Иммунодоминантность — это иммунологический феномен, при котором иммунные ответы устанавливаются только против нескольких антигенных пептидов из многих продуцируемых. [1] То есть, несмотря на множественные аллельные вариации молекул MHC и множественные пептиды, представленные на антигенпрезентирующих клетках, иммунный ответ смещен только в сторону определенных комбинаций этих двух. [1] Иммунодоминантность очевидна как для иммунитета, опосредованного антителами, так и для иммунитета, опосредованного клетками. [2] [3] Эпитопы , которые не нацелены или нацелены в меньшей степени во время иммунного ответа, известны как субдоминантные эпитопы. [1] [2] Влияние иммунодоминантности заключается в иммунодоминировании, при котором иммунодоминантные эпитопы будут ограничивать иммунные ответы против недоминантных эпитопов. [4] Антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, могут иметь до шести различных типов молекул MHC для презентации антигена. [1] Существует потенциал для генерации сотен и тысяч различных пептидов из белков патогенов. [1] Однако популяция эффекторных клеток, реагирующих на патоген, доминирует над клетками, которые распознают только определенный класс MHC, связанный только с определенными пептидами, полученными от патогена, представленными этим классом MHC. [1] Антигены определенного патогена могут иметь различную иммуногенность, причем антиген, который стимулирует наиболее сильный ответ, является иммунодоминантным. Различные уровни иммуногенности среди антигенов формируют то, что известно как иерархия доминирования. [2]
Механизмы иммунодоминирования изучены очень плохо. [1] [2] Иммунодоминирование цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) может определяться рядом факторов, многие из которых являются предметом споров. [1] Один из них, в частности, фокусируется на времени клональной экспансии ЦТЛ. [2] [3] Доминирующие ЦТЛ, которые возникают, активируются раньше, поэтому пролиферируют быстрее, чем субдоминантные ЦТЛ, которые активируются позже, что приводит к большему количеству ЦТЛ для этого иммунодоминантного эпитопа. [2] Это может соответствовать дополнительной теории, которая утверждает, что иммунодоминирование может зависеть от сродства Т-клеточного рецептора (ТКР) к иммунодоминантному эпитопу. [4] То есть Т-клетки с ТКР, который имеет высокое сродство к своему антигену, скорее всего, будут иммунодоминантными. [4] Высокое сродство пептида к TCR способствует выживанию и пролиферации Т-клеток, что позволяет проводить более клональный отбор иммунодоминантных Т-клеток по сравнению с субдоминантными Т-клетками. [4] Иммунодоминантные Т-клетки также сокращают субдоминантные Т-клетки, вытесняя их за источники цитокинов из антигенпрезентирующих клеток. [4] Это приводит к большему расширению Т-клеток, которые распознают эпитоп с высоким сродством, и является предпочтительным, поскольку эти клетки, вероятно, устранят инфекцию гораздо быстрее и эффективнее, чем их субдоминантные аналоги. Однако важно отметить, что иммунодоминантность — это относительный термин. Если субдоминантные эпитопы вводятся без доминирующего эпитопа, иммунный ответ будет сосредоточен на этом субдоминантном эпитопе. [4] Между тем, если доминирующий эпитоп вводится с субдоминантным эпитопом, иммунный ответ будет направлен против доминирующего эпитопа, одновременно подавляя ответ против субдоминантного эпитопа. [4]
Механизм иммунодоминирования при активации В-клеток фокусируется на аффинности связывания эпитопа с рецептором В-клеток (BCR). Если эпитоп связывается очень сильно с BCR В-клетки, он затем будет связываться с высокой аффинностью с полученными антителами, вырабатываемыми этой В-клеткой при активации. Затем эти антитела вытесняют BCR за эпитоп, и, таким образом, эта линия В-клеток будет недоступна для последующей стимуляции. [2] На противоположном конце шкалы, где BCR имеют низкую аффинность к эпитопам, эти В-клетки вытесняются за стимуляцию В-клетками с BCR, которые имеют более высокую аффинность к своим соответствующим эпитопам. [2] Недостаточная стимуляция Т-клеток этими В-клетками также приводит к подавлению этих В-клеток Т-клетками. [2] Иммунодоминантным эпитопом будет BCR, который имеет определенное «золотоватое» количество аффинности к своему эпитопу, определяемое равновесной аффинностью связывания. [2] Это приводит к первоначальному ответу IgM, направленному на сильно связывающийся эпитоп, и последующему ответу IgG, сосредоточенному на иммунодоминантном эпитопе. [2] То есть, те, кто находится в «зоне Златовласки» для сродства, будут доступны для последующей стимуляции Т-хелперов, что позволяет переключать классы, созревать сродство и, таким образом, приводит к иммунодоминированию по отношению к этому конкретному эпитопу. [2]
Наличие иммунного ответа, сосредоточенного на определенном иммунодоминантном эпитопе, полезно, поскольку позволяет доминировать самому сильному иммунному ответу против определенного патогена, тем самым быстро и эффективно устраняя патоген. [4] Однако это также может стать помехой из-за потенциального ускользания патогена. [4] В случае ВИЧ иммунодоминирование может быть неблагоприятным из-за высокой скорости мутации ВИЧ. [1] Иммунодоминантный эпитоп может мутировать в вирусе, что позволяет ВИЧ избегать адаптивного иммунного ответа при повторном введении из латентного состояния. [1] Вот почему болезнь сохраняется, поскольку вирус мутирует, чтобы избегать антител и Т-клеток, специфичных для иммунодоминантного эпитопа, который больше не экспрессируется вирусом. [1] Иммунодоминирование также может иметь значение в иммунотерапии рака. Подобно ускользанию ВИЧ, рак может избегать обнаружения иммунной системой с помощью антигенной вариации . [4] Поскольку иммунодоминантный эпитоп мутирует и/или теряется при раке, иммунный ответ больше не имеет Иммунодоминирование также имеет значение в разработке вакцины. Иммунодоминантные эпитопы различаются от человека к человеку. [5] Это явление обусловлено изменчивостью типов HLA, которые составляют молекулы MHC, представляющие иммунодоминантные эпитопы. [5] Таким образом, люди с разными аллелями могут реагировать на разные эпитопы одного и того же патогена. При разработке вакцин, особенно для субъединичных и рекомбинантных вакцин, это может привести к тому, что некоторые люди с разным гаплотипом HLA не будут реагировать, а другие будут. [5]