stringtranslate.com

Метаболизм жирных кислот

Метаболизм жирных кислот состоит из различных метаболических процессов, включающих или тесно связанных с жирными кислотами , семейством молекул, классифицируемых в категории липидных макронутриентов . Эти процессы можно в основном разделить на (1) катаболические процессы, которые генерируют энергию, и (2) анаболические процессы, где они служат строительными блоками для других соединений. [1]

В катаболизме жирные кислоты метаболизируются для производства энергии, в основном в форме аденозинтрифосфата (АТФ). По сравнению с другими классами макронутриентов (углеводами и белками), жирные кислоты производят больше всего АТФ на основе энергии на грамм, когда они полностью окисляются до CO2 и воды посредством бета-окисления и цикла лимонной кислоты . [2] Таким образом, жирные кислоты (в основном в форме триглицеридов ) являются основной формой хранения топлива у большинства животных и в меньшей степени у растений.

В анаболизме нетронутые жирные кислоты являются важными предшественниками триглицеридов, фосфолипидов, вторичных мессенджеров, гормонов и кетоновых тел . Например, фосфолипиды образуют фосфолипидные бислои, из которых построены все мембраны клетки из жирных кислот. Фосфолипиды составляют плазматическую мембрану и другие мембраны, которые окружают все органеллы внутри клеток, такие как ядро , митохондрии , эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи . В другом типе анаболизма жирные кислоты модифицируются для образования других соединений, таких как вторичные мессенджеры и локальные гормоны . Простагландины, полученные из арахидоновой кислоты , хранящейся в клеточной мембране, вероятно, являются наиболее известными из этих локальных гормонов.

Катаболизм жирных кислот

Схематическая иллюстрация процесса липолиза (в жировой клетке), вызванного высоким уровнем адреналина и низким уровнем инсулина в крови. Адреналин связывается с бета-адренергическим рецептором в клеточной мембране адипоцита, что приводит к образованию цАМФ внутри клетки. цАМФ активирует протеинкиназу , которая фосфорилирует и, таким образом, в свою очередь, активирует гормоночувствительную липазу в жировой клетке. Эта липаза отщепляет свободные жирные кислоты от их прикрепления к глицерину в жире, хранящемся в жировой капле адипоцита. Затем свободные жирные кислоты и глицерин высвобождаются в кровь. Однако более поздние исследования показали, что жировая триглицеридлипаза должна сначала преобразовать триацилглицериды в диацилглицериды, а гормоночувствительная липаза преобразует диацилглицериды в моноглицериды и свободные жирные кислоты. Моноглицериды гидролизуются моноглицеридлипазой. [3] Активность гормонально-чувствительной липазы регулируется гормонами кровообращения: инсулином , глюкагоном , норадреналином и адреналином , как показано на схеме.
Схематическая иллюстрация транспорта свободных жирных кислот в крови, прикрепленных к альбумину плазмы , его диффузии через клеточную мембрану с использованием белка-переносчика и его активации с использованием АТФ для образования ацил-КоА в цитозоле . Иллюстрация, для схематических целей, представляет собой 12-углеродную жирную кислоту. Большинство жирных кислот в плазме человека имеют длину 16 или 18 атомов углерода.
Схематическое изображение переноса молекулы ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрии с помощью карнитин-ацил-КоА-трансферазы (CAT). Показанная ацильная цепь, для целей диаграммы, имеет длину всего 12 атомов углерода. Большинство жирных кислот в плазме человека имеют длину 16 или 18 атомов углерода. CAT ингибируется высокими концентрациями малонил-КоА (первый обязательный шаг в синтезе жирных кислот ) в цитоплазме. Это означает, что синтез жирных кислот и катаболизм жирных кислот не могут происходить одновременно в любой данной клетке.
Схематическая иллюстрация процесса бета-окисления молекулы ацил-КоА в митохондриальной матрице. В ходе этого процесса образуется молекула ацил-КоА, которая на 2 атома углерода короче, чем в начале процесса. Другими продуктами каждого бета-окислительного события являются ацетил-КоА, вода и 5 молекул АТФ , пока вся молекула ацил-КоА не будет восстановлена ​​до набора молекул ацетил-КоА .

Жирные кислоты хранятся в виде триглицеридов в жировых депо жировой ткани . Между приемами пищи они высвобождаются следующим образом:

  1. Ацил-КоА переносится на гидроксильную группу карнитина с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы I , расположенной на цитозольных поверхностях внешней и внутренней митохондриальных мембран .
  2. Ацилкарнитин транспортируется внутрь с помощью карнитин-ацилкарнитин транслоказы , в то время как карнитин транспортируется наружу.
  3. Ацил-карнитин преобразуется обратно в ацил-КоА с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы II , расположенной на внутренней поверхности внутренней митохондриальной мембраны . Освобожденный карнитин возвращается обратно в цитозоль, в то время как ацил-КоА возвращается в митохондриальный матрикс.
Вкратце, этапы бета-окисления следующие: [2]
  1. Дегидрирование ацил-КоА-дегидрогеназой , приводящее к образованию 1 FADH 2
  2. Гидратация с помощью еноил-КоА-гидратазы
  3. Дегидрогенизация 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназой , дающая 1 NADH + H +
  4. Расщепление тиолазой , в результате чего образуется 1 ацетил-КоА и жирная кислота, которая теперь укорочена на 2 атома углерода (образуя новый, укороченный ацил-КоА )
Эта реакция бета-окисления повторяется до тех пор, пока жирная кислота полностью не восстановится до ацетил-КоА или, в случае жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, до ацетил-КоА и 1 молекулы пропионил-КоА на молекулу жирной кислоты. Каждое бета-окислительное расщепление молекулы ацил-КоА в конечном итоге дает 5 молекул АТФ в окислительном фосфорилировании. [13] [14]
Пропионил-КоА затем последовательно преобразуется в сукцинил-КоА через биотин -зависимую пропионил-КоА-карбоксилазу (PCC) и витамин B12 - зависимую метилмалонил-КоА-мутазу (MCM). [15] [16] Сукцинил-КоА сначала преобразуется в малат, а затем в пируват, откуда он затем транспортируется в матрикс для включения в цикл лимонной кислоты.

В печени оксалоацетат может быть полностью или частично перенаправлен в глюконеогенный путь во время голодания, голодания, диеты с низким содержанием углеводов, длительных интенсивных упражнений и при неконтролируемом сахарном диабете 1 типа . При этих обстоятельствах оксалоацетат гидрогенизируется в малат , который затем удаляется из митохондрий клеток печени для преобразования в глюкозу в цитоплазме клеток печени, откуда он высвобождается в кровь. [10] Таким образом, в печени оксалоацетат недоступен для конденсации с ацетил-КоА, когда значительный глюконеогенез был стимулирован низким (или отсутствующим) инсулином и высокими концентрациями глюкагона в крови. При этих условиях ацетил-КоА перенаправляется на образование ацетоацетата и бета-гидроксибутирата . [10] Ацетоацетат, бета-гидроксибутират и их спонтанный продукт распада, ацетон , часто, но сбивает с толку, известны как кетоновые тела (поскольку они вовсе не «тела», а водорастворимые химические вещества). Кетоны высвобождаются печенью в кровь. Все клетки с митохондриями могут поглощать кетоны из крови и преобразовывать их в ацетил-КоА, который затем может использоваться в качестве топлива в их циклах лимонной кислоты, поскольку никакая другая ткань не может перенаправить свой оксалоацетат в глюконеогенный путь таким образом, как это может происходить в печени. В отличие от свободных жирных кислот, кетоны могут пересекать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, доступны в качестве топлива для клеток центральной нервной системы , выступая в качестве замены глюкозы, на которой эти клетки обычно выживают. [10] Возникновение высоких уровней кетонов в крови во время голодания, диеты с низким содержанием углеводов, длительных тяжелых физических упражнений или неконтролируемого сахарного диабета 1 типа известно как кетоз , а в своей крайней форме, при неконтролируемом сахарном диабете 1 типа, как кетоацидоз .

Глицерин, высвобождаемый под действием липазы, фосфорилируется глицеролкиназой в печени (единственной ткани, в которой может происходить эта реакция), и полученный глицерол-3-фосфат окисляется до дигидроксиацетонфосфата . Гликолитический фермент триозофосфатизомераза преобразует это соединение в глицеральдегид-3-фосфат , который окисляется посредством гликолиза или превращается в глюкозу посредством глюконеогенеза .

Жирные кислоты как источник энергии

Пример ненасыщенного жирного триглицерида. Левая часть: глицерин , правая часть сверху вниз: пальмитиновая кислота , олеиновая кислота , альфа-линоленовая кислота . Химическая формула: C 55 H 98 O 6

Жирные кислоты, хранящиеся в организме в виде триглицеридов, являются концентрированным источником энергии, поскольку содержат мало кислорода и являются безводными . Выход энергии из грамма жирных кислот составляет приблизительно 9 ккал (37 кДж), что намного выше, чем 4 ккал (17 кДж) для углеводов. Поскольку углеводородная часть жирных кислот является гидрофобной , эти молекулы могут храниться в относительно безводной (безводной) среде. Углеводы, с другой стороны, более высоко гидратированы. Например, 1 г гликогена связывает приблизительно 2 г воды , что соответствует 1,33 ккал/г (4 ккал/3 г). Это означает, что жирные кислоты могут удерживать в шесть раз больше энергии на единицу хранимой массы. Другими словами, если бы организм человека полагался на углеводы для хранения энергии, то ему пришлось бы нести 31 кг (67,5 фунтов ) гидратированного гликогена, чтобы иметь энергию, эквивалентную 4,6 кг (10 фунтов) жира . [10]

Животные, впадающие в спячку, являются хорошим примером использования жировых запасов в качестве топлива. Например, медведи впадают в спячку примерно на 7 месяцев, и в течение всего этого периода энергия извлекается из деградации жировых запасов. Мигрирующие птицы также накапливают большие жировые запасы перед тем, как отправиться в межконтинентальные путешествия. [17]

Жировые запасы молодых взрослых людей в среднем составляют около 10–20 кг, но сильно различаются в зависимости от пола и индивидуальной предрасположенности. [18] Напротив, человеческое тело хранит только около 400 г гликогена , из которых 300 г заперты внутри скелетных мышц и недоступны для организма в целом. Около 100 г гликогена, хранящегося в печени, истощаются в течение одного дня голодания. [10] После этого глюкоза, которая выделяется печенью в кровь для общего использования тканями организма, должна быть синтезирована из глюкогенных аминокислот и нескольких других глюконеогенных субстратов , которые не включают жирные кислоты. [1] Тем не менее, липолиз высвобождает глицерин, который может войти в путь глюконеогенеза.

Синтез углеводов из глицерина и жирных кислот

Жирные кислоты расщепляются до ацетил-КоА посредством бета-окисления внутри митохондрий, тогда как жирные кислоты синтезируются из ацетил-КоА вне митохондрий, в цитозоле. Эти два пути различаются не только тем, где они происходят, но и тем, какие реакции происходят, и какими субстратами они используются. Эти два пути взаимно ингибируют друг друга, предотвращая попадание ацетил-КоА, полученного в результате бета-окисления, в синтетический путь через реакцию ацетил-КоА-карбоксилазы . [1] Он также не может быть преобразован в пируват, поскольку реакция комплекса пируватдегидрогеназы необратима. [10] Вместо этого ацетил-КоА, полученный в результате бета-окисления жирных кислот, конденсируется с оксалоацетатом , чтобы войти в цикл лимонной кислоты . В течение каждого оборота цикла два атома углерода покидают цикл в виде CO2 в реакциях декарбоксилирования, катализируемых изоцитратдегидрогеназой и альфа-кетоглутаратдегидрогеназой . Таким образом, каждый оборот цикла лимонной кислоты окисляет единицу ацетил-КоА, восстанавливая молекулу оксалоацетата, с которой ацетил-КоА изначально объединился для образования лимонной кислоты. Реакции декарбоксилирования происходят до того, как в цикле образуется малат . [1] Только растения обладают ферментами для преобразования ацетил-КоА в оксалоацетат, из которого может быть образован малат, который в конечном итоге преобразуется в глюкозу. [1]

Однако ацетил-КоА может быть преобразован в ацетоацетат, который может декарбоксилироваться в ацетон (либо спонтанно, либо катализируется ацетоацетатдекарбоксилазой ). Затем он может далее метаболизироваться в изопропанол, который выводится с дыханием/мочой, или с помощью CYP2E1 в гидроксиацетон (ацетол). Ацетол может быть преобразован в пропиленгликоль . Он преобразуется в пируват (двумя альтернативными ферментами), или пропионовый альдегид , или в L- лактальдегид, а затем в L -лактат (общий изомер лактата). [19] [20] [21] Другой путь превращает ацетол в метилглиоксаль , затем в пируват или в D -лактальдегид (через SD -лактоил-глутатион или иным образом), а затем в D -лактат . [20] [22] [23] Метаболизм D-лактата (в глюкозу) у людей замедлен или нарушен, поэтому большая часть D-лактата выводится с мочой; таким образом, D -лактат, полученный из ацетона, может внести значительный вклад в метаболический ацидоз, связанный с кетозом или интоксикацией изопропанолом. [20] L -лактат может завершить чистое превращение жирных кислот в глюкозу. Первый эксперимент, показывающий превращение ацетона в глюкозу, был проведен в 1951 году. В этом и последующих экспериментах использовалась маркировка изотопами углерода . [21] До 11% глюкозы может быть получено из ацетона во время голодания у людей. [21]

Глицерин, высвобождаемый в кровь во время липолиза триглицеридов в жировой ткани, может быть усвоен только печенью. Здесь он преобразуется в глицерол-3-фосфат под действием глицеролкиназы , которая гидролизует одну молекулу АТФ на молекулу глицерина, которая фосфорилируется. Затем глицерол-3-фосфат окисляется до дигидроксиацетонфосфата , который, в свою очередь, преобразуется в глицеральдегид-3-фосфат ферментом триозофосфатизомеразой . Отсюда три атома углерода исходного глицерина могут быть окислены посредством гликолиза или преобразованы в глюкозу посредством глюконеогенеза . [10]

Другие функции и применение жирных кислот

Внутриклеточная сигнализация

Химическая структура диглицерида 1-пальмитоил-2-олеоил-глицерина

Жирные кислоты являются неотъемлемой частью фосфолипидов, которые составляют большую часть плазматических мембран или клеточных мембран клеток. Эти фосфолипиды могут быть расщеплены на диацилглицерол (DAG) и инозитолтрифосфат (IP3 ) посредством гидролиза фосфолипида, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2 ) , ферментом фосфолипазой C (PLC), связанным с клеточной мембраной . [24]

Эйкозаноидные паракринные гормоны

Арахидоновая кислота
Простагландин E 1 - Алпростадил

Одним из продуктов метаболизма жирных кислот являются простагландины , соединения, имеющие разнообразные гормоноподобные эффекты у животных. Простагландины были обнаружены почти в каждой ткани человека и других животных. Они ферментативно получены из арахидоновой кислоты, 20-углеродной полиненасыщенной жирной кислоты. Таким образом, каждый простагландин содержит 20 атомов углерода , включая 5-углеродное кольцо . Они являются подклассом эйкозаноидов и образуют класс простаноидов производных жирных кислот. [25]

Простагландины синтезируются в клеточной мембране путем расщепления арахидоната из фосфолипидов, из которых состоит мембрана. Это катализируется либо фосфолипазой A 2 , действующей непосредственно на мембранный фосфолипид, либо липазой, действующей на DAG (диацилглицерол). Затем на арахидонат воздействует циклооксигеназный компонент простагландинсинтазы . Это образует циклопентановое кольцо примерно в середине цепи жирных кислот. Реакция также добавляет 4 атома кислорода, полученных из двух молекул O 2 . Полученная молекула представляет собой простагландин G 2 , который преобразуется гидропероксидазным компонентом ферментного комплекса в простагландин H 2 . Это крайне нестабильное соединение быстро трансформируется в другие простагландины, простациклин и тромбоксаны. [25] Затем они высвобождаются в интерстициальную жидкость, окружающую клетки, вырабатывающие эйкозаноидный гормон.

Если на арахидонат воздействует липоксигеназа вместо циклооксигеназы, образуются гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и лейкотриены . Они также действуют как местные гормоны.

Простагландины имеют два производных: простациклины и тромбоксаны . Простациклины являются мощными локально действующими вазодилататорами и подавляют агрегацию тромбоцитов . Благодаря своей роли в вазодилатации простациклины также участвуют в воспалении . Они синтезируются в стенках кровеносных сосудов и выполняют физиологическую функцию предотвращения ненужного образования тромбов, а также регулируют сокращение гладкой мышечной ткани. [26] Напротив, тромбоксаны (вырабатываемые тромбоцитарными клетками) являются вазоконстрикторами и способствуют агрегации тромбоцитов. Их название происходит от их роли в образовании сгустков ( тромбоз ).

Пищевые источники жирных кислот, их переваривание, всасывание, транспорт в крови и хранение

Пищевые жиры эмульгируются в двенадцатиперстной кишке мылами в форме желчных солей и фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин . Образованные таким образом капли жира могут быть атакованы панкреатической липазой.
Структура желчной кислоты (холевой кислоты), представленная в стандартной форме, полуреалистичной трехмерной форме и схематической трехмерной форме
Схематическое изображение смешанных мицелл, образующихся в двенадцатиперстной кишке в присутствии желчных кислот (например, холевой кислоты) и продуктов переваривания жиров, жирорастворимых витаминов и холестерина.

Значительная часть жирных кислот в организме поступает из рациона в форме триглицеридов животного или растительного происхождения. Жирные кислоты в жирах, полученных от наземных животных, как правило, насыщенные, тогда как жирные кислоты в триглицеридах рыб и растений часто являются полиненасыщенными и поэтому присутствуют в виде масел.

Эти триглицериды не могут быть всосаны кишечником . [ 27] Они расщепляются на моно- и диглицериды плюс свободные жирные кислоты (но не свободный глицерин) панкреатической липазой , которая образует комплекс 1:1 с белком, называемым колипазой (также входящим в состав панкреатического сока), который необходим для ее активности. Активированный комплекс может работать только на границе раздела вода-жир. Поэтому для оптимальной активности этих ферментов важно, чтобы жиры сначала были эмульгированы солями желчных кислот . [28] Продукты пищеварения, состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов и свободных жирных кислот, которые вместе с другими жирорастворимыми содержимыми рациона (например, жирорастворимыми витаминами и холестерином) и солями желчных кислот образуют смешанные мицеллы в водянистом содержимом двенадцатиперстной кишки (см. диаграммы справа). [27] [29]

Содержимое этих мицелл (но не желчные соли) поступает в энтероциты (эпителиальные клетки, выстилающие тонкий кишечник), где они ресинтезируются в триглицериды и упаковываются в хиломикроны , которые высвобождаются в млечные протоки (капилляры лимфатической системы кишечника). [30] Эти млечные протоки дренируются в грудной проток , который впадает в венозную кровь в месте соединения левой яремной и левой подключичной вен на нижней левой стороне шеи. Это означает, что жирорастворимые продукты пищеварения выбрасываются непосредственно в общий кровоток, без предварительного прохождения через печень, в отличие от всех других продуктов пищеварения. Причина этой особенности неизвестна. [31]

Схематическая диаграмма хиломикрона

Хиломикроны циркулируют по всему телу, придавая плазме крови молочный или кремовый вид после жирной пищи. [ требуется цитата ] Липопротеинлипаза на эндотелиальных поверхностях капилляров, особенно в жировой ткани , но в меньшей степени также и в других тканях, частично переваривает хиломикроны в свободные жирные кислоты, глицерин и остатки хиломикронов. Жирные кислоты поглощаются адипоцитами [ требуется цитата ] , но глицерин и остатки хиломикронов остаются в плазме крови, в конечном итоге удаляясь из кровообращения печенью. Свободные жирные кислоты, высвобождаемые при переваривании хиломикронов, поглощаются адипоцитами [ требуется цитата ] , где они ресинтезируются в триглицериды с использованием глицерина, полученного из глюкозы в гликолитическом пути [ требуется цитата ] . Эти триглицериды хранятся в жировой капле адипоцита до тех пор, пока они не понадобятся для удовлетворения потребностей других тканей в топливе .

Печень поглощает часть глюкозы из крови в воротной вене, поступающей из кишечника. После того, как печень пополнила свои запасы гликогена (которые составляют всего около 100 г гликогена при заполнении), большая часть оставшейся глюкозы преобразуется в жирные кислоты, как описано ниже. Эти жирные кислоты соединяются с глицерином, образуя триглицериды, которые упакованы в капли, очень похожие на хиломикроны, но известные как липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Эти капли ЛПОНП обрабатываются точно так же, как и хиломикроны, за исключением того, что остаток ЛПОНП известен как липопротеин промежуточной плотности (ЛПСП), который способен удалять холестерин из крови. Это преобразует ЛПСП в липопротеин низкой плотности (ЛПНП), который поглощается клетками, которым требуется холестерин для включения в их клеточные мембраны или для синтетических целей (например, образование стероидных гормонов ). Оставшаяся часть ЛПНП выводится печенью. [32]

Жировая ткань и лактирующие молочные железы также забирают глюкозу из крови для преобразования в триглицериды. Это происходит так же, как в печени, за исключением того, что эти ткани не выделяют триглицериды, таким образом, произведенные в виде ЛПОНП, в кровь. Клетки жировой ткани хранят триглицериды в своих жировых каплях, чтобы в конечном итоге снова высвободить их в виде свободных жирных кислот и глицерина в кровь (как описано выше), когда концентрация инсулина в плазме низкая, а глюкагона и/или адреналина высокая. [33] Молочные железы выделяют жир (в виде капель жира сливок) в молоко, которое они вырабатывают под влиянием гормона передней доли гипофиза пролактина .

Все клетки в организме должны производить и поддерживать свои мембраны и мембраны своих органелл. Полагаются ли они полностью на свободные жирные кислоты, всасываемые из крови, или способны синтезировать свои собственные жирные кислоты из глюкозы крови, неизвестно. Клетки центральной нервной системы почти наверняка будут иметь возможность производить свои собственные жирные кислоты, поскольку эти молекулы не могут достичь их через гематоэнцефалический барьер . [34] Однако неизвестно, как они достигают незаменимых жирных кислот , которые млекопитающие не могут синтезировать сами, но тем не менее являются важными компонентами клеточных мембран (и других функций, описанных выше).

Синтез жирных кислот

Синтез насыщенных жирных кислот с помощью синтазы жирных кислот II в Escherichia coli

Подобно бета-окислению , синтез жирных кислот с прямой цепью происходит посредством шести повторяющихся реакций, показанных ниже, пока не образуется 16-углеродная пальмитиновая кислота . [35] [36]

Представленные диаграммы показывают, как жирные кислоты синтезируются в микроорганизмах, и перечисляют ферменты, обнаруженные в Escherichia coli . [35] Эти реакции выполняются синтазой жирных кислот II (FASII), которая в целом содержит несколько ферментов, действующих как один комплекс. FASII присутствует в прокариотах , растениях, грибах и паразитах, а также в митохондриях . [37]

У животных, а также некоторых грибов, таких как дрожжи, эти же реакции происходят в жирнокислотной синтазе I (FASI), большом димерном белке, который обладает всеми ферментативными активностями, необходимыми для создания жирной кислоты. FASI менее эффективен, чем FASII; однако он позволяет образовывать больше молекул, включая жирные кислоты «средней цепи» посредством раннего обрыва цепи. [37] Ферменты, ацилтрансферазы и трансацилазы, включают жирные кислоты в фосфолипиды, триацилглицерины и т. д. путем переноса жирных кислот между акцептором ацила и донором. Они также имеют задачу синтеза биоактивных липидов, а также их молекул-предшественников. [38]

После того, как жирная кислота углерода 16:0 образовалась, она может претерпеть ряд модификаций, приводящих к десатурации и/или удлинению. Удлинение, начиная со стеарата (18:0), выполняется в основном в эндоплазматическом ретикулуме несколькими связанными с мембраной ферментами. Ферментативные этапы, участвующие в процессе удлинения, в основном такие же, как и те, которые выполняются при синтезе жирных кислот , но четыре основных последовательных этапа удлинения выполняются отдельными белками, которые могут быть физически связаны. [39] [40]

Сокращения: АПБ — ацилпереносящий белок , КоА — кофермент А , НАДФ — никотинамидадениндинуклеотидфосфат .

Обратите внимание, что во время жирового синтеза восстановителем является НАДФН , тогда как НАД является окислителем в бета-окислении (расщепление жирных кислот до ацетил-КоА). Это различие иллюстрирует общий принцип, согласно которому НАДФН потребляется во время биосинтетических реакций, тогда как НАДН образуется в реакциях с выделением энергии. [34] (Таким образом, НАДФН также требуется для синтеза холестерина из ацетил-КоА; в то время как НАДН образуется во время гликолиза .) Источник НАДФН двоякий. Когда малат окислительно декарбоксилируется «НАДФ + -связанным яблочным ферментом» пируватом , образуются CO2 и НАДФН. НАДФН также образуется пентозофосфатным путем , который превращает глюкозу в рибозу, которая может использоваться в синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот , или может катаболизироваться до пирувата. [34]

Конечные продукты гликолиза используются для превращения углеводов в жирные кислоты.

У людей жирные кислоты образуются из углеводов преимущественно в печени и жировой ткани , а также в молочных железах во время лактации. Пируват , образующийся в результате гликолиза, является важным посредником в превращении углеводов в жирные кислоты и холестерин. [34] Это происходит посредством превращения пирувата в ацетил-КоА в митохондриях. Однако этот ацетил-КоА необходимо транспортировать в цитозоль, где происходит синтез жирных кислот и холестерина. Это не может происходить напрямую. Для получения цитозольного ацетил-КоА цитрат (полученный путем конденсации ацетил-КоА с оксалоацетатом) удаляется из цикла лимонной кислоты и переносится через внутреннюю митохондриальную мембрану в цитозоль. [34] Там он расщепляется АТФ-цитратлиазой на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрию в виде малата (а затем снова преобразуется в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). [41] Цитозольный ацетил-КоА карбоксилируется ацетил-КоА-карбоксилазой в малонил-КоА , что является первым обязательным шагом в синтезе жирных кислот. [41] [42]

Регуляция синтеза жирных кислот

Ацетил-КоА превращается в малонил-КоА с помощью ацетил-КоА-карбоксилазы , после чего малонил-КоА направляется на путь синтеза жирных кислот. Ацетил-КоА-карбоксилаза является точкой регуляции в синтезе насыщенных жирных кислот с прямой цепью и подвергается как фосфорилированию , так и аллостерической регуляции . Регулирование фосфорилированием происходит в основном у млекопитающих, тогда как аллостерическая регуляция происходит у большинства организмов. Аллостерический контроль происходит как ингибирование обратной связи пальмитоил-КоА и активация цитратом. Когда есть высокие уровни пальмитоил-КоА, конечного продукта синтеза насыщенных жирных кислот, он аллостерически инактивирует ацетил-КоА-карбоксилазу, чтобы предотвратить накопление жирных кислот в клетках. Цитрат действует на активацию ацетил-КоА-карбоксилазы при высоких уровнях, поскольку высокие уровни указывают на то, что есть достаточно ацетил-КоА для питания цикла Кребса и производства энергии. [43]

Высокие уровни инсулина в плазме крови (например, после еды) вызывают дефосфорилирование и активацию ацетил-КоА-карбоксилазы, тем самым способствуя образованию малонил-КоА из ацетил-КоА и, следовательно, превращению углеводов в жирные кислоты, в то время как адреналин и глюкагон (выделяющиеся в кровь во время голодания и физических упражнений) вызывают фосфорилирование этого фермента, ингибируя липогенез в пользу окисления жирных кислот через бета-окисление . [34] [42]

Расстройства

Нарушения метаболизма жирных кислот можно описать, например, как гипертриглицеридемию (слишком высокий уровень триглицеридов ) или другие типы гиперлипидемии . Они могут быть семейными или приобретенными.

Семейные типы нарушений метаболизма жирных кислот обычно классифицируются как врожденные нарушения липидного обмена . Эти нарушения могут быть описаны как нарушения окисления жирных кислот или как нарушения накопления липидов , и являются одним из нескольких врожденных нарушений метаболизма , которые являются результатом дефектов ферментов или транспортных белков, влияющих на способность организма окислять жирные кислоты для производства энергии в мышцах, печени и других типах клеток . Когда нарушение окисления жирных кислот затрагивает мышцы, это метаболическая миопатия .

Более того, раковые клетки могут демонстрировать нерегулярный метаболизм жирных кислот, как в отношении синтеза жирных кислот [44] , так и митохондриального окисления жирных кислот (ЖК) [45] , которые участвуют в различных аспектах опухолегенеза и роста клеток.

Ссылки

  1. ^ abcdef Страйер, Луберт (1995). "Метаболизм жирных кислот". В: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 603–628. ISBN 0-7167-2009-4.
  2. ^ abcd Окисление жирных кислот
  3. ^ Zechner R, Strauss JG, Haemmerle G, Lass A, Zimmermann R (2005). «Липолиз: путь в стадии строительства». Curr. Opin. Lipidol . 16 (3): 333–40. doi :10.1097/01.mol.0000169354.20395.1c. PMID  15891395. S2CID  35349649.
  4. ^ Мобилизация и поглощение клетками накопленных жиров (триацилглицеридов) (с анимацией)
  5. ^ Stahl, Andreas (1 февраля 2004 г.). «Текущий обзор белков транспорта жирных кислот (SLC27)». Pflügers Archiv: European Journal of Physiology . 447 (5): 722–727. doi :10.1007/s00424-003-1106-z. PMID  12856180. S2CID  2769738.
  6. ^ Андерсон, Кортни М.; Шталь, Андреас (апрель 2013 г.). «Белки транспорта жирных кислот SLC27». Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 516–528. doi :10.1016/j.mam.2012.07.010. PMC 3602789. PMID  23506886 . 
  7. ^ Эберт, Д.; Халлер, Р.Г.; Уолтон, М.Э. (Июль 2003 г.). «Энергетический вклад октаноата в метаболизм неповрежденного мозга крысы, измеренный с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса 13C». J Neurosci . 23 (13): 5928–35. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-13-05928.2003 . PMC 6741266 . PMID  12843297. 
  8. ^ Marin-Valencia, I.; Good, LB.; Ma, Q.; Malloy, CR.; Pascual, JM. (февраль 2013 г.). «Гептаноат как нейронное топливо: энергетические и нейротрансмиттерные предшественники в нормальном мозге и мозге с дефицитом транспортера глюкозы I (G1D)». J Cereb Blood Flow Metab . 33 (2): 175–82. doi :10.1038/jcbfm.2012.151. PMC 3564188. PMID  23072752 . 
  9. ^ Страйер, Луберт (1995). «Метаболизм жирных кислот». В: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 770–771. ISBN 0-7167-2009-4.
  10. ^ abcdefghi Страйер, Луберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 510–515, 581–613, 775–778. ISBN 0-7167-2009-4.
  11. ^ Активация и транспортировка жирных кислот в митохондрии через карнитиновый челнок (с анимацией)
  12. ^ Vivo, Darryl C.; Bohan, Timothy P.; Coulter, David L.; Dreifuss, Fritz E.; Greenwood, Robert S.; Nordli, Douglas R.; Shields, W. Donald; Stafstrom, Carl E.; Tein, Ingrid (1998). "Добавки l-карнитина при детской эпилепсии: современные перспективы". Epilepsia . 39 (11): 1216–1225. doi : 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01315.x . ISSN  0013-9580. PMID  9821988. S2CID  28692799.
  13. ^ Окисление жирных кислот с нечетной длиной углеродной цепи
  14. ^ Окисление ненасыщенных жирных кислот
  15. ^ Wongkittichote P, Ah Mew N, Chapman KA (декабрь 2017 г.). «Пропионил-КоА-карбоксилаза — обзор». Молекулярная генетика и метаболизм . 122 (4): 145–152. doi :10.1016/j.ymgme.2017.10.002. PMC 5725275. PMID  29033250 . 
  16. ^ Halarnkar PP, Blomquist GJ (1989). «Сравнительные аспекты метаболизма пропионата». Comp. Biochem. Physiol. B . 92 (2): 227–31. doi :10.1016/0305-0491(89)90270-8. PMID  2647392.
  17. ^ Страйер, Луберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 777. ISBN 0-7167-2009-4.
  18. ^ Слоан, AW; Коэслаг, JH; Бределл, GAG (1973). «Состав тела, работоспособность и эффективность работы активных и неактивных молодых мужчин». Европейский журнал прикладной физиологии . 32 : 17–24. doi :10.1007/bf00422426. S2CID  39812342.
  19. ^ Ruddick JA (1972). «Токсикология, метаболизм и биохимия 1,2-пропандиола». Toxicol Appl Pharmacol . 21 (1): 102–111. Bibcode : 1972ToxAP..21..102R. doi : 10.1016/0041-008X(72)90032-4. PMID  4553872.
  20. ^ abc Glew, Robert H. «Вы можете добраться туда отсюда: ацетон, анионные кетоны и жирные кислоты с четным числом атомов углерода могут стать субстратами для глюконеогенеза». Nigerian Journal of Physiological Science . 25 (1). Приглашенный обзор: 2–4. Архивировано из оригинала 26 сентября 2013 г. . Получено 7 августа 2016 г. .
  21. ^ abc Park, Sung M.; Klapa, Maria I.; Sinskey, Anthony J.; Stephanopoulos, Gregory (1999). "Балансировка метаболитов и изотопомеров в анализе метаболических циклов: II. Приложения" (PDF) . Биотехнология и биоинженерия . 62 (4): 398. doi :10.1002/(sici)1097-0290(19990220)62:4<392::aid-bit2>3.0.co;2-s. ISSN  0006-3592. PMID  9921151.
  22. ^ Miller DN, Bazzano G; Bazzano (1965). «Метаболизм пропандиола и его связь с метаболизмом молочной кислоты». Ann NY Acad Sci . 119 (3): 957–973. Bibcode :1965NYASA.119..957M. doi :10.1111/j.1749-6632.1965.tb47455.x. PMID  4285478. S2CID  37769342.
  23. ^ DL Vander Jagt; B. Robinson; KK Taylor; LA Hunsaker (1992). «Восстановление триоз НАДФН-зависимыми альдокеторедуктазами. Альдозоредуктаза, метилглиоксаль и диабетические осложнения». Журнал биологической химии . 267 (7): 4364–4369. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42844-X . PMID  1537826.
  24. ^ Страйер, Луберт (1995). «Каскады передачи сигналов». В: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 343–350. ISBN 0-7167-2009-4.
  25. ^ ab Stryer, Lubert (1995). «Эйкозаноидные гормоны являются производными жирных кислот». В: Биохимия (четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 624–627. ISBN 0-7167-2009-4.
  26. ^ Нельсон, Рэнди Ф. (2005). Введение в поведенческую эндокринологию (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 100. ISBN 978-0-87893-617-5.
  27. ^ ab Переваривание жиров (триацилглицеридов)
  28. ^ Хофманн АФ (1963). «Функция желчных солей в абсорбции жира. Свойства растворителя разбавленных мицеллярных растворов конъюгированных желчных солей». Biochem. J . 89 (1): 57–68. doi :10.1042/bj0890057. PMC 1202272 . PMID  14097367. 
  29. ^ Страйер, Луберт (1995). «Мембранные структуры и динамика». В: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 268–270. ISBN 0-7167-2009-4.
  30. ^ Гроппер, Сарин С.; Смит, Джек Л. (2013). Расширенное питание и метаболизм человека (6-е изд.). Белмонт, Калифорния: Wadsworth/Cengage Learning. ISBN 978-1133104056.
  31. ^ Уильямс, Питер Л.; Уорик, Роджер; Дайсон, Мэри; Баннистер, Лоуренс Х. (1989). «Ангиология». В: Анатомия Грея (тридцать седьмое изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. стр. 841–843. ISBN 0443-041776.
  32. ^ Страйер, Луберт (1995). «Биосинтез мембранных липидов и стероидов». В: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 697–700. ISBN 0-7167-2009-4.
  33. ^ Стралфорс, Питер; Хоннор, Руперт К. (1989). «Инсулин-индуцированное дефосфорилирование гормон-чувствительной липазы». Европейский журнал биохимии . 182 (2): 379–385. doi : 10.1111/j.1432-1033.1989.tb14842.x . PMID  2661229.
  34. ^ abcdef Страйер, Луберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 559–565, 614–623. ISBN 0-7167-2009-4.
  35. ^ ab Dijkstra, Albert J., RJ Hamilton и Wolf Hamm. «Биосинтез жирных кислот». Трансжирные кислоты. Оксфорд: Blackwell Pub., 2008. 12. Печать.
  36. ^ "Путь MetaCyc: суперпуть биосинтеза жирных кислот". База данных метаболических путей MetaCyc . BioCyc. ( E. coli ).
  37. ^ ab Christie, William W. (20 апреля 2011 г.). "Жирные кислоты: насыщенные с прямой цепью, структура, возникновение и биосинтез". В Американском обществе нефтехимиков (ред.). Библиотека липидов AOCS. Архивировано из оригинала 21.07.2011 . Получено 02.05.2011 .
  38. ^ Ямасита, Ацуши; Хаяси, Ясухиро; Немото-Сасаки, Йоко; Ито, Макото; Ока, Саори; Таникава, Такаши; Ваку, Кейзо; Сугиура, Такаюки (01 января 2014 г.). «Ацилтрансферазы и трансацилазы, определяющие жирнокислотный состав глицеролипидов и метаболизм биоактивных липидных медиаторов в клетках млекопитающих и модельных организмах». Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 18–81. doi :10.1016/j.plipres.2013.10.001. ISSN  0163-7827. ПМИД  24125941.
  39. ^ "Путь MetaCyc: биосинтез стеарата I (животные)". База данных метаболических путей MetaCyc . BioCyc.
  40. ^ "Путь MetaCyc: биосинтез жирных кислот с очень длинной цепью II". База данных метаболических путей MetaCyc . BioCyc.
  41. ^ ab Ferre, P.; F. Foufelle (2007). "SREBP-1c Transcription Factor and Lipid Homeostasis: Clinical Perspective". Hormone Research . 68 (2): 72–82. doi : 10.1159/000100426 . PMID  17344645 . Получено 2010-08-30 . этот процесс графически изложен на странице 73
  42. ^ аб Воэт, Дональд; Джудит Г. Воэт; Шарлотта В. Пратт (2006). Основы биохимии, 2-е издание . John Wiley and Sons, Inc., стр. 547, 556. ISBN. 978-0-471-21495-3.
  43. ^ Диван, Джойс Дж. "Синтез жирных кислот". Политехнический институт Ренсселера (RPI) :: Архитектура, Бизнес, Инженерия, ИТ, Гуманитарные науки, Наука. Интернет. 30 апреля 2011 г. < "Синтез жирных кислот". Архивировано из оригинала 2011-06-07 . Получено 2011-05-02 .>.
  44. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (май 2019). «Клиническое значение FASN в отношении HIF-1α и SREBP-1c при аденокарциноме желудка». Life Sciences . 224 : 169–176. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID  30914315. S2CID  85532042.
  45. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (май 2021 г.). «Понижение регуляции окисления жирных кислот при участии HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. ISSN  1138-7548. PMID  33730333. S2CID  232300877.