412. doi :10.1111/j.1365-2249.2011.04523.x. PMC 3374272. PMID  22288583 . 
  30. ^ McDole JR, Wheeler LW, McDonald KG, Wang B, Konjufca V, Knoop KA и др. (март 2012 г.). «Бокаловидные клетки доставляют просветный антиген к дендритным клеткам CD103+ в тонком кишечнике». Nature . 483 (7389): 345–349. doi :10.1038/nature10863. PMC 3313460 . PMID  22422267. 
  31. ^ Mazzini E, Massimiliano L, Penna G, Rescigno M (февраль 2014 г.). «Оральная толерантность может быть установлена ​​посредством передачи по щелевому контакту сытых антигенов от макрофагов CX3CR1⁺ к дендритным клеткам CD103⁺». Иммунитет . 40 (2): 248–261. doi : 10.1016/j.immuni.2013.12.012 . PMID  24462723.
  32. ^ Laffont S, Siddiqui KR, Powrie F (июль 2010 г.). «Воспаление кишечника отменяет толерогенные свойства дендритных клеток MLN CD103+». European Journal of Immunology . 40 (7): 1877–1883. doi :10.1002/eji.200939957. PMC 6108414. PMID  20432234 . 
  33. ^ Benson MJ, Pino-Lagos K, Rosemblatt M, Noelle RJ (август 2007 г.). «Полностью транс-ретиноевая кислота опосредует усиленный рост, дифференцировку и возвращение в кишечник Т-регуляторных клеток в условиях высоких уровней ко-стимуляции». Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1765–1774. doi :10.1084/jem.20070719. PMC 2118687. PMID 17620363  . 
  34. ^ Hammerschmidt SI, Ahrendt M, Bode U, Wahl B, Kremmer E, Förster R, Pabst O (октябрь 2008 г.). «Стромальные клетки брыжеечных лимфатических узлов необходимы для генерации Т-клеток, направляющихся в кишечник in vivo». Журнал экспериментальной медицины . 205 (11): 2483–2490. doi :10.1084/jem.20080039. PMC 2571923. PMID  18852290 . 
  35. ^ Хадис У, Валь Б, Шульц О, Хардтке-Воленски М, Шипперс А, Вагнер Н и др. (февраль 2011 г.). «Кишечная толерантность требует возвращения в кишечник и расширения регуляторных Т-клеток FoxP3+ в собственной пластинке». Иммунитет . 34 (2): 237–246. doi : 10.1016/j.immuni.2011.01.016 . PMID  21333554.
  36. ^ Губье А., Дюбуа Б., Гейт Х., Жубер Г., Виллар-Трюк Ф., Асселин-Патурель С. и др. (сентябрь 2008 г.). «Плазмоцитоидные дендритные клетки опосредуют пероральную толерантность». Иммунитет . 29 (3): 464–475. doi :10.1016/j.immuni.2008.06.017. ПМЦ 3545652 . ПМИД  18789731. 
  37. ^ Murphy K (2012). "Глава 12: Иммунная система слизистой оболочки". Janeway's Immunobiology (8-е изд.). Garland Sciences. стр. 465–502. ISBN 978-0-8153-4243-4.
  38. ^ Soyer OU, Akdis M, Ring J, Behrendt H, Crameri R, Lauener R, Akdis CA (февраль 2013 г.). «Механизмы периферической толерантности к аллергенам». Аллергия . 68 (2): 161–170. doi : 10.1111/all.12085 . PMID  23253293. S2CID  24008758.
  39. ^ Petalas K, Durham SR (июнь 2013 г.). «Аллерген-иммунотерапия аллергического ринита». Rhinology . 51 (2): 99–110. doi : 10.4193/Rhino12.086 . PMID  23671890.
  40. ^ Cernadas JR (февраль 2013 г.). «Десенсибилизация к антибиотикам у детей». Детская аллергия и иммунология . 24 (1): 3–9. doi :10.1111/pai.12001. PMID  22963144. S2CID  27655449.
  41. ^ Aktipis CA, Boddy AM, Gatenby RA, Brown JS, Maley CC (декабрь 2013 г.). «Компромиссы жизненного цикла в эволюции рака». Nature Reviews. Cancer . 13 (12): 883–892. doi :10.1038/nrc3606. PMC 4010142. PMID 24213474  . 
  42. ^ Ramsay AG (август 2013 г.). «Иммунотерапия с блокадой иммунных контрольных точек для активации противоопухолевого Т-клеточного иммунитета». British Journal of Haematology . 162 (3): 313–325. doi :10.1111/bjh.12380. PMID  23691926. S2CID  9062219.
  43. ^ Линдау Д., Гилен П., Кресен М., Весселинг П., Адема Г.Дж. (февраль 2013 г.). «Сеть иммуносупрессивных опухолей: супрессорные клетки миелоидного происхождения, регуляторные Т-клетки и естественные киллерные Т-клетки». Иммунология . 138 (2): 105–115. doi :10.1111/imm.12036. PMC 3575763. PMID  23216602 . 
  44. ^ abc Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP (февраль 2012 г.). «Толерантность к болезням как стратегия защиты». Science . 335 (6071): 936–941. Bibcode :2012Sci...335..936M. doi :10.1126/science.1214935. PMC 3564547 . PMID  22363001. 
  45. ^ abcd Råberg L, Graham AL, Read AF (январь 2009 г.). «Разложение здоровья: толерантность и устойчивость к паразитам у животных». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 364 (1513): 37–49. doi :10.1098/rstb.2008.0184. PMC 2666700. PMID  18926971 . 
  46. ^ Ghiringhelli F, Ménard C, Martin F, Zitvogel L (декабрь 2006 г.). «Роль регуляторных Т-клеток в контроле естественных клеток-киллеров: значимость во время прогрессирования опухоли». Immunological Reviews . 214 : 229–238. doi :10.1111/j.1600-065x.2006.00445.x. PMID  17100888. S2CID  37377768.
  47. ^ Kretschmer K, Apostolou I, Jaeckel E, Khazaie K, von Boehmer H (август 2006 г.). «Создание регуляторных Т-клеток с определенной антигенной специфичностью: роль в аутоиммунитете и раке». Immunological Reviews . 212 : 163–169. doi :10.1111/j.0105-2896.2006.00411.x. PMID  16903913. S2CID  19863894.
  48. ^ Råberg L, Sim D, Read AF (ноябрь 2007 г.). «Распутывание генетических вариаций для устойчивости и толерантности к инфекционным заболеваниям у животных». Science . 318 (5851): 812–814. Bibcode :2007Sci...318..812R. doi :10.1126/science.1148526. hdl : 1842/2140 . PMID  17975068. S2CID  16697260.

Внешние ссылки