stringtranslate.com

Фактор роста нервов

Фактор роста нервов ( NGF ) — нейротрофический фактор и нейропептид, в первую очередь участвующий в регуляции роста, поддержания, пролиферации и выживания определенных целевых нейронов . Возможно, это прототипический фактор роста , поскольку он был описан одним из первых. С тех пор как он был впервые выделен лауреатами Нобелевской премии Ритой Леви-Монтальчини и Стэнли Коэном в 1956 году, были идентифицированы многочисленные биологические процессы с участием NGF, два из которых — выживание бета-клеток поджелудочной железы и регуляция иммунной системы .

Структура

NGF изначально находится в 7S, 130- kDa комплексе из 3 белков – Alpha-NGF, Beta-NGF и Gamma-NGF (соотношение 2:1:2) при экспрессии. Эта форма NGF также называется proNGF (предшественник NGF). Гамма-субъединица этого комплекса действует как сериновая протеаза и расщепляет N-конец бета-субъединицы, тем самым активируя белок в функциональный NGF.

Термин «фактор роста нервов» обычно относится к 2,5S, 26-кДа бета-субъединице белка, единственному компоненту комплекса 7S NGF, который является биологически активным (т.е. действует как сигнальная молекула).

Функция

Как следует из названия, NGF в первую очередь участвует в росте, а также в поддержании, пролиферации и выживании нервных клеток (нейронов) и имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов, поскольку они подвергаются апоптозу в его отсутствие. [5] Однако несколько недавних исследований показывают, что NGF также участвует в путях, помимо тех, которые регулируют жизненный цикл нейронов.

Пролиферация нейронов

NGF может управлять экспрессией генов, таких как bcl-2, путем связывания с рецептором тропомиозина киназой А , которая стимулирует пролиферацию и выживание целевого нейрона.

Высокое сродство связывания между proNGF, сортилином и p75NTR может привести либо к выживанию, либо к запрограммированной гибели клеток . Результаты исследования показывают, что нейроны верхних шейных ганглиев, которые экспрессируют как p75NTR, так и TrkA, погибают при обработке proNGF, [6] в то время как обработка этих же нейронов NGF приводит к выживанию и росту аксонов. Механизмы выживания и PCD опосредуются связыванием адаптерного белка с доменом смерти цитоплазматического хвоста p75NTR. Выживание происходит, когда привлеченные цитоплазматические адаптерные белки облегчают передачу сигнала через членов рецептора фактора некроза опухоли, таких как TRAF6 , что приводит к высвобождению активатора транскрипции ядерного фактора κB ( NF-κB ). [7] NF-κB регулирует транскрипцию ядерного гена, способствуя выживанию клеток. Альтернативно, запрограммированная гибель клеток происходит, когда TRAF6 и фактор, взаимодействующий с рецептором нейротрофина (NRIF), оба привлекаются для активации c-Jun N-терминальной киназы (JNK); который фосфорилирует c-Jun. Активированный фактор транскрипции c-Jun регулирует ядерную транскрипцию через AP-1, увеличивая транскрипцию проапоптотических генов. [7]

Пролиферация бета-клеток поджелудочной железы

Имеются данные, что бета-клетки поджелудочной железы экспрессируют как рецепторы TrkA, так и p75NTR NGF. Было показано, что изъятие NGF вызывает апоптоз в бета-клетках поджелудочной железы, что означает, что NGF может играть решающую роль в поддержании и выживании бета-клеток поджелудочной железы. [8]

Регуляция иммунной системы

NGF играет важную роль в регуляции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. В процессе воспаления NGF выделяется в высоких концентрациях тучными клетками и вызывает рост аксонов в близлежащих ноцицептивных нейронах. Это приводит к усилению восприятия боли в зонах воспаления. При приобретенном иммунитете NGF вырабатывается тимусом, а также клонами Т-клеток CD4+ , вызывая каскад созревания Т-клеток при инфекции. [9]

Овуляция

NGF в изобилии содержится в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он вызывает овуляцию у некоторых млекопитающих, например, у «индуцированных» овуляторов, таких как ламы. Удивительно, но исследования показали, что эти индуцированные животные также будут овулировать, когда используется сперма от запланированных или «спонтанных» овуляторов, таких как крупный рогатый скот. Его значение для людей неизвестно. Ранее его называли фактором, вызывающим овуляцию (OIF) в сперме, прежде чем он был идентифицирован как бета-NGF в 2012 году. [10]

Механизм действия

NGF связывается по крайней мере с двумя классами рецепторов: тропомиозиновым рецептором киназой A (TrkA) и низкоаффинным рецептором NGF (LNGFR/p75NTR). Оба связаны с нейродегенеративными расстройствами .

Когда NGF связывается с рецептором TrkA, он запускает гомодимеризацию рецептора, что, в свою очередь, вызывает аутофосфорилирование сегмента тирозинкиназы. [11] Рецептор тропомиозина киназы А имеет пять внеклеточных доменов, и пятого домена достаточно для связывания NGF. [12] После связывания комплекс подвергается эндоцитозу и активирует транскрипционную программу NGF, следуя двум основным путям: пути Ras/MAPK и пути PI3K/Akt . [11] Связывание NGF с TrkA также приводит к активации сигнальных путей PI 3-киназы , ras и PLC . [13] В качестве альтернативы рецептор p75NTR может образовывать гетеродимер с TrkA, который имеет более высокое сродство и специфичность к NGF.

Исследования показывают, что NGF циркулирует по всему организму через плазму крови и важен для общего поддержания гомеостаза . [14]

Выживание нейронов

Связывающее взаимодействие между NGF и рецептором TrkA облегчает димеризацию рецептора и фосфорилирование остатков тирозина цитоплазматического хвоста соседними рецепторами Trk. [15] Участки фосфорилирования рецептора Trk действуют как участки стыковки белка-адаптора Shc, которые подвергаются фосфорилированию рецептором TrkA [7] После того, как белок-адаптор цитоплазмы (Shc) фосфорилируется цитоплазматическим хвостом рецептора, выживание клетки инициируется несколькими внутриклеточными путями.

Один из основных путей приводит к активации серин/треониновой киназы, Akt . Этот путь начинается с набора комплекса рецептора Trk второго адаптерного белка, называемого белком-2, связанным с рецептором фактора роста ( Grb2 ), вместе с стыковочным белком, называемым Grb2-ассоциированным Binder-1 ( GAB1 ). [7] Затем активируется фосфатидилинозитол-3-киназа ( PI3K ), что приводит к активации киназы Akt. [7] Результаты исследования показали, что блокирование активности PI3K или Akt приводит к гибели симпатических нейронов в культуре, независимо от присутствия NGF. [16] Однако, если какая-либо из киназ постоянно активна, нейроны выживают даже без NGF. [16]

Второй путь, способствующий выживанию клеток, происходит через активацию митоген-активируемой протеинкиназы ( МАРК ). В этом пути привлечение фактора обмена гуаниновых нуклеотидов адаптером и стыковочными белками приводит к активации мембранно-ассоциированного G-белка, известного как Ras . [7] Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов опосредует активацию Ras через процесс обмена GDP-GTP. Активный белок Ras фосфорилирует несколько белков вместе с серин/треониновой киназой Raf . [7] Raf, в свою очередь, активирует каскад МАРК для облегчения активации рибосомальной киназы s6 (RSK) и регуляции транскрипции. [7]

Оба, Akt и RSK, компоненты путей PI3K-Akt и MAPK соответственно, действуют, фосфорилируя фактор транскрипции белка, связывающего элемент ответа циклического AMP ( CREB ). [7] Фосфорилированный CREB транслоцируется в ядро ​​и опосредует повышенную экспрессию антиапоптотических белков, [7] тем самым способствуя выживанию клеток, опосредованному NGF. Однако в отсутствие NGF экспрессия проапоптотических белков увеличивается, когда активация факторов транскрипции, способствующих гибели клеток, таких как c-Jun, не подавляется вышеупомянутыми путями выживания клеток, опосредованными NGF. [7]

История

Рита Леви-Монтальчини и Стэнли Коэн открыли NGF в 1950-х годах, будучи преподавателями Вашингтонского университета в Сент-Луисе . Критическое открытие было сделано Леви-Монтальчини и Гертой Мейер в Институте биофизики Карлоса Шагаса Филью Федерального университета Рио-де-Жанейро в 1952 году. Их публикация в 1954 году [17] стала окончательным доказательством существования белка. [18] [19] Леви-Монтальчини позже заметил:

Опухоль дала первый намек на свое существование в Сент-Луисе, но именно в Рио-де-Жанейро она проявила себя, и сделала это театрально и величественно, словно подстегнутая яркой атмосферой того взрывного и бурного проявления жизни, которым является карнавал в Рио. [20]

Однако его открытие, как и открытие других нейротрофинов, не было широко признано до 1986 года, когда оно получило Нобелевскую премию по физиологии и медицине. [21] [22] [23]

Исследования 1971 года определили первичную структуру NGF. Это в конечном итоге привело к открытию гена NGF.

NGF в изобилии содержится в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он вызывает овуляцию у некоторых млекопитающих. [24] Факторы роста нервов (NGF) были первоначально обнаружены из-за их действия во время развития, но теперь известно, что NGF участвует в этой функции на протяжении всей жизни животного. [25]

Взаимодействия

Было показано, что фактор роста нервов взаимодействует с рецепторной киназой тропомиозина А. [ 26]

Клиническое использование

NGF, в частности мышиный (мышиный) фактор роста нервов, доступен в качестве лицензированного лекарства в Китае с 2003 года. [27] Имеются данные об улучшении результатов лечения пациентов с несколькими заболеваниями нервной системы, включая острое внутримозговое кровоизлияние, [28] глобальную задержку развития, [29] атрофию зрительного нерва, [30] эпилепсию [31] и детский церебральный паралич. [32] [33] Это важно, поскольку существует мало лекарств, которые могут лечить травмы и заболевания нервной системы. Исследования и клиническое использование за пределами Китая ограничены, несмотря на большой объем доказательств, подтверждающих его использование.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000134259 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027859 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Freeman RS, Burch RL, Crowder RJ, Lomb DJ, Schoell MC, Straub JA и др. (2004). «Экспрессия генов, вызванная депривацией NGF: где мы находимся спустя десять лет?». NGF и родственные молекулы в здоровье и болезнях . Прогресс в исследовании мозга. Том 146. С. 111–26. doi :10.1016/S0079-6123(03)46008-1. ISBN 978-0-444-51472-1. PMID  14699960.
  6. ^ Ли Р., Кермани П., Тенг К.К., Хемпстед Б.Л. (ноябрь 2001 г.). «Регуляция выживания клеток секретируемыми пронейротрофинами». Наука . 294 (5548): 1945–1948. Бибкод : 2001Sci...294.1945L. дои : 10.1126/science.1065057. PMID  11729324. S2CID  872149.
  7. ^ abcdefghijk Sanes DH, Thomas AR, Harris WA (2011). «Естественная гибель нейронов». Развитие нервной системы, третье издание . Бостон: Academic Press. С. 171–208. ISBN 978-0-12-374539-2.
  8. ^ Пьеруччи Д., Чиккони С., Бонини П., Феррелли Ф., Пасторе Д., Маттеуччи С. и др. (октябрь 2001 г.). «Отмена NGF индуцирует апоптоз бета-клеток поджелудочной железы in vitro». Диабетология . 44 (10): 1281–1295. дои : 10.1007/s001250100650 . ПМИД  11692177.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  9. ^ Lambiase A, Bracci-Laudiero L, Bonini S, Bonini S, Starace G, D'Elios MM и др. (сентябрь 1997 г.). «Клоны человеческих CD4+ T-клеток производят и высвобождают фактор роста нервов и экспрессируют высокоаффинные рецепторы фактора роста нервов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 100 (3): 408–414. doi : 10.1016/s0091-6749(97)70256-2 . PMID  9314355.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  10. ^ Ratto MH, Leduc YA, Valderrama XP, van Straaten KE, Delbaere LT, Pierson RA и др. (сентябрь 2012 г.). «Нерв фактора, вызывающего овуляцию, в семени». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (37): 15042–15047. Bibcode : 2012PNAS..10915042R. doi : 10.1073/pnas.1206273109 . PMC 3443178. PMID  22908303 . 
    • Меган Розен (20 августа 2012 г.). «Овуляция вызвана новым ингредиентом спермы». Science News . Архивировано из оригинала 2012-08-24.
  11. ^ ab Stoleru B, Popescu AM, Tache DE, Neamtu OM, Emami G, Tattooanu LG и др. (март 2013 г.). «Сигнализация тропомиозиновых рецепторных киназ в нервной системе». Maedica . 8 (1): 43–48. PMC 3749761 . PMID  24023598. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  12. ^ Wiesmann C, Ultsch MH, Bass SH, de Vos AM (сентябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура фактора роста нервов в комплексе с лиганд-связывающим доменом рецептора TrkA». Nature . 401 (6749): 184–188. Bibcode :1999Natur.401..184W. doi :10.1038/43705. PMID  10490030. S2CID  4337786.
  13. ^ Marlin MC, Li G (2015). Биогенез и функция сигнальной эндосомы NGF/TrkA . Международный обзор клеточной и молекулярной биологии. Т. 314. С. 239–57. doi :10.1016/bs.ircmb.2014.10.002. ISBN 978-0-12-802283-2. PMC  4307610 . PMID  25619719.
  14. ^ Леви-Монтальчини Р. (2004). «Фактор роста нервов и шахматная доска нейронауки». NGF и родственные молекулы в здоровье и болезни . Прогресс в исследовании мозга. Том 146. С. 525–27. doi :10.1016/s0079-6123(03)46033-0. ISBN 978-0-444-51472-1. PMID  14699984.
  15. ^ Kaplan DR, Martin-Zanca D, Parada LF (март 1991). "Фосфорилирование тирозина и активность тирозинкиназы продукта протоонкогена trk, индуцированная NGF". Nature . 350 (6314): 158–160. Bibcode :1991Natur.350..158K. doi :10.1038/350158a0. PMID  1706478. S2CID  4241996.
  16. ^ ab Crowder RJ, Freeman RS (апрель 1998 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа и протеинкиназа Akt необходимы и достаточны для выживания симпатических нейронов, зависящих от фактора роста нервов». The Journal of Neuroscience . 18 (8): 2933–2943. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-08-02933.1998. PMC 6792598 . PMID  9526010. 
  17. ^ Леви-Монтальчини Р., Мейер Х., Гамбургер В. (январь 1954 г.). «Эксперименты in vitro по влиянию саркомы мыши 180 и 37 на спинномозговые и симпатические ганглии куриного эмбриона». Cancer Research . 14 (1): 49–57. PMID  13126933. Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
  18. ^ Levi-Montalcini R, Calissano P (июнь 1979). "Фактор роста нервов". Scientific American . 240 (6): 68–77. Bibcode : 1979SciAm.240f..68L. doi : 10.1038/scientificamerican0679-68. JSTOR  24965219. PMID  472707. Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
  19. ^ Леви-Монтальчини Р. (ноябрь 1998 г.). «Сага о факторе роста нервов». NeuroReport . 9 (16): R71–R83. PMID  9858356. Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
  20. ^ Леви-Монтальчини Р. (сентябрь 1987 г.). «Фактор роста нервов 35 лет спустя». Science . 237 (4819): 1154–1162. Bibcode :1987Sci...237.1154L. doi :10.1126/science.3306916. PMID  3306916. Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
  21. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1986 года за открытие факторов роста". Архивировано из оригинала 2008-12-02 . Получено 2005-11-30 .
  22. ↑ Речь профессора Керстин Холл на церемонии вручения Нобелевской премии по физиологии и медицине 1986 г. Архивировано 13 октября 2008 г. на Wayback Machine
  23. ^ "Рита Леви-Монтальчини – Нобелевская лекция". Архивировано из оригинала 2008-08-28 . Получено 2005-11-30 .
  24. ^ "Овуляция вызвана новым ингредиентом семени". 20 августа 2012 г. Архивировано из оригинала 28.10.2021 . Получено 28.10.2021 .
  25. ^ Адельман, Джордж. Энциклопедия нейронауки . Бостон: Birkhhaeuser, 1987. Печать. [ ISBN отсутствует ] [ нужна страница ]
  26. ^ Nykjaer A, Lee R, Teng KK, Jansen P, Madsen P, Nielsen MS и др. (февраль 2004 г.). «Сортилин необходим для гибели нейрональных клеток, вызванной proNGF». Nature . 427 (6977): 843–848. Bibcode :2004Natur.427..843N. doi :10.1038/nature02319. PMID  14985763. S2CID  4343450.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  27. ^ Zhao M, Li XY, Xu CY, Zou LP (май 2015 г.). «Эффективность и безопасность фактора роста нервов для лечения неврологических заболеваний: метаанализ 64 рандомизированных контролируемых исследований с участием 6297 пациентов». Neural Regeneration Research . 10 (5): 819–828. doi : 10.4103/1673-5374.156989 . PMC 4468778. PMID  26109961 . 
  28. ^ An S, Jia Y, Tian Y, Sun J, Wei Y, Yue S и др. (ноябрь 2020 г.). «Фактор роста нервов у мышей способствует неврологическому восстановлению у пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием: исследование, подтверждающее концепцию». Журнал неврологических наук . 418 : 117069. doi : 10.1016/j.jns.2020.117069. PMID  32798840. S2CID  220844712.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  29. ^ Yuan JJ, Wu D, Wang WW, Duan J, Xu XY, Tang JL (август 2021 г.). «Проспективное рандомизированное контролируемое исследование фактора роста нервов у мышей при лечении глобальной задержки развития у детей». Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi = Chinese Journal of Contemporary Pediatrics (на китайском языке). 23 (8): 786–790. doi :10.7499/j.issn.1008-8830.2106042. PMC 8428910 . PMID  34511166. Архивировано из оригинала 20.01.2023 . Получено 23.02.2024 . 
  30. ^ Пинг Л (2022). «鼠神经生长因子在视神经萎缩临床治疗中的应用效果» [Эффект мышиного фактора роста нервов в клиническом лечении атрофии зрительного нерва].黑龙江医学 (Хэйлунцзянская медицина) (на китайском языке). 46 (10): 1164–1166+1170. ISSN  1004-5775.
  31. ^ Ли Ю.Ф., Дэн Дж. (2023). "Детские обои для рабочего стола, которые можно использовать в качестве топлива, для автомобилей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей, для детей.的影响» [Влияние мышиного фактора роста нервов в сочетании с леветирацетамом на судороги и уровни нервных цитокинов у детей с фокальным началом эпилепсии].临床医学研究与实践(на китайском языке). 8 (23): 65–68. doi : 10.19347/j.cnki.2096-1413.202323017. ISSN  2096-1413.
  32. ^ Ву Дж, Лу А.Д., Чжан Л.П., Цзо YX, Цзя Ю.П. (январь 2019 г.). «[Исследование клинических исходов и прогноза при остром миелоидном лейкозе у детей]». Чжунхуа Сюэ Е Сюэ За Чжи = Чжунхуа Сюэсюэ Зажи (на китайском языке). 40 (1): 52–57. doi : 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.01.010. ПМЦ 7351698 . ПМИД  30704229. 
  33. ↑ Чжао Х, Фэн Х, Ли Х, Пан В (20 августа 2019 г.). «Клиническая эффективность мышиного фактора роста нервов для инъекций в сочетании с реабилитационным обучением при лечении детей с церебральным параличом».华实用儿科临床杂志 ( Китайский журнал практической педиатрии) (на китайском языке). 34 (16): 1237–1240. doi : 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.16.011. ISSN  2095-428X.

Внешние ссылки