Рецептор сульфонилмочевины

В молекулярной биологии рецепторы сульфонилмочевины ( SUR ) представляют собой мембранные белки , которые являются молекулярными мишенями класса сульфонилмочевины противодиабетических препаратов, механизм действия которых заключается в стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы . Более конкретно, белки SUR являются субъединицами внутренних выпрямляющих калиевых ионных каналов K _ir 6.x ( 6.1 и 6.2 ). ^[1] Объединение четырех K _ir 6.x и четырех субъединиц SUR образует ионпроводящий канал, обычно называемый каналом K АТФ . [ ^2]

Известны три формы рецептора сульфонилмочевины: SUR1, кодируемый геном ABCC8 , и SUR2A и SUR2B , которые являются вариантами сплайсинга, возникающими из одного гена ABCC9 . ^[3]

Функция

Основная функция рецептора сульфонилмочевины заключается в том, чтобы определять внутриклеточные уровни нуклеотидов АТФ и АДФ и в ответ способствовать открытию или закрытию связанного с ним калиевого канала K _ir 6.x. Таким образом, канал K _АТФ контролирует энергетический баланс внутри клетки. ^[4]

В зависимости от ткани, в которой экспрессируется канал K _АТФ , изменение мембранного потенциала может вызвать множество событий ниже по течению. Например, в бета-клетках поджелудочной железы высокие уровни глюкозы приводят к увеличению продукции АТФ, которая, в свою очередь, связывается с каналом K _АТФ, что приводит к закрытию канала. Относительная деполяризация (уменьшение гиперполяризации мембраны ), в свою очередь, открывает потенциалзависимые кальциевые каналы, увеличивая внутриклеточную концентрацию кальция, что запускает экзоцитоз инсулина .

При церебральной ишемии SUR1, регуляторная субъединица каналов K _АТФ и NC _Ca-АТФ , экспрессируется в нейронах, астроцитах, олигодендроцитах, эндотелиальных клетках ^[5] и реактивной микроглией. ^[6] Блокада рецепторов SUR1 глибенкламидом способствовала улучшению результатов в моделях инсульта у животных и в исследовательских исследованиях на людях за счет предотвращения отека мозга ^[7] и усиления нейропротекции. ^[6]

Распределение в тканях

Изоформы рецептора сульфонилмочевины имеют следующее распределение в тканях:

• Жировая ткань - SUR2B/ K _ir 6.1
• Бета-клетки поджелудочной железы - SUR1/ K _ir 6.2
• Кардиомиоциты - SUR2A
• Скелетные мышцы - SUR2A
• Гладкие мышцы - SUR2B
• Мозг - SUR1, SUR2A и SUR2B ^{[5] [6]}

Связь с заболеванием

Белок SUR1 кодируется геном ABCC8 и связан с врожденным гиперинсулинизмом ^[8] и восприимчивостью к диабету 2 типа . ^[9]

Ссылки

1. Campbell JD, Sansom MS, Ashcroft FM (ноябрь 2003 г.). «Регулирование калиевых каналов». EMBO Reports . 4 (11): 1038–42. doi :10.1038/sj.embor.embor7400003. PMC  1326373. PMID  14593442 .
2. рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
3. Aguilar-Bryan L, Clement JP, Gonzalez G, Kunjilwar K, Babenko A, Bryan J (январь 1998). «К пониманию сборки и структуры каналов KATP». Physiological Reviews . 78 (1): 227–45. doi :10.1152/physrev.1998.78.1.227. PMID  9457174. S2CID  11851627.
4. Nichols CG (март 2006). «KATP-каналы как молекулярные датчики клеточного метаболизма». Nature . 440 (7083): 470–6. Bibcode :2006Natur.440..470N. doi :10.1038/nature04711. PMID  16554807. S2CID  11899176.
5. Simard JM, Woo SK, Schwartzbauer GT, Gerzanich V (сентябрь 2012 г.). «Рецептор сульфонилмочевины 1 при повреждении центральной нервной системы: целенаправленный обзор». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 32 (9): 1699–717. doi :10.1038/jcbfm.2012.91. PMC 3434627. PMID  22714048 . 
6. Ortega FJ, Gimeno-Bayon J, Espinosa-Parrilla JF, Carrasco JL, Batlle M, Pugliese M, Mahy N, Rodríguez MJ (май 2012 г.). «АТФ-зависимая блокада калиевых каналов усиливает микроглиальную нейропротекцию после гипоксии-ишемии у крыс». Experimental Neurology . 235 (1): 282–96. doi :10.1016/j.expneurol.2012.02.010. hdl : 2445/34278 . PMID  22387180. S2CID  4828181.
7. Simard JM, Chen M, Tarasov KV, Bhatta S, Ivanova S, Melnitchenko L, Tsymbalyuk N, West GA, Gerzanich V (апрель 2006 г.). "Вновь экспрессируемый SUR1-регулируемый канал NC(Ca-ATP) опосредует отек мозга после ишемического инсульта". Nature Medicine . 12 (4): 433–40. doi :10.1038/nm1390. PMC 2740734 . PMID  16550187. 
8. Fournet JC, Junien C (2004). «Генетика врожденного гиперинсулинизма». Эндокринная патология . 15 (3): 233–40. doi :10.1385/EP:15:3:233. PMID  15640549. S2CID  24997856.
9. Reis AF, Velho G (февраль 2002 г.). «Рецептор сульфонилмочевины -1 (SUR1): генетические и метаболические доказательства роли в восприимчивости к сахарному диабету 2 типа». Диабет и метаболизм . 28 (1): 14–9. PMID  11938023.