Ноцицептор (от лат. nocere ' вредить или ранить'; букв. ' рецептор боли ' ) — это сенсорный нейрон , который реагирует на повреждающие или потенциально повреждающие стимулы, посылая сигналы «возможной угрозы» [1] [2] [3] в спинной и головной мозг. Мозг создает ощущение боли, чтобы направить внимание на часть тела, чтобы угроза могла быть смягчена; этот процесс называется ноцицепцией .
Ноцицепция и боль обычно вызываются только давлениями и температурами, которые потенциально повреждают ткани. Этот барьер или порог контрастирует с более чувствительными зрительными, слуховыми, обонятельными, вкусовыми и соматосенсорными реакциями на стимулы. Ощущение боли индивидуально и может быть подавлено стрессом или усилено ожиданием. Простая активация ноцицептора не всегда приводит к воспринимаемой боли, поскольку последняя также зависит от частоты потенциалов действия , интеграции пре- и постсинаптических сигналов и влияний со стороны высших или центральных процессов. [4]
Ноцицепторы были открыты Чарльзом Скоттом Шеррингтоном в 1906 году. В более ранние века ученые считали, что животные подобны механическим устройствам, которые преобразуют энергию сенсорных стимулов в двигательные реакции. Шеррингтон использовал множество различных экспериментов, чтобы продемонстрировать, что различные типы стимуляции рецептивного поля афферентного нервного волокна приводят к различным реакциям. Некоторые интенсивные стимулы вызывают рефлекторное отдергивание , определенные автономные реакции и боль . Конкретные рецепторы для этих интенсивных стимулов были названы ноцицепторами. [5]
Исследования ноцицепторов проводились на сознательных людях, а также на суррогатных животных моделях. Процесс сложен из-за инвазивных методов, которые могут изменить клеточную активность изучаемых ноцицепторов, невозможности записи с небольших нейронных структур и неопределенности в системах животных моделей относительно того, следует ли приписывать ответ боли или какому-либо другому фактору. [4]
У млекопитающих ноцицепторы находятся в любой области тела, которая может ощущать болевые раздражители. Внешние ноцицепторы находятся в таких тканях , как кожа ( кожные ноцицепторы ), роговица и слизистая оболочка . Внутренние ноцицепторы находятся в различных органах, таких как мышцы , суставы , мочевой пузырь , внутренние органы и пищеварительный тракт. Тела клеток этих нейронов расположены либо в ганглиях задних корешков , либо в ганглиях тройничного нерва. [6] Ганглии тройничного нерва являются специализированными нервами для лица, тогда как ганглии задних корешков связаны с остальной частью тела. Аксоны простираются в периферическую нервную систему и заканчиваются веточками, образуя рецептивные поля.
Ноцицепторы обычно электрически молчат, когда не стимулируются. [4] Периферическое окончание зрелого ноцицептора — это место, где обнаруживаются и преобразуются в электрическую энергию болевые стимулы . [7] Когда электрическая энергия достигает порогового значения, индуцируется потенциал действия , который направляется в центральную нервную систему (ЦНС). Это приводит к цепочке событий, которая позволяет сознательно осознавать боль. Сенсорная специфичность ноцицепторов устанавливается высоким порогом только для определенных характеристик стимулов. Ноцицепторы активируются только тогда, когда высокий порог достигается химическими, термическими или механическими средами.
С точки зрения скорости проводимости ноцицепторы делятся на две группы. Аксоны волокон Aδ миелинизированы и могут пропускать потенциал действия к ЦНС со скоростью от 5 до 30 метров в секунду. Аксоны волокон C проводят медленнее со скоростью от 0,4 до 2 метров в секунду из-за их меньшего диаметра и незначительной или отсутствующей миелинизации их аксона. [8] [4] В результате боль протекает в две фазы: первоначальная чрезвычайно острая боль, связанная с волокнами Aδ, и второе, более продолжительное и немного менее интенсивное чувство боли от волокон C. Массивный или продолжительный вход в волокно C приводит к прогрессирующему нарастанию в заднем роге спинного мозга; это явление, называемое взвинчиванием , похоже на столбняк в мышцах. Взвинчивание увеличивает вероятность большей чувствительности к боли. [9]
Тепловые ноцицепторы активируются вредным теплом или холодом при различных температурах. Существуют определенные преобразователи ноцицепторов, которые отвечают за то, как и если определенное нервное окончание реагирует на тепловой стимул. Первым был обнаружен TRPV1 , и его порог совпадает с температурой тепловой боли 43 °C. Другая температура в диапазоне тепло-горячее опосредуется более чем одним каналом TRP . Каждый из этих каналов выражает определенный домен C-терминала, который соответствует чувствительности к теплу-горячему. Взаимодействия между всеми этими каналами и то, как уровень температуры определяется как превышающий болевой порог, в настоящее время неизвестны. Холодные стимулы воспринимаются каналами TRPM8 . Его домен C-терминала отличается от чувствительных к теплу TRP. Хотя этот канал соответствует холодным стимулам, до сих пор неизвестно, участвует ли он также в обнаружении сильного холода. Интересное открытие, связанное с холодными стимулами, заключается в том, что тактильная чувствительность и двигательная функция ухудшаются, в то время как восприятие боли сохраняется.
Механические ноцицепторы реагируют на избыточное давление или механическую деформацию. Они также реагируют на разрезы, которые разрывают поверхность кожи. Реакция на стимул обрабатывается корой как боль, так же как химические и термические реакции. Эти механические ноцицепторы часто имеют полимодальные характеристики. Поэтому возможно, что некоторые из преобразователей для термических стимулов являются такими же для механических стимулов. То же самое верно и для химических стимулов, поскольку TRPA1, по-видимому, обнаруживает как механические, так и химические изменения. Некоторые механические стимулы могут вызывать высвобождение промежуточных химических веществ, таких как АТФ , который может быть обнаружен пуринергическими рецепторами P2 , или фактор роста нервов , который может быть обнаружен киназой рецептора тропомиозина A (TrkA). [10]
Химические ноцицепторы имеют каналы TRP, которые реагируют на широкий спектр специй. Тот, который вызывает наибольший отклик и очень широко тестируется, — это капсаицин . Другие химические стимуляторы — это раздражители окружающей среды, такие как акролеин , химическое оружие Первой мировой войны и компонент сигаретного дыма. Помимо этих внешних стимуляторов, химические ноцицепторы обладают способностью обнаруживать эндогенные лиганды и определенные амины жирных кислот, которые возникают в результате изменений во внутренних тканях. Как и в тепловых ноцицепторах, TRPV1 может обнаруживать химические вещества, такие как капсаицин, токсины пауков и кислоты. [11] [10] Кислотно-чувствительные ионные каналы (ASIC) также обнаруживают кислотность. [10]
Хотя каждый ноцицептор может иметь множество возможных пороговых уровней, некоторые вообще не реагируют на химические, термические или механические стимулы, если только травма не произошла. Их обычно называют молчаливыми или спящими ноцицепторами, поскольку их реакция наступает только при начале воспаления в окружающей ткани. [6] Они были идентифицированы с помощью электрической стимуляции их рецептивного поля . [4]
Ноцицепторы, которые реагируют на более чем один тип стимулов, называются полимодальными . [12] Они являются наиболее распространенным типом ноцицепторов С-волокон и экспрессируют богатый репертуар нейротрансмиттеров . [4]
Афферентные ноцицептивные волокна (те, которые посылают информацию в мозг , а не из мозга) возвращаются в спинной мозг , где они образуют синапсы в его заднем роге . Это ноцицептивное волокно (расположенное на периферии) является нейроном первого порядка. Клетки в заднем роге разделены на физиологически различные слои, называемые пластинками. Различные типы волокон образуют синапсы в разных слоях и используют либо глутамат , либо вещество P в качестве нейромедиатора. Волокна Aδ образуют синапсы в пластинках I и V, волокна C соединяются с нейронами в пластинке II, волокна Aβ соединяются с пластинками I, III и V. [6] После достижения определенной пластинки в спинном мозге ноцицептивный проект первого порядка передается нейронам второго порядка, которые пересекают среднюю линию в передней белой комиссуре. Затем нейроны второго порядка посылают свою информацию по двум путям в таламус : медиально-лемнисковая система дорсального столба и переднебоковая система . Первая больше зарезервирована для обычного неболевого ощущения, тогда как вторая зарезервирована для болевого ощущения. Достигнув таламуса, информация обрабатывается в вентральном заднем ядре и отправляется в кору головного мозга через волокна в задней ножке внутренней капсулы.
Поскольку существует восходящий путь к мозгу, который инициирует осознанное осознание боли, также существует нисходящий путь, который модулирует болевое ощущение. Мозг может запросить высвобождение определенных гормонов или химических веществ, которые могут иметь анальгезирующий эффект, который может уменьшить или подавить болевое ощущение. Область мозга, которая стимулирует высвобождение этих гормонов, — это гипоталамус . [13] Этот эффект нисходящего торможения можно продемонстрировать с помощью электрической стимуляции периакведуктальной серой области среднего мозга или перивентрикулярного ядра . Они оба, в свою очередь, проецируются в другие области, участвующие в регуляции боли, такие как большое ядро шва , которое также получает аналогичные афференты от парагигантоцеллюлярного ядра ретикулярной ткани (NPG). В свою очередь большое ядро шва проецируется в область желатинозной субстанции заднего рога и опосредует ощущение спиноталамических входов. Сначала это происходит, когда ядро шва посылает серотонинергические нейроны в нейроны спинного мозга, которые, в свою очередь, секретируют энкефалин в интернейроны, которые несут болевое восприятие. [14] Энкефалин функционирует, связывая опиоидные рецепторы, чтобы вызвать ингибирование постсинаптического нейрона, тем самым ингибируя боль. [10] Околоводопроводное серое вещество также содержит опиоидные рецепторы , что объясняет один из механизмов, посредством которых опиоиды, такие как морфин и диацетилморфин, оказывают анальгезирующее действие.
Чувствительность ноцицептора модулируется большим количеством медиаторов во внеклеточном пространстве, таких как токсичные и воспалительные молекулы. [15] [4] Периферическая сенсибилизация представляет собой форму функциональной пластичности ноцицептора. Ноцицептор может измениться от простого детектора вредных стимулов до детектора невредных стимулов. В результате стимулы низкой интенсивности от обычной активности инициируют болевое ощущение. Это обычно известно как гипералгезия . Воспаление является одной из распространенных причин, которая приводит к сенсибилизации ноцицепторов. Обычно гипералгезия прекращается, когда воспаление спадает, однако иногда генетические дефекты и/или повторная травма могут привести к аллодинии : совершенно невредный стимул, такой как легкое прикосновение, вызывает сильную боль. Аллодиния также может быть вызвана повреждением ноцицептора в периферических нервах. Это может привести к деафферентации, что означает развитие различных центральных процессов из сохранившегося афферентного нерва. В этой ситуации сохранившиеся аксоны задних корешков ноцицепторов могут вступать в контакт со спинным мозгом, тем самым изменяя нормальный вход. [9]
Ноцицепторы развиваются из стволовых клеток нервного гребня во время эмбриогенеза . Нервный гребень отвечает за большую часть раннего развития позвоночных. Он конкретно отвечает за развитие периферической нервной системы (ПНС). Стволовые клетки нервного гребня отделяются от нервной трубки, когда она закрывается, и ноцицепторы растут из дорсальной части этой ткани нервного гребня. Они формируются поздно во время нейрогенеза. Ранее формирующиеся клетки из этой области могут стать неболевыми рецепторами, либо проприоцепторами , либо низкопороговыми механорецепторами . Все нейроны, полученные из нервного гребня, включая эмбриональные ноцицепторы, экспрессируют тропомиозиновую рецепторную киназу А (TrkA), которая является рецептором фактора роста нервов (NGF). Однако факторы транскрипции, определяющие тип ноцицептора, остаются неясными. [11]
После сенсорного нейрогенеза происходит дифференциация, и формируются два типа ноцицепторов. Они классифицируются как пептидергические или непептидергические ноцицепторы, каждый из которых выражает определенный репертуар ионных каналов и рецепторов. Их специализации позволяют рецепторам иннервировать различные центральные и периферические мишени. Эта дифференциация происходит как в перинатальном, так и в постнатальном периодах. Непептидергические ноцицепторы отключают TrkA и начинают экспрессировать протоонкоген RET , который является трансмембранным сигнальным компонентом, который позволяет экспрессировать нейротрофический фактор, полученный из глиальной клеточной линии (GDNF). Этот переход осуществляется с помощью фактора транскрипции 1, связанного с runt (RUNX1), который жизненно важен для развития непептидергических ноцицепторов. Напротив, пептидергические ноцицепторы продолжают использовать TrkA, и они экспрессируют совершенно другой тип фактора роста. В настоящее время проводится много исследований о различиях между ноцицепторами. [11]
Ноцицепция была зарегистрирована у животных, не являющихся млекопитающими, [16] включая рыб [17] и широкий спектр беспозвоночных , включая пиявок , [18] нематод , [19] морских слизней , [20] и личинок плодовых мушек . [21] Хотя эти нейроны могут иметь пути и связи с центральной нервной системой, которые отличаются от путей и связей ноцицепторов млекопитающих, ноцицептивные нейроны у немлекопитающих часто активируются в ответ на те же стимулы, что и у млекопитающих, такие как высокая температура (40 градусов по Цельсию или более), низкий pH , капсаицин и повреждение тканей.
Например, у плодовых мушек определенные мультидендритные сенсорные нейроны играют роль в ноцицепции. [22] У моллюсков ноцицептивные реакции опосредуются педальными сенсорными нейронами. [23] [24] Ракообразные, с другой стороны, используют различные типы сенсорных клеток, включая хордотональные органы и механорецепторы, для обнаружения потенциально повреждающих стимулов (см. также Боль у ракообразных ).
