stringtranslate.com

Рецептор стероидного гормона

Рецепторы стероидных гормонов находятся в ядре , цитозоле , а также на плазматической мембране клеток-мишеней. Они, как правило, являются внутриклеточными рецепторами (обычно цитоплазматическими или ядерными) и инициируют передачу сигнала для стероидных гормонов , что приводит к изменениям в экспрессии генов в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней. Наиболее изученные рецепторы стероидных гормонов являются членами подсемейства ядерных рецепторов 3 (NR3), которые включают рецепторы для эстрогена (группа NR3A) [1] и 3-кетостероидов (группа NR3C). [2] В дополнение к ядерным рецепторам, несколько рецепторов, связанных с G-белком , и ионных каналов действуют как рецепторы клеточной поверхности для определенных стероидных гормонов.

Рецептор стероидных гормонов — это белковая молекула, расположенная либо в цитоплазме клетки, либо в ядре, которая специфически связывается со стероидными гормонами, такими как эстроген, прогестерон и тестостерон , что приводит к активации или подавлению экспрессии генов и последующим клеточным реакциям. Это взаимодействие имеет решающее значение для опосредования физиологических эффектов стероидных гормонов в различных тканях и органах тела. [3]

Типы

Рецепторы стероидных гормонов можно разделить на несколько типов в зависимости от их специфических лигандов и функций:

1. Рецепторы эстрогена (ER): Существует два подтипа, ERα и ERβ, которые связываются с гормоном эстрогеном. Они регулируют экспрессию генов в ответ на эстроген, играя существенные роли в репродуктивных тканях, метаболизме костей и здоровье сердечно-сосудистой системы.

2. Рецепторы прогестерона (PR): PR связываются с гормоном прогестероном и регулируют экспрессию генов в ответ на его сигналы. Они имеют решающее значение для различных репродуктивных процессов, включая менструацию, беременность и развитие молочных желез.

3. Андрогенные рецепторы (AR): Эти рецепторы связываются с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (DHT). Они играют ключевую роль в развитии и функционировании мужских репродуктивных органов, а также во вторичных половых признаках и росте мышц.

4. Глюкокортикоидные рецепторы (ГР): ГР связываются с глюкокортикоидами, такими как кортизол, и регулируют экспрессию генов в ответ на стресс и метаболические сигналы. Они участвуют в таких процессах, как иммунный ответ, метаболизм и адаптация к стрессу.

5. Минералокортикоидные рецепторы (МР): МР в первую очередь связываются с минералокортикоидами, такими как альдостерон, и регулируют электролитный баланс и артериальное давление, контролируя транспорт ионов в эпителиальных клетках почек и других тканях. [4]

Ядерные рецепторы

Стероидные рецепторы семейства ядерных рецепторов являются факторами транскрипции . В зависимости от типа рецептора они либо располагаются в цитозоле и перемещаются в ядро ​​клетки при активации, либо остаются в ядре, ожидая, пока стероидный гормон попадет в них и активирует их. Это поглощение в ядро ​​облегчается сигналом ядерной локализации (NLS), обнаруженным в шарнирной области рецептора. Эта область рецептора покрыта белками теплового шока (HSP), которые связывают рецептор до тех пор, пока не появится гормон. После связывания гормоном рецептор претерпевает конформационное изменение, высвобождая HSP, и рецептор вместе со связанным гормоном поступает в ядро, чтобы воздействовать на транскрипцию.

Структура

Внутриклеточные рецепторы стероидных гормонов имеют общую структуру из четырех функционально гомологичных единиц, так называемых «доменов»:

  1. Вариабельный домен : начинается на N-конце и является наиболее вариабельным доменом среди различных рецепторов.
  2. ДНК-связывающий домен : этот центрально расположенный высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) состоит из двух неповторяющихся глобулярных мотивов [5] , где цинк координируется с четырьмя цистеиновыми и ни одним гистидиновым остатком. Их вторичная и третичная структура отличается от структуры классических цинковых пальцев . [6] Этот регион контролирует, какой ген будет активирован. На ДНК он взаимодействует с элементом ответа на гормон (HRE).
  3. Шарнирная область : эта область контролирует движение рецептора к ядру.
  4. Домен связывания гормона : умеренно консервативный домен связывания лиганда (LBD) может включать сигнал ядерной локализации , аминокислотные последовательности, способные связывать шапероны и части интерфейсов димеризации. Такие рецепторы тесно связаны с шаперонами (а именно белками теплового шока hsp90 и hsp56 ), которые необходимы для поддержания их неактивной (но восприимчивой) цитоплазматической конформации . В конце этого домена находится C-конец. Конец соединяет молекулу с ее парой в гомодимере или гетеродимере. Он может влиять на величину ответа.

Механизм действия

Геномный

В зависимости от механизма действия и субклеточного распределения ядерные рецепторы можно разделить по крайней мере на два класса. [7] [8] Ядерные рецепторы, связывающие стероидные гормоны, классифицируются как рецепторы типа I. Только рецепторы типа I имеют белок теплового шока (HSP), связанный с неактивным рецептором, который высвобождается при взаимодействии рецептора с лигандом. Рецепторы типа I могут быть обнаружены в гомодимерной или гетеродимерной формах. Ядерные рецепторы типа II не имеют HSP и, в отличие от классического рецептора типа I, расположены в ядре клетки.

Свободные (то есть несвязанные) стероиды попадают в цитоплазму клетки и взаимодействуют со своим рецептором. В этом процессе белок теплового шока диссоциирует, и активированный комплекс рецептор-лиганд транслоцируется в ядро. Это также связано с EAAT.

После связывания с лигандом (стероидным гормоном) стероидные рецепторы часто образуют димеры . В ядре комплекс действует как фактор транскрипции , усиливая или подавляя транскрипцию определенных генов своим воздействием на ДНК.

Рецепторы типа II расположены в ядре. Таким образом, их лиганды проходят через клеточную мембрану и цитоплазму и попадают в ядро, где активируют рецептор без высвобождения HSP. Активированный рецептор взаимодействует с элементом ответа на гормон, и процесс транскрипции инициируется, как и в случае с рецепторами типа I.

Негеномный

Было показано, что рецептор альдостерона клеточной мембраны увеличивает активность базолатеральной Na/K АТФазы , натриевых каналов ENaC и калиевых каналов ROMK главной клетки в дистальных канальцах и кортикальных собирательных трубочках нефронов (а также в толстой кишке и, возможно, в потовых железах).

Имеются некоторые доказательства того, что некоторые рецепторы стероидных гормонов могут проникать через липидные бислойные мембраны на поверхности клеток и могут взаимодействовать с гормонами, которые остаются вне клеток. [9]

Рецепторы стероидных гормонов также могут функционировать вне ядра и связываться с цитоплазматическими белками передачи сигнала, такими как PI3k и Akt-киназа . [10]

Другой

Рецепторы стероидных гормонов оказывают свое действие посредством нескольких механизмов, включая:

1. Регуляция генов : После связывания лиганда рецепторы стероидных гормонов перемещаются в ядро, где они связываются со специфическими последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа гормонов (HRE) в регуляторных областях целевых генов. Это связывание либо активирует, либо подавляет транскрипцию генов, что приводит к изменениям уровней мРНК и, в конечном итоге, синтеза белка.

2. Транскрипционные коактиваторы и корепрессоры: рецепторы стероидных гормонов привлекают белки-коактиваторы или корепрессоры в области промотора гена, которые модулируют активность РНК-полимеразы и других транскрипционных механизмов, тем самым влияя на экспрессию генов .

3. Ремоделирование хроматина : рецепторы стероидных гормонов также могут вызывать изменения в структуре хроматина посредством привлечения комплексов ремоделирования хроматина. Это обеспечивает доступ транскрипционного аппарата к определенным регуляторным областям генов, облегчая или ингибируя транскрипцию генов.

4. Негеномная сигнализация: В дополнение к классическим геномным действиям, рецепторы стероидных гормонов могут инициировать быстрые негеномные сигнальные пути в цитоплазме или на клеточной мембране. Эти пути включают активацию различных протеинкиназ и других сигнальных молекул, что приводит к быстрым клеточным реакциям, таким как ионные потоки, перестройки цитоскелета и активация систем вторичных мессенджеров.

5. Перекрестное взаимодействие с другими сигнальными путями: рецепторы стероидных гормонов также могут взаимодействовать и модулировать активность других сигнальных путей, таких как сигнальные пути факторов роста, тем самым интегрируя гормональные сигналы и сигналы факторов роста для регулирования клеточных процессов. [11]

Недавно был выявлен новый класс рецепторов стероидных гормонов, и эти новые рецепторы обнаружены на клеточной мембране. Новые исследования предполагают, что наряду с хорошо документированными внутриклеточными рецепторами, существуют рецепторы клеточной мембраны для нескольких стероидных гормонов, и что их клеточные ответы намного быстрее, чем внутриклеточные рецепторы. [12]

Рецепторы, связанные с G-белком

Связанные с GPCR белки, скорее всего, взаимодействуют со стероидными гормонами через консенсусную последовательность аминокислот, традиционно считающуюся местом распознавания и взаимодействия холестерина. Около трети GPCR класса A содержат эту последовательность. Сами стероидные гормоны достаточно отличаются друг от друга, чтобы не все они влияли на все связанные с GPCR белки; однако сходство между стероидными гормонами и между рецепторами делает правдоподобным аргумент о том, что каждый рецептор может реагировать на несколько стероидных гормонов или что каждый гормон может влиять на несколько рецепторов. Это противоречит традиционной модели наличия уникального рецептора для каждого уникального лиганда. [13]

Известно, что по крайней мере четыре различных белка, связанных с GPCR, реагируют на стероидные гормоны. G-белок-связанный рецептор 30 (GPR30) связывает эстроген, мембранный прогестиновый рецептор (mPR) связывает прогестерон, G-белок-связанный рецептор семейства C группы 6 члена A (GPRC6A) связывает андрогены, а тиреоидный гормон и ассоциированный с следовыми аминами рецептор 1 (TAAR1) связывает тиреоидный гормон (хотя технически это не стероидные гормоны, тиреоидные гормоны можно сгруппировать здесь, поскольку их рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов). В качестве примера эффектов этих GPCR-связанных белков рассмотрим GPR30. GPR30 связывает эстроген, и при связывании эстрогена этот путь активирует аденилатциклазу и рецептор эпидермального фактора роста. Это приводит к вазодилатации, ренопротекции, развитию молочных желез и т. д. [13]

Сульфатированные стероиды и желчные кислоты также обнаруживаются вомероназальными рецепторами , в частности семейством V1. [14] [15] [16]

Ионные каналы

Нейроактивные стероиды связываются и модулируют активность нескольких ионных каналов, включая ГАМК А , [17] [18] [19] [20] NMDA , [21] и сигма-рецепторы . [22]

Было обнаружено, что стероид прогестерон модулирует активность потенциалзависимых Ca 2+ -каналов CatSper (катионные каналы спермы) . Поскольку яйца выделяют прогестерон, сперма может использовать прогестерон в качестве сигнала возвращения к яйцам ( хемотаксис ). [23] [24]

Комплекс SHBG/SHBG-R

Считается, что глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), в основном выполняет функцию транспортера и резервуара для половых гормонов эстрадиола и тестостерона. Однако также было продемонстрировано, что SHBG может связываться с рецептором клеточной поверхности (SHBG-R). SHBG-R не был полностью охарактеризован. Подмножество стероидов способно связываться с комплексом SHBG/SHBG-R, что приводит к активации аденилатциклазы и синтезу вторичного мессенджера цАМФ . [25] Следовательно, комплекс SHBG/SHBG-R, по-видимому, действует как трансмембранный стероидный рецептор, способный передавать сигналы внутрь клеток.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXIV. Рецепторы эстрогена». Pharmacological Reviews . 58 (4): 773–81. doi :10.1124/pr.58.4.8. PMID  17132854. S2CID  45996586.
  2. ^ Lu NZ, Wardell SE, Burnstein KL, Defranco D, Fuller PJ, Giguere V, Hochberg RB, McKay L, Renoir JM, Weigel NL, Wilson EM, McDonnell DP, Cidlowski JA (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXV. Фармакология и классификация суперсемейства ядерных рецепторов: глюкокортикоидные, минералокортикоидные, прогестероновые и андрогеновые рецепторы» (PDF) . Pharmacological Reviews . 58 (4): 782–97. doi :10.1124/pr.58.4.9. PMID  17132855. S2CID  28626145. Архивировано из оригинала (PDF) 28.02.2019.
  3. ^ Thornton JW, Need E, Crews D. Возрождение предкового стероидного рецептора: древнее происхождение сигнализации эстрогена. Science. 2003 4 июля;301(5637):1714-7. doi: 10.1126/science.1086185. PMID 12805548.
  4. ^ Эванс Р. М. Суперсемейство рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов. Science. 1988 18 ноября;240(4859):889-95. doi: 10.1126/science.3283939. PMID 3283939.
  5. ^ PDB : 1HCQ ​; Schwabe JW, Chapman L, Finch JT, Rhodes D (ноябрь 1993 г.). «Кристаллическая структура ДНК-связывающего домена эстрогенового рецептора, связанного с ДНК: как рецепторы различают элементы своего ответа». Cell . 75 (3): 567–78. doi :10.1016/0092-8674(93)90390-C. PMID  8221895. S2CID  20795587.
  6. ^ Эванс РМ (май 1988). «Суперсемейство рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов». Science . 240 (4854): 889–95. Bibcode :1988Sci...240..889E. doi :10.1126/science.3283939. PMC 6159881 . PMID  3283939. 
  7. ^ Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (декабрь 1995 г.). «Суперсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие». Cell . 83 (6): 835–9. doi :10.1016/0092-8674(95)90199-X. PMC 6159888 . PMID  8521507. 
  8. ^ Novac N, Heinzel T (декабрь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: обзор и классификация». Current Drug Targets. Inflammation and Allergy . 3 (4): 335–46. doi :10.2174/1568010042634541. PMID  15584884.
  9. ^ Luconi M, Francavilla F, Porazzi I, Macerola B, Forti G, Baldi E (август 2004 г.). «Сперматозоиды человека как модель для изучения мембранных рецепторов, опосредующих быстрые негеномные эффекты прогестерона и эстрогенов». Steroids . 69 (8–9): 553–9. doi :10.1016/j.steroids.2004.05.013. PMID  15288769. S2CID  25453428.
  10. ^ Aquila S, Sisci D, Gentile M, Middea E, Catalano S, Carpino A, Rago V, Andò S (март 2004 г.). «Рецептор эстрогена (ER)альфа и ER бета оба экспрессируются в эякулированных сперматозоидах человека: доказательства их прямого взаимодействия с фосфатидилинозитол-3-ОН киназой/путем Akt». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (3): 1443–51. doi : 10.1210/jc.2003-031681 . PMID  15001646.
  11. ^ Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM. Суперсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие. Cell. 1995 15 декабря;83(6):835-9. doi: 10.1016/0092-8674(95)90199-x. PMID 8521507.
  12. ^ Norman AW, Mizwicki MT, Norman DP (январь 2004). «Быстрое действие стероидных гормонов, мембранные рецепторы и модель конформационного ансамбля». Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (1): 27–41. doi :10.1038/nrd1283. PMID  14708019. S2CID  17487277.
  13. ^ ab Wang C, Liu Y, Cao JM (2014). «G-белок-связанные рецепторы: внеядерные медиаторы для негеномных действий стероидов». Международный журнал молекулярных наук . 15 (9): 15412–25. doi : 10.3390/ijms150915412 . PMC 4200746. PMID  25257522 . 
  14. ^ Lee D, Kume M, Holy TE (декабрь 2019 г.). «Механизмы сенсорного кодирования, выявленные с помощью оптической маркировки физиологически определенных типов нейронов». Science . 366 (6471): 1384–1389. Bibcode :2019Sci...366.1384L. doi :10.1126/science.aax8055. PMC 7591936 . PMID  31831669. S2CID  209339279. 
  15. ^ Хага-Яманака С., Ма Л., Хе Дж., Цю К., Лавис Л. Д., Лугер Л. Л., Ю. К. Р. (июль 2014 г.). «Комплексное действие сигналов феромонов в стимулировании поведения ухаживания у самцов мышей». eLife . 3 : e03025. doi : 10.7554/eLife.03025 . PMC 4107909 . PMID  25073926. 
  16. ^ Wong WM, Cao J, Zhang X, Doyle WI, Mercado LL, Gautron L, Meeks JP (май 2020 г.). «Физиологическая передовая идентификация вомероназальных рецепторов, чувствительных к желчной кислоте». Sci Adv . 6 (22): eaaz6868. Bibcode : 2020SciA....6.6868W. doi : 10.1126/sciadv.aaz6868. PMC 7259934. PMID 32523992  . 
  17. ^ Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (май 1986). «Стероидные гормональные метаболиты являются барбитурат-подобными модуляторами рецептора ГАМК». Science . 232 (4753): 1004–7. doi :10.1126/science.2422758. PMID  2422758.
  18. ^ Herd MB, Belelli D, Lambert JJ (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК(А)». Фармакология и терапия . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. PMID  17531325.
  19. ^ Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы ГАМК через два дискретных трансмембранных участка». Nature . 444 (7118): 486–9. Bibcode :2006Natur.444..486H. doi :10.1038/nature05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.
  20. ^ Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (май 1990). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы GABAA». Neuron . 4 (5): 759–65. doi :10.1016/0896-6273(90)90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.
  21. ^ Wu FS, Gibbs TT, Farb DH (сентябрь 1991 г.). «Прегненолона сульфат: положительный аллостерический модулятор рецептора N-метил-D-аспартата» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 40 (3): 333–6. PMID  1654510.
  22. ^ Морис Т, Жюньен ЖЛ, Приват А (февраль 1997). «Дегидроэпиандростерон сульфат ослабляет вызванное дизоцилпином нарушение обучения у мышей через сигма 1-рецепторы». Behavioural Brain Research . 83 (1–2): 159–64. doi :10.1016/S0166-4328(97)86061-5. PMID  9062676. S2CID  3979800.
  23. ^ Strünker T, Goodwin N, Brenker C, Kashikar ND, Weyand I, Seifert R, Kaupp UB (март 2011). «Канал CatSper опосредует вызванный прогестероном приток Ca2+ в сперму человека». Nature . 471 (7338): 382–6. Bibcode :2011Natur.471..382S. doi :10.1038/nature09769. PMID  21412338. S2CID  4431334.
    • Эвен Каллауэй (16 марта 2011 г.). «Женский гормон может стать ключом к мужской контрацепции». Nature . doi : 10.1038/news.2011.163 .
  24. ^ Лишко ПВ, Бочкина ИЛ, Киричок Ю (март 2011). «Прогестерон активирует главный канал Ca2+ человеческой спермы». Nature . 471 (7338): 387–91. Bibcode :2011Natur.471..387L. doi :10.1038/nature09767. PMID  21412339. S2CID  4340309.
  25. ^ Rosner W, Hryb DJ, Kahn SM, Nakhla AM, Romas NA (март 2010). «Взаимодействие глобулина, связывающего половые гормоны, с клетками-мишенями». Молекулярная и клеточная эндокринология . 316 (1): 79–85. doi :10.1016/j.mce.2009.08.009. PMID  19698759. S2CID  27912941.

Внешние ссылки