stringtranslate.com

Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1

Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1 или sVEGFR-1) представляет собой тирозинкиназный белок с антиангиогенными свойствами. Немембранный ассоциированный сплайс-вариант рецептора VEGF 1 (Flt-1), sFlt-1 связывает ангиогенные факторы VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и PlGF (плацентарный фактор роста), снижая рост кровеносных сосудов за счет снижения концентраций свободных VEGF и PlGF . [1] У людей sFlt-1 играет важную роль в регуляции образования кровеносных сосудов в различных тканях, включая почки , роговицу и матку . [2] [3] Аномально высокие уровни sFlt-1 были вовлечены в патогенез преэклампсии . [4]

Структура

Структурное сравнение sFlt-1 и Flt-1.

sFlt-1 представляет собой укороченную форму рецептора VEGF Flt-1. Хотя sFlt-1 содержит внеклеточный домен, идентичный домену Flt-1, в нем отсутствуют как трансмембранный, так и межклеточный домены, присутствующие в Flt-1. Вместо этого sFlt-1 содержит новую 31-аминокислотную С-концевую последовательность. [5] sFlt-1 состоит из 6 иммуноглобулин-подобных доменов с сайтом связывания для VEGF и PIGF во втором домене от N-конца. [6] Последовательность из 10 основных аминокислот образует сайт связывания для антикоагулянта гепарина в третьем домене от N-конца. [7] sFlt-1 имеет pI 9,51, что придает белку положительный заряд при физиологическом pH . [8]

Биологическая функция

Сравнение механизма действия sFlt-1 и Flt-1.

Поскольку sFlt-1 не имеет трансмембранного домена , который обычно встраивает тирозинкиназные рецепторы в клеточную мембрану, sFlt-1 свободно перемещается в кровотоке и, таким образом, может перемещаться из ткани, в которой он изначально секретируется, в другие области тела. [5] Поскольку он содержит тот же внеклеточный домен , что и Flt-1, sFlt-1 конкурирует с Flt-1 за связывание VEGF и PIGF, эффективно снижая сывороточные концентрации этих двух ангиогенных факторов роста. [4] Хотя sFlt-1 может эффективно димеризоваться, отсутствие у него киназного домена означает, что фосфорилирование тирозина не происходит при связывании лиганда. [8] В результате sFlt-1 эффективно изолирует агонисты Flt-1 и был вовлечен в качестве регулятора этого рецептора в почках , печени и мозге . [9]

Роль в преэклампсии

Теория плацентарного фактора преэклампсии

Преэклампсия — это специфическое для беременности состояние, характеризующееся гипертонией и протеинурией у матери после 20 -й недели беременности . [5] Обычно, во время раннего формирования плаценты , вневорсинчатые цитотрофобласты , тип специализированных фетальных клеток, проникают в спиральные артерии матки . Это вторжение стимулирует ремоделирование эпителиального слоя этих маточных артерий, увеличивая их проводимость и уменьшая их сопротивление, чтобы соответствовать возросшим потребностям в кровотоке во время беременности. [10] [11] В частности, внедряющиеся цитотрофобласты достигают этого изменения путем снижения экспрессии молекул адгезии, характерных для эпителиальных клеток , и повышения экспрессии молекул адгезии, характерных для эндотелиальных клеток, в процессе, известном как псевдоваскулогенез. [12] [13]

У пациентов с преэклампсией эта артериальная трансформация неполная, поскольку цитотрофобласты не могут полностью переключить свой паттерн экспрессии адгезивных молекул на эндотелиальную форму. Считается, что баланс про- и антиангиогенных факторов и их рецепторов, включая VEGF-A , PIGF, Flt1 и sFlt1, опосредует этот процесс. [5]

У женщин, у которых развивается преэклампсия, соотношение sFlt-1 к PlGF выше, чем при нормальной беременности. [4] [14] [6] Считается, что sFlt-1, вырабатываемый в плаценте, циркулирует в материнском кровотоке, чтобы воздействовать на отдаленные ткани, объясняя мультисистемную эндотелиальную дисфункцию, наблюдаемую у женщин с преэклампсией. [5] Исследования in vitro связали лечение sFlt-1 с моделью вазоконстрикции и эндотелиальной дисфункции, идентичной синдрому, возникающему при инкубации клеток с сывороткой пациентов с преэклампсией. [5] Кроме того, было показано, что аденовирусный перенос гена sFlt-1 беременным крысам вызывает синдром, похожий на преэклампсию. [5]

Преэклампсическая регуляция sFlt-1

Хотя sFlt-1 вырабатывается в небольших количествах эндотелиальными клетками и моноцитами , предполагается, что плацента является основным источником sFlt-1 во время беременности. [4] мРНК sFlt-1 демонстрирует сильную экспрессию в плаценте, а концентрация sFlt-1 в сыворотке значительно падает у пациентов после рождения плаценты. [15] [16]

Экспрессия sFlt-1 стимулируется гипоксическими условиями. При здоровой беременности плацента развивается в гипоксической среде, что приводит к 20-кратному увеличению экспрессии sFlt-1. [17] У пациенток с ранним началом преэклампсии это увеличение оценивается в 43 раза более выраженным и может быть вызвано условиями недостаточного обильности матки , что приводит к более тяжелой локальной гипоксии. [18] Ингибирование сигнализации оксида азота также было связано с повышением уровня sFlt-1 в сыворотке в модели преэклампсии у крыс; этот стимул может представлять собой вторичный фактор, способствующий тенденциям sFlt-1 и при преэклампсии у людей. [19]

В дополнение к краткосрочной регуляции уровнями кислорода и оксида азота, генетические различия также влияют на сплайсинг гена Flt-1 и результирующие уровни экспрессии sFlt-1. Женщины с историей преэклампсии продолжают демонстрировать повышенные уровни сыворотки sFlt-1 до 18 месяцев после родов , что предполагает генетическую основу экспрессии sFlt-1, независимую от стимулов, связанных с беременностью. [20]

Клиническое значение

Концентрации PlGF и sFlt-1, измеренные с помощью иммуноанализа в крови матери, улучшают прогностические возможности при преэклампсии, которая обычно диагностируется исключительно на основе клинических симптомов, протеинурии и допплеровской велосиметрии маточных артерий . [21] [22] Примечательно, что увеличение sFlt-1 и уменьшение PIGF и VEGF можно обнаружить по крайней мере за пять недель до появления симптомов преэклампсии, что потенциально способствует более ранней диагностике и лечению. [23] Изменения sFlt-1 являются наиболее предсказательными для ранней преэклампсии; случаи преэклампсии, возникающие на поздних сроках беременности, обычно сопровождаются лишь небольшим снижением PIGF. [18] Однако повышение sFlt-1 также связано с другими акушерскими состояниями, такими как непреэклампсическая задержка внутриутробного развития плода, что ограничивает его использование в качестве дискриминационного биомаркера преэклампсии. [24] Кроме того, чувствительность и специфичность теста sFlt-1 обычно считаются слишком низкими, чтобы использовать его в качестве эффективного предиктора преэклампсии. [25]

Участие sFlt-1 в патогенезе преэклампсии может объяснить несколько демографических тенденций в заболеваемости этим состоянием. Человеческий ген Flt-1/sFlt-1 расположен в 13q12 ; связь фетальной трисомии-13 с более высокими показателями преэклампсии теоретически может быть объяснена дополнительной копией гена. [5] Кроме того, у первородящих женщин исходные уровни sFlt-1 выше, тенденция, которая потенциально может объяснить более высокую заболеваемость преэклампсией среди первородящих матерей. [5]

Цитаты

  1. ^ Халил А, Муттукришна С, Харрингтон К, Жоно Э (июль 2008 г.). «Влияние антигипертензивной терапии альфа-метилдопой на уровни ангиогенных факторов при беременности с гипертензивными расстройствами». PLOS ONE . ​​3 (7): e2766. Bibcode :2008PLoSO...3.2766K. doi : 10.1371/journal.pone.0002766 . PMC  2447877 . PMID  18648513.
  2. ^ Амбати Б.К., Нодзаки М., Сингх Н., Такеда А., Джани П.Д., Сутар Т., Альбукерке Р.Дж., Рихтер Э., Сакураи Э., Ньюкомб М.Т., Кляйнман М.Э., Колдуэлл Р.Б., Лин К., Огура Ю., Ореккья А., Самуэльсон Д.А., Агнью Д.В., Сент-Леже Дж., Грин В.Р., Махасрешти П.Дж., Куриэль Д.Т., Кван Д., Марш Х., Икеда С., Лейпер Л.Дж., Коллинсон Дж.М., Богданович С., Хурана Т.С., Сибуя М., Болдуин М.Э., Феррара Н., Гербер Х.П., Де Фалько С., Витта Дж., Баффи Дж.З., Рейслер Б.Дж., Амбати Дж. (октябрь 2006 г.). «Аваскуляризация роговицы обусловлена ​​растворимым рецептором VEGF-1». Природа . 443 (7114): 993–7. Bibcode : 2006Natur.443..993A. doi : 10.1038/nature05249. PMC 2656128. PMID  17051153. 
  3. ^ Luft FC (февраль 2014 г.). «Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 и атеросклероз при хронической болезни почек». Kidney International . 85 (2): 238–40. doi : 10.1038/ki.2013.402 . PMID  24487364.
  4. ^ abcd Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann TA, Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA (март 2003 г.). «Избыток плацентарной растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt1) может способствовать эндотелиальной дисфункции, гипертонии и протеинурии при преэклампсии». Журнал клинических исследований . 111 (5): 649–58. doi :10.1172/JCI200317189. PMC 151901. PMID  12618519 . 
  5. ^ abcdefghi Maynard SE, Venkatesha S, Thadhani R, Karumanchi SA (май 2005 г.). «Растворимая Fms-подобная тирозинкиназа 1 и эндотелиальная дисфункция в патогенезе преэклампсии». Pediatric Research . 57 (5 Pt 2): 1R–7R. doi : 10.1203/01.PDR.0000159567.85157.B7 . PMID  15817508.
  6. ^ ab Kendall RL, Thomas KA (ноябрь 1993 г.). «Ингибирование активности фактора роста эндотелиальных клеток сосудов эндогенно кодируемым растворимым рецептором». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (22): 10705–9. Bibcode : 1993PNAS...9010705K. doi : 10.1073/pnas.90.22.10705 . PMC 47846. PMID  8248162. 
  7. ^ Holash J, Davis S, Papadopoulos N, Croll SD, Ho L, Russell M, Boland P, Leidich R, Hylton D, Burova E, Ioffe E, Huang T, Radziejewski C, Bailey K, Fandl JP, Daly T, Wiegand SJ, Yancopoulos GD, Rudge JS (август 2002 г.). "VEGF-Trap: блокатор VEGF с мощным противоопухолевым действием". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (17): 11393–8. Bibcode : 2002PNAS...9911393H. doi : 10.1073/pnas.172398299 . PMC 123267. PMID  12177445 . 
  8. ^ ab Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W, Jank A, Kribs A, Cornely OA, Kreyssig C, Hemphill L, Rigby AC, Khedkar S, Lindner TH, Mallmann P, Stepan H, Karumanchi SA, Benzing T (август 2011 г.). "Пилотное исследование экстракорпорального удаления растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 при преэклампсии". Circulation . 124 (8): 940–50. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.034793 . PMID  21810665.
  9. ^ Maynard S, Epstein FH, Karumanchi SA (2008). «Преэклампсия и ангиогенный дисбаланс». Annual Review of Medicine . 59 : 61–78. doi :10.1146/annurev.med.59.110106.214058. PMID  17937587.
  10. ^ De Wolf, F.; Wolf-Peeters, C. De; Brosens, I.; Robertson, WB (1980-05-01). «Человеческое плацентарное ложе: электронно-микроскопическое исследование трофобластической инвазии спиральных артерий». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 137 (1): 58–70. doi :10.1016/0002-9378(80)90387-7. ISSN  0002-9378. PMID  7369289.
  11. ^ Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG (1972). «Роль спиральных артерий в патогенезе преэклампсии». Obstetrics and Gynecology Annual . 1 : 177–91. PMID  4669123.
  12. ^ Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, Roberts JM, Fisher SJ (март 1993 г.). «Преэклампсия связана с аномальной экспрессией молекул адгезии инвазивными цитотрофобластами». Журнал клинических исследований . 91 (3): 950–60. doi :10.1172/JCI116316. PMC 288047. PMID  7680671 . 
  13. ^ Zhou Y, Fisher SJ, Janatpour M, Genbacev O, Dejana E, Wheelock M, Damsky CH (май 1997). «Человеческие цитотрофобласты принимают сосудистый фенотип по мере дифференциации. Стратегия успешного эндоваскулярного вторжения?». Журнал клинических исследований . 99 (9): 2139–51. doi :10.1172/JCI119387. PMC 508044. PMID  9151786 . 
  14. ^ Левин Р.Дж., Тадхани Р., Цянь С., Лам С., Лим К.Х., Ю К.Ф., Блинк А.Л., Сакс Б.П., Эпштейн Ф.Х., Сибай Б.М., Сукхатме В.П., Каруманчи С.А. (январь 2005 г.). «Мочево-плацентарный фактор роста и риск преэклампсии». ДЖАМА . 293 (1): 77–85. дои : 10.1001/jama.293.1.77 . ПМИД  15632339.
  15. ^ Hornig C, Barleon B, Ahmad S, Vuorela P, Ahmed A, Weich HA (апрель 2000 г.). «Высвобождение и комплексообразование растворимого VEGFR-1 из эндотелиальных клеток и биологических жидкостей». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 80 (4): 443–54. doi : 10.1038/labinvest.3780050 . PMID  10780661.
  16. ^ Кога К, Осуга Ю, Ёсино О, Хирота Ю, Руйменг Икс, Хирата Т, Такеда С, Яно Т, Цуцуми О, Такетани Ю (май 2003 г.). «Повышенные уровни растворимого рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1 (sVEGFR-1) в сыворотке крови у женщин с преэклампсией». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (5): 2348–51. дои : 10.1210/jc.2002-021942 . ПМИД  12727995.
  17. ^ Shibata E, Rajakumar A, Powers RW, Larkin RW, Gilmour C, Bodnar LM, Crombleholme WR, Ness RB, Roberts JM, Hubel CA (август 2005 г.). «Растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 увеличивается при преэклампсии, но не при нормотензивных беременностях с новорожденными, маленькими для гестационного возраста: связь с циркулирующим плацентарным фактором роста». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (8): 4895–903. doi : 10.1210/jc.2004-1955 . PMID  15886253.
  18. ^ ab Wikström AK, Larsson A, Eriksson UJ, Nash P, Nordén-Lindeberg S, Olovsson M (июнь 2007 г.). «Плацентарный фактор роста и растворимая FMS-подобная тирозинкиназа-1 при ранней и поздней преэклампсии». Акушерство и гинекология . 109 (6): 1368–74. doi :10.1097/01.AOG.0000264552.85436.a1. PMID  17540809. S2CID  72746546.
  19. ^ Bahtiyar MO, Buhimschi C, Ravishankar V, Copel J, Norwitz E, Julien S, Guller S, Buhimschi IA (январь 2007 г.). «Контрастные эффекты хронической гипоксии и ингибирования синтазы оксида азота на циркулирующие ангиогенные факторы в модели ограничения роста у крыс». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 196 (1): 72.e1–6. doi :10.1016/j.ajog.2006.07.048. PMID  17240241.
  20. ^ Wolf M, Hubel CA, Lam C, Sampson M, Ecker JL, Ness RB, Rajakumar A, Daftary A, Shakir AS, Seely EW, Roberts JM, Sukhatme VP, Karumanchi SA, Thadhani R (декабрь 2004 г.). «Преэклампсия и будущие сердечно-сосудистые заболевания: потенциальная роль измененного ангиогенеза и резистентности к инсулину». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (12): 6239–43. doi : 10.1210/jc.2004-0548 . PMID  15579783.
  21. ^ Хирашима С, Окучи А, Араи Ф, Такахаши К, Сузуки Х, Ватанабе Т, Карио К, Мацубара С, Сузуки М (сентябрь 2005 г.). «Установление референтных значений для общей растворимой Fms-подобной тирозинкиназы 1 и свободного плацентарного фактора роста у беременных женщин». Hypertension Research . 28 (9): 727–32. doi : 10.1291/hypres.28.727 . PMID  16419645.
  22. ^ Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, Levine RJ, Taylor RN, Sukhatme VP, Ecker J, Karumanchi SA (февраль 2004 г.). «Плацентарный фактор роста первого триместра и растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 и риск преэклампсии». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (2): 770–5. doi : 10.1210/jc.2003-031244 . PMID  14764795.
  23. ^ Левин Р.Дж., Мейнард С.Е., Цянь С., Лим К.Х., Англия Л.Дж., Ю К.Ф., Шистерман Э.Ф., Тадхани Р., Сакс Б.П., Эпштейн Ф.Х., Сибай Б.М., Сукхатме В.П., Каруманчи С.А. (февраль 2004 г.). «Циркулирующие ангиогенные факторы и риск преэклампсии». Медицинский журнал Новой Англии . 350 (7): 672–83. doi : 10.1056/NEJMoa031884 . PMID  14764923. S2CID  25977072.
  24. ^ Stepan H, Geide A, Faber R (ноябрь 2004 г.). «Растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1». The New England Journal of Medicine . 351 (21): 2241–2. doi : 10.1056/NEJM200411183512123 . PMID  15548791.
  25. ^ Kleinrouweler CE, Wiegerinck MM, Ris-Stalpers C, Bossuyt PM, van der Post JA, von Dadelszen P, Mol BW, Pajkrt E (июнь 2012 г.). «Точность циркулирующего плацентарного фактора роста, сосудистого эндотелиального фактора роста, растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 и растворимого эндоглина в прогнозировании преэклампсии: систематический обзор и метаанализ». BJOG . 119 (7): 778–87. doi : 10.1111/j.1471-0528.2012.03311.x . PMID  22433027.