Волчанка , технически известная как системная красная волчанка ( СКВ ), является аутоиммунным заболеванием , при котором иммунная система организма ошибочно атакует здоровые ткани во многих частях тела. [1] Симптомы различаются у разных людей и могут быть как легкими, так и тяжелыми. [1] Общие симптомы включают болезненные и опухшие суставы , лихорадку , боль в груди , выпадение волос , язвы во рту , опухшие лимфатические узлы , чувство усталости и красную сыпь , которая чаще всего появляется на лице. [1] Часто наблюдаются периоды болезни, называемые вспышками , и периоды ремиссии , во время которых симптомов мало. [1]
Причина СКВ не ясна. [1] Считается, что она связана с сочетанием генетических и экологических факторов . [4] Среди однояйцевых близнецов , если один из них поражен, существует 24% вероятность того, что другой также заболеет. [1] Женские половые гормоны , солнечный свет, курение, дефицит витамина D и некоторые инфекции также считаются повышающими риск для человека. [4] Механизм включает иммунный ответ аутоантител против собственных тканей человека. [1] Чаще всего это антинуклеарные антитела , и они вызывают воспаление . [1] Диагностика может быть сложной и основывается на сочетании симптомов и лабораторных тестов. [1] Существует ряд других видов красной волчанки, включая дискоидную красную волчанку , неонатальную волчанку и подострую кожную красную волчанку . [1]
Лекарства от СКВ не существует, [1] но есть экспериментальные и симптоматические методы лечения. [5] Лечение может включать НПВП , кортикостероиды , иммунодепрессанты , гидроксихлорохин и метотрексат . [1] Хотя кортикостероиды быстро действуют, их длительное применение приводит к побочным эффектам. [6] Альтернативная медицина не оказывает влияния на заболевание. [1] У мужчин более высокая смертность. [7] СКВ значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний , которые являются наиболее распространенной причиной смерти. [4] Хотя у женщин с волчанкой беременность имеет более высокий риск, большинство из них заканчиваются успешно. [1]
Частота СКВ варьируется в зависимости от страны от 20 до 70 на 100 000. [2] Женщины детородного возраста болеют примерно в девять раз чаще, чем мужчины. [4] Хотя чаще всего заболевание начинается в возрасте от 15 до 45 лет, оно может поражать людей самых разных возрастов. [1] [2] Лица африканского , карибского и китайского происхождения подвержены более высокому риску, чем лица европейского происхождения . [4] [2] Показатели заболеваемости в развивающихся странах неясны. [8] Lupus в переводе с латыни означает «волк»: болезнь получила такое название в 13 веке, поскольку считалось, что сыпь выглядит как укус волка. [9]
СКВ — одно из нескольких заболеваний, известных как « великий имитатор », поскольку оно часто имитирует или ошибочно принимается за другие заболевания. [11] СКВ — классический пункт дифференциальной диагностики , [12] поскольку симптомы СКВ сильно различаются и появляются и исчезают непредсказуемо. Таким образом, диагноз может быть неуловимым, и некоторые люди годами имеют необъяснимые симптомы СКВ, прежде чем будет поставлен окончательный диагноз. [13]
Обычные начальные и хронические жалобы включают лихорадку , недомогание , боли в суставах , мышечные боли и усталость . Поскольку эти симптомы так часто наблюдаются в сочетании с другими заболеваниями, эти признаки и симптомы не являются частью диагностических критериев СКВ. Однако, когда они возникают в сочетании с другими признаками и симптомами, они считаются предполагаемыми. [14]
Хотя СКВ может встречаться как у мужчин, так и у женщин, она встречается гораздо чаще у женщин, и симптомы, связанные с каждым полом, различны. [7] У женщин, как правило, больше рецидивов , низкий уровень лейкоцитов в крови , больше артритов , синдром Рейно и психиатрические симптомы . У мужчин, как правило, больше судорог , заболеваний почек , серозита (воспаления тканей, выстилающих легкие и сердце), проблем с кожей и периферической невропатии . [15]
Примерно у 70% людей с волчанкой есть некоторые кожные симптомы. Три основные категории поражений — хроническая кожная (дискоидная) волчанка, подострая кожная волчанка и острая кожная волчанка. У людей с дискоидной волчанкой могут быть толстые красные шелушащиеся пятна на коже. Аналогично, подострая кожная волчанка проявляется как красные шелушащиеся пятна на коже, но с четкими краями. Острая кожная волчанка проявляется как сыпь. У некоторых людей наблюдается классическая скуловая сыпь (широко известная как сыпь в виде бабочки ), связанная с заболеванием. [16] Эта сыпь встречается у 30–60% людей с СКВ. [17]
Другими возможными проявлениями являются выпадение волос , язвы во рту и носу, а также поражения кожи. [18]
Чаще всего к врачу обращаются из-за боли в суставах , при этом обычно поражаются мелкие суставы руки и запястья, хотя риску подвержены все суставы. Более 90 процентов пострадавших будут испытывать боль в суставах или мышцах в какой-то момент в течение своей болезни. [19] В отличие от ревматоидного артрита , волчаночный артрит менее инвалидизирующий и обычно не вызывает серьезного разрушения суставов. Менее чем у десяти процентов людей с волчаночным артритом развиваются деформации рук и ног. [19] Люди с СКВ подвергаются особому риску развития костно-суставного туберкулеза . [20]
Была высказана мысль о возможной связи между ревматоидным артритом и СКВ [21] , а СКВ может быть связана с повышенным риском переломов костей у относительно молодых женщин [22] .
Анемия часто встречается у детей с СКВ [23] и развивается примерно в 50% случаев. [24] Низкий уровень тромбоцитов ( тромбоцитопения ) и низкий уровень лейкоцитов ( лейкопения ) могут быть вызваны заболеванием или побочным эффектом фармакологического лечения. Люди с СКВ могут иметь связь с синдромом антифосфолипидных антител [25] (тромботическое расстройство), при котором в их сыворотке присутствуют аутоантитела к фосфолипидам. Аномалии, связанные с синдромом антифосфолипидных антител, включают парадоксальное удлинение частичного тромбопластинового времени (что обычно происходит при геморрагических расстройствах) и положительный тест на антифосфолипидные антитела; сочетание таких результатов заслужило термин « положительный волчаночный антикоагулянт ». Другим обнаружением аутоантител при СКВ являются антитела к кардиолипину , которые могут вызвать ложноположительный тест на сифилис . [ необходима цитата ]
СКВ может вызывать перикардит (воспаление внешней оболочки, окружающей сердце), миокардит (воспаление сердечной мышцы) или эндокардит (воспаление внутренней оболочки сердца). Эндокардит при СКВ неинфекционный и также называется эндокардитом Либмана-Сакса . Он поражает либо митральный клапан , либо трехстворчатый клапан . Атеросклероз также встречается чаще и прогрессирует быстрее, чем в общей популяции. [26] [27]
Стероиды иногда назначают в качестве противовоспалительного лечения волчанки; однако они могут увеличить риск сердечных заболеваний, высокого уровня холестерина и атеросклероза. [28]
СКВ может вызывать плевритическую боль, а также воспаление плевры, известное как плеврит , которое в редких случаях может привести к синдрому сокращения легкого, включающему уменьшение объема легких. [29] [30] Другие сопутствующие заболевания легких включают пневмонит , хроническую диффузную интерстициальную болезнь легких , легочную гипертензию , тромбоэмболию легочной артерии и легочное кровотечение . [ необходима ссылка ]
Безболезненное выделение крови или белка в моче часто может быть единственным признаком поражения почек. Острая или хроническая почечная недостаточность может развиться при волчаночном нефрите , что приводит к острой или терминальной стадии почечной недостаточности . Благодаря раннему распознаванию и лечению СКВ с помощью иммунодепрессантов или кортикостероидов [31] терминальная стадия почечной недостаточности возникает менее чем в 5% [32] [33] случаев; за исключением чернокожего населения, где риск во много раз выше.
Гистологическим признаком СКВ является мембранозный гломерулонефрит с аномалиями в виде «проволочной петли». [34] Это явление обусловлено отложением иммунных комплексов вдоль базальной мембраны клубочков , что приводит к типичному зернистому виду при иммунофлуоресцентном тестировании.
Нейропсихиатрические синдромы могут возникнуть, когда СКВ поражает центральную или периферическую нервную систему . Американский колледж ревматологии определяет 19 нейропсихиатрических синдромов при системной красной волчанке. [35] Диагностика нейропсихиатрических синдромов, сопутствующих СКВ (теперь называемых NPSLE), [36] является одной из самых сложных задач в медицине, поскольку она может включать в себя множество различных паттернов симптомов, некоторые из которых могут быть ошибочно приняты за признаки инфекционного заболевания или инсульта. [37]
Распространенным неврологическим расстройством у людей с СКВ является головная боль [38], хотя существование специфической головной боли при волчанке и оптимальный подход к головной боли в случаях СКВ остаются спорными. [39] Другие распространенные нейропсихиатрические проявления СКВ включают когнитивное расстройство , расстройство настроения , цереброваскулярное заболевание [38] , судороги , полинейропатию [38], тревожное расстройство , психоз , депрессию и в некоторых крайних случаях расстройства личности. [40] Стероидный психоз также может возникнуть в результате лечения заболевания. [36] Он редко может проявляться синдромом внутричерепной гипертензии , характеризующимся повышенным внутричерепным давлением , отеком диска зрительного нерва и головной болью с периодическим парезом отводящего нерва , отсутствием объемного поражения или желудочкового расширения и нормальными химическими и гематологическими компонентами спинномозговой жидкости . [41]
Более редкие проявления включают острое состояние спутанности сознания , синдром Гийена-Барре , асептический менингит , вегетативные расстройства , демиелинизирующий синдром , мононевропатию (которая может проявляться как множественный мононеврит ), двигательные расстройства (в частности, хорею ), миастению , миелопатию , краниальную невропатию и плексопатию . [ необходима ссылка ]
Неврологические расстройства вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность у людей с волчанкой. [42] В результате, нервная сторона волчанки изучается в надежде снизить заболеваемость и смертность. [35] Одним из аспектов этого заболевания является тяжелое повреждение эпителиальных клеток гематоэнцефалического барьера . В некоторых регионах депрессия поражает до 60% женщин с СКВ. [43]
До трети пациентов сообщают, что у них поражены глаза. Наиболее распространенными заболеваниями являются синдром сухого глаза и вторичный синдром Шегрена , но могут возникнуть эписклерит , склерит , ретинопатия (чаще поражающая оба глаза, чем один), ишемическая оптическая нейропатия , отслоение сетчатки и вторичная закрытоугольная глаукома . Кроме того, лекарства, используемые для лечения СКВ, могут вызывать заболевания глаз: длительное применение глюкокортикоидов может вызвать катаракту и вторичную открытоугольную глаукому, а длительное лечение гидроксихлорохином может вызвать вихревую кератопатию и макулопатию . [44]
Хотя большинство беременностей имеют положительные результаты, существует более высокий риск неблагоприятных событий, возникающих во время беременности. [45] СКВ приводит к увеличению частоты внутриутробной гибели плода и спонтанных абортов (выкидышей). Общий показатель живорождения у людей с СКВ оценивается в 72%. [46] Исход беременности, по-видимому, хуже у людей с СКВ, у которых болезнь обостряется во время беременности. [47]
Неонатальная волчанка — это проявление симптомов СКВ у младенца , рожденного от матери с СКВ, чаще всего проявляющееся сыпью, напоминающей дискоидную красную волчанку , а иногда и системными аномалиями, такими как блокада сердца или увеличение печени и селезенки . [48] Неонатальная волчанка обычно доброкачественная и проходит сама по себе. [48]
Лекарства для лечения СКВ могут нести серьезные риски для женской и мужской репродуктивной функции. Циклофосфамид (также известный как Цитоксан) может привести к бесплодию, вызывая преждевременную недостаточность яичников (ПНО), потерю нормальной функции яичников до сорокалетнего возраста. [49] Метотрексат может вызвать прерывание беременности или деформацию плода и является распространенным абортивным средством , и для мужчин, принимающих высокую дозу и планирующих стать отцом, рекомендуется период прекращения приема в 6 месяцев перед инсеминацией. [50]
Усталость при СКВ, вероятно, является многофакторной и связана не только с активностью заболевания или осложнениями, такими как анемия или гипотиреоз , но также с болью , депрессией , плохим качеством сна , плохой физической подготовкой и отсутствием социальной поддержки . [51] [52]
Некоторые исследования показали, что дефицит витамина D (т. е. низкий уровень витамина D в сыворотке крови ) часто возникает у пациентов с СКВ, и что его уровень особенно низок у пациентов с более активной СКВ. [53] [54] Кроме того, 5 исследований сообщили, что у пациентов с СКВ, получавших лечение витамином D, наблюдалось значительное снижение активности их заболевания. [55] Однако другие исследования показали, что уровни витамина D при СКВ не являются низкими, что витамин D не снижает активность СКВ и/или что уровни витамина D и ответы на лечение витамином D различаются в разных группах пациентов (т. е. различаются в зависимости от того, проводилось ли исследование на лицах, живущих в Африке или Европе). Из-за этих противоречивых результатов был предложен следующий компромиссный вариант использования витамина D для лечения СКВ: а) пациенты с СКВ, у которых уровень 25-гидроксивитамина D2 плюс 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке крови составляет менее 30 нг/мл, должны получать лечение витамином D, чтобы поддерживать эти уровни на уровне или выше 30 нг/мл или, у пациентов с серьезным поражением органов, связанным с СКВ, на уровне от 36 до 40 нг/мл и б) пациенты с уровнем 25-гидроксивитамина D2 плюс 25-гидроксивитамина D3 на уровне или выше 30 нг/мл не должны получать лечение витамином D, если только у них нет серьезного поражения органов, связанного с СКВ, в этом случае их следует лечить 25-гидроксивитамином D2 плюс 25-гидроксивитамином D3 , чтобы поддерживать уровень витамина D в сыворотке крови на уровне от 36 до 40 нг/мл. [56]
Исследования однояйцевых близнецов (т. е. близнецов , которые развиваются из одной и той же оплодотворенной яйцеклетки ) и исследования ассоциаций по всему геному выявили многочисленные гены, которые сами по себе способствуют развитию СКВ, особенно СКВ, начинающейся в детском возрасте, т. е. cSLE, в редких случаях SLE/cSLE. [57] [58] [59] Причины cSLE (или заболевания, подобного cSLE) с одним геном (также называемые моногенными) развиваются у людей до достижения ими 18-летнего возраста. cSLE, как правило, протекает тяжелее и потенциально смертельнее, чем СКВ, начинающаяся у взрослых, поскольку она часто включает в себя неврологическое заболевание, вызванное SLE, почечную недостаточность и/или синдром активации макрофагов . [60] Сообщалось, что мутации примерно в 40 генах вызывают cSLE и/или заболевание, подобное cSLE. [58] Эти гены включают 5, которые по состоянию на февраль 2024 года были классифицированы как врожденные ошибки генов иммунитета , а именно, DNASE1L3 , TREX1 , IFIH1 , кислая фосфатаза, устойчивая к тартрату , и PRKCD [61] [62] [63] и 28 других генов, а именно, NEIL3 , TMEM173 , ADAR1 , NRAS , SAMHD1 , SOS1 , FASLG , ген рецептора FAS , RAG1 , RAG2 , DNASE1 , SHOC2 , KRAS , PTPN11 , PTEN , BLK , RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C , компонент комплемента 1qA , компонент комплемента 1qB , компонент комплемента 1r , компонент комплемента 1s , компонент комплемента 2 , компонент комплемента 3 , UNC93B1 , и два гена компонента комплемента 4 , C4A и C4B . [59] [61] [64] [65] ( Гены C4A и C4B кодируют соответственно белки компонента комплемента A и компонента комплемента B. Эти два белка объединяются, образуя белок компонента комплемента 4 , который играет различные роли в регуляции иммунной функции. У людей обычно есть несколько копий C4A иГен C4B , но если у них снижен уровень одного и/или обоих этих генов, то уровень белка компонента комплемента 4 будет низким, и, таким образом, у них будет риск развития cSLE или расстройств, подобных cSLE. [66] [67] )(Обратите внимание, что мутации в гене UNC93B1 могут вызывать как cSLE, так и форму cSLE с красной волчанкой . [65] )
Мутации в широком спектре других генов сами по себе не вызывают СКВ, но два или более из них могут действовать вместе, действовать в сочетании с факторами окружающей среды или действовать в некоторых, но не в других популяциях (например, вызывать СКВ у китайцев, но не у европейцев), вызывая СКВ или синдром, подобный СКВ, но это происходит лишь в небольшом проценте случаев. [58] [68] Развитие генетически регулируемого признака или расстройства, которое зависит от наследования двух или более генов, называется олигогенным наследованием или полигенным наследованием . [69] [70]
СКВ считается прототипом заболевания из-за значительного совпадения ее симптомов с другими аутоиммунными заболеваниями. [71]
У пациентов с СКВ уровень повреждения ДНК выше , чем у здоровых людей, а несколько белков, участвующих в сохранении геномной стабильности, демонстрируют полиморфизмы , некоторые из которых увеличивают риск развития СКВ. [72] Дефектное восстановление ДНК является вероятным механизмом, лежащим в основе развития волчанки. [73]
Красная волчанка, вызванная лекарственными средствами, является (как правило) обратимым состоянием, которое обычно возникает у людей, проходящих лечение от длительной болезни. Красная волчанка, вызванная лекарственными средствами, имитирует СКВ. Однако симптомы волчанки, вызванной лекарственными средствами, обычно исчезают после прекращения приема препарата, вызвавшего эпизод. [12] [74] Хотя не существует установленных критериев для диагностики СКВ, вызванной лекарственными средствами, большинство авторов согласились со следующим определением: пораженный пациент имел достаточное и постоянное воздействие препарата, по крайней мере один симптом, совместимый с СКВ, отсутствие истории, указывающей на СКВ, до начала приема препарата и разрешение симптомов в течение недель или месяцев после прекращения приема препарата. Репозиторий данных о безопасности препаратов VigiBase диагностировал 12 166 случаев СКВ, вызванной лекарственными средствами, зарегистрированных в период с 1968 по 2017 год. Среди 118 агентов, вызывающих СКВ, пять основных классов чаще всего были связаны с СКВ, вызванной лекарственными средствами. Этими препаратами были антиаритмические средства, такие как прокаинамид или хинидин ; антигипертензивные средства, такие как гидралазин , каптоприл или ацебутолол ; противомикробные средства, такие как миноциклин , изониазид , карбамазепин или фенитоин ; и средства, которые подавляют воспалительные эффекты интерферона или фактора некроза опухоли . [75]
Дискоидная (кожная) волчанка ограничивается кожными симптомами и диагностируется путем биопсии сыпи на лице, шее, волосистой части головы или руках. Примерно у 5% людей с ДКВ развивается СКВ. [76]
СКВ вызывается неизвестными факторами окружающей среды. При СКВ иммунная система организма вырабатывает антитела против собственного белка , в частности против белков в ядре клетки . Эти атаки антител являются непосредственной причиной СКВ. [12] [77] [78]
СКВ — хроническое воспалительное заболевание, которое считается реакцией гиперчувствительности III типа с потенциальным вовлечением II типа . [79] Сетчатую и звездчатую акральную пигментацию следует считать возможным проявлением СКВ и высоких титров антител к кардиолипину или следствием терапии. [80]
У людей с СКВ наблюдается интенсивная поликлональная активация В-клеток со сдвигом популяции в сторону незрелых В-клеток. В-клетки памяти с повышенным уровнем CD27 +/ IgD менее восприимчивы к иммуносупрессии. В-клетки памяти CD27-/IgD- связаны с повышенной активностью заболевания и почечной красной волчанкой. Т-клетки, которые регулируют реакции В-клеток и инфильтрируют целевые ткани, имеют дефекты в передаче сигналов, адгезии, костимуляции, транскрипции генов и альтернативном сплайсинге. Цитокины стимулятор В-лимфоцитов (BLyS), также известные как фактор активации В-клеток (BAFF), интерлейкин 6, интерлейкин 17, интерлейкин 18, интерфероны I типа и фактор некроза опухоли α (TNFα) участвуют в воспалительном процессе и являются потенциальными терапевтическими мишенями. [4] [81] [82]
СКВ связана с низким уровнем C3 в системе комплемента . [83]
Макрофаги осязаемых телец (TBM) — крупные фагоцитарные клетки в зародышевых центрах вторичных лимфатических узлов — экспрессируют белок CD68 . Эти клетки обычно поглощают В-клетки, подвергшиеся апоптозу после соматической гипермутации . У некоторых людей с СКВ можно обнаружить значительно меньше TBM, и эти клетки редко содержат материал из апоптотических В-клеток. Кроме того, непереваренные апоптотические ядра можно обнаружить вне TBM. Этот материал может представлять угрозу для толерантности В-клеток и Т-клеток. Дендритные клетки в зародышевом центре могут эндоцитировать такой антигенный материал и представлять его Т-клеткам, активируя их. Кроме того, апоптотический хроматин и ядра могут прикрепляться к поверхностям фолликулярных дендритных клеток и делать этот материал доступным для активации других В-клеток, которые могли случайно приобрести собственную специфичность белка через соматическую гипермутацию. [84] Некроз, провоспалительная форма гибели клеток, увеличивается в Т-лимфоцитах из-за митохондриальной дисфункции, окислительного стресса и истощения АТФ. [85]
Нарушенный клиренс умирающих клеток является потенциальным путем развития этого системного аутоиммунного заболевания . Это включает в себя недостаточную фагоцитарную активность, нарушенную лизосомальную деградацию и скудные компоненты сыворотки в дополнение к повышенному апоптозу . [ необходима цитата ]
СКВ связана с дефектами апоптотического очищения и разрушительными эффектами, вызванными апоптотическим детритом. Ранние апоптотические клетки выражают сигналы «съешь меня» белков клеточной поверхности, таких как фосфатидилсерин, которые побуждают иммунные клетки поглощать их. Апоптотические клетки также выражают сигналы «найди меня» для привлечения макрофагов и дендритных клеток. Когда апоптотический материал не удаляется правильно фагоцитами, он вместо этого захватывается антигенпрезентирующими клетками, что приводит к образованию антинуклеарных антител. [4]
Моноциты, выделенные из цельной крови людей с СКВ, показывают сниженную экспрессию поверхностных молекул CD44 , участвующих в поглощении апоптотических клеток. Большинство моноцитов и макрофагов тинибулярных телец (МТМ), которые находятся в зародышевых центрах лимфатических узлов , даже показывают определенно иную морфологию; они меньше или редки и умирают раньше. Компоненты сыворотки, такие как факторы комплемента , СРБ и некоторые гликопротеины , кроме того, решающе важны для эффективно работающего фагоцитоза. При СКВ эти компоненты часто отсутствуют, уменьшены или неэффективны. [ необходима цитата ]
Макрофаги во время СКВ не могут созреть в своих лизосомах и в результате имеют нарушенную деградацию интернализованных апоптотических остатков, что приводит к хронической активации Toll-подобных рецепторов и проницаемости фаголизосомальной мембраны, что позволяет активировать цитозольные сенсоры. Кроме того, неповрежденные апоптотические остатки возвращаются обратно в клеточную мембрану и накапливаются на поверхности клетки. [86] [87]
Недавние исследования обнаружили связь между некоторыми людьми с волчанкой (особенно с волчаночным нефритом ) и нарушением деградации нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). Это было вызвано факторами, ингибирующими DNAse1 , или факторами защиты NET в сыворотке людей, а не аномалиями в самой DNAse1. [88] Мутации DNAse1 при волчанке до сих пор были обнаружены только в некоторых японских когортах. [89]
Очистка ранних апоптотических клеток является важной функцией в многоклеточных организмах. Она приводит к прогрессированию процесса апоптоза и, в конечном итоге, к вторичному некрозу клеток, если эта способность нарушена. Некротические клетки высвобождают ядерные фрагменты как потенциальные аутоантигены , а также внутренние сигналы опасности, вызывая созревание дендритных клеток (ДК), поскольку они утратили целостность своих мембран. Повышенное появление апоптотических клеток также стимулирует неэффективный клиренс. Это приводит к созреванию ДК, а также к презентации внутриклеточных антигенов поздних апоптотических или вторичных некротических клеток через молекулы MHC. [90]
Аутоиммунитет , возможно, является результатом длительного воздействия ядерных и внутриклеточных аутоантигенов, полученных из поздних апоптотических и вторичных некротических клеток. Толерантность В- и Т-клеток к апоптотическим клеткам отменяется, и лимфоциты активируются этими аутоантигенами; инициируется воспаление и выработка аутоантител плазматическими клетками . Дефицит очищения кожи от апоптотических клеток также наблюдался у людей с кожной красной волчанкой (CLE). [90]
В здоровых условиях апоптотические лимфоциты удаляются в зародышевых центрах (ЗЦ) специализированными фагоцитами, макрофагами тинибулярных телец (МТТ), поэтому свободного апоптотического и потенциального аутоантигенного материала не наблюдается. У некоторых людей с СКВ в ЗЦ можно наблюдать накопление апоптотического мусора из-за неэффективного очищения апоптотических клеток. Рядом с ТМТ в ЗЦ локализуются фолликулярные дендритные клетки (ФДК), которые прикрепляют антигенный материал к своей поверхности и, в отличие от ДК, полученных из костного мозга , не захватывают его и не представляют через молекулы МНС .
Аутореактивные В-клетки могут случайно появиться во время соматической гипермутации и мигрировать в светлую зону зародышевого центра. Аутореактивные В-клетки, созревшие случайно, обычно не получают сигналов выживания от антигена, посаженного на фолликулярные дендритные клетки, и погибают в результате апоптоза. В случае дефицита клиренса апоптотический ядерный дебрис накапливается в светлой зоне GC и прикрепляется к FDC.
Это служит сигналом выживания зародышевого центра для аутореактивных В-клеток. После миграции в мантийную зону аутореактивные В-клетки требуют дальнейших сигналов выживания от аутореактивных хелперных Т-клеток, которые способствуют созреванию плазматических клеток, продуцирующих аутоантитела, и В-клеток памяти. При наличии аутореактивных Т-клеток следствием может стать хроническое аутоиммунное заболевание .
Антитела к nRNP к nRNP A и nRNP C изначально были нацелены на ограниченные мотивы , богатые пролином . Связывание антител впоследствии распространилось на другие эпитопы . Сходство и перекрестная реактивность между первоначальными мишенями аутоантител nRNP и Sm идентифицируют вероятную общность в причине и фокусную точку для межмолекулярного распространения эпитопа. [91]
Повышенная экспрессия HMGB1 была обнаружена в сыворотке людей и мышей с системной красной волчанкой, группа высокой подвижности 1 ( HMGB1 ) является ядерным белком, участвующим в архитектуре хроматина и регуляции транскрипции . В последнее время появляется все больше доказательств того, что HMGB1 способствует патогенезу хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний из-за его воспалительных и иммуностимулирующих свойств. [92]
Тестирование на антинуклеарные антитела (ANA) и антиэкстрагируемый ядерный антиген ( anti-ENA ) составляют основу серологического тестирования на СКВ. Тестирование на ANA при волчанке является высокочувствительным, при этом подавляющее большинство людей с волчанкой дают положительный результат; но тест не является специфичным, поскольку положительный результат может указывать на волчанку, а может и не указывать на нее. [93]
Для обнаружения АНА используется несколько методов. Наиболее широко используется непрямая иммунофлуоресценция (IF). Характер флуоресценции указывает на тип антител, присутствующих в сыворотке человека. Прямая иммунофлуоресценция может обнаружить отложения иммуноглобулинов и комплементарных белков в коже человека. При тестировании кожи, не подвергавшейся воздействию солнца, положительный прямой IF (так называемый тест на волчаночную полосу ) свидетельствует о системной красной волчанке. [94]
Скрининг ANA дает положительные результаты при многих заболеваниях соединительной ткани и других аутоиммунных заболеваниях и может встречаться у здоровых людей. Подтипы антинуклеарных антител включают антитела к антителам Смита и антитела к двухцепочечной ДНК ( анти-dsDNA ) (которые связаны с СКВ) и антитела к гистонам (которые связаны с лекарственной волчанкой). Антитела к антителам к dsDNA высокоспецифичны для СКВ; они присутствуют в 70% случаев, тогда как они появляются только у 0,5% людей без СКВ. [12]
Лабораторные тесты также могут помочь различить тесно связанные заболевания соединительной ткани. Мультианалитная панель (MAP) аутоантител, включая ANA, анти-dsDNA и анти-Smith в сочетании с измерением продуктов активации клеточно-связанного комплемента (CB-CAP) с интегрированным алгоритмом продемонстрировала 80% диагностической чувствительности и 86% специфичности в дифференциации диагностированной СКВ от других аутоиммунных заболеваний соединительной ткани. [95] Подход MAP был дополнительно изучен на более чем 40 000 пациентов, протестированных либо с помощью MAP, либо с помощью традиционной стратегии тестирования ANA (tANA), что показало, что у пациентов с положительным результатом теста MAP шансы получить новый диагноз СКВ увеличиваются в 6 раз, а шансы начать новый режим лечения СКВ увеличиваются в 3 раза по сравнению с пациентами с положительным результатом теста с помощью подхода tANA. [96]
Титры антител анти-dsDNA также, как правило, отражают активность заболевания, хотя и не во всех случаях. [12] Другие ANA, которые могут встречаться у людей с СКВ, — это анти-U1 RNP (который также появляется при системном склерозе и смешанном заболевании соединительной ткани ), SS-A (или анти-Ro ) и SS-B (или анти-La ; оба они чаще встречаются при синдроме Шегрена ). SS-A и SS-B создают определенный риск блокады сердечной проводимости при неонатальной волчанке. [97]
Другие анализы, которые обычно проводятся при подозрении на СКВ, включают уровни системы комплемента (низкие уровни указывают на потребление иммунной системой), электролиты и функцию почек (нарушается, если поражены почки), ферменты печени и общий анализ крови . [ необходима ссылка ]
Тест на клетки красной волчанки ( LE) обычно использовался для диагностики, но больше не используется, поскольку клетки LE обнаруживаются только в 50–75% случаев СКВ, а также у некоторых людей с ревматоидным артритом, склеродермией и лекарственной чувствительностью. Из-за этого тест на клетки LE в настоящее время проводится редко и в основном имеет историческое значение. [98]
Некоторые врачи ставят диагноз на основе критериев классификации Американского колледжа ревматологии (ACR). Однако эти критерии были в первую очередь разработаны для использования в научных исследованиях, включая отбор для рандомизированных контролируемых испытаний , которые требуют более высоких уровней достоверности. В результате многие люди с СКВ могут не соответствовать всем критериям ACR. [ необходима цитата ]
Американский колледж ревматологии (ACR) установил одиннадцать критериев в 1982 году [99] , которые были пересмотрены в 1997 году [100] в качестве классификационного инструмента для операционализации определения СКВ в клинических испытаниях. Они не были предназначены для использования в диагностике людей и не очень хорошо справляются с этой задачей. В целях идентификации людей для клинических исследований у человека есть СКВ, если любые 4 из 11 симптомов присутствуют одновременно или последовательно в двух отдельных случаях.
Помимо критериев ACR, у людей с волчанкой также могут быть: [104]
У некоторых людей, особенно с антифосфолипидным синдромом , может быть СКВ без четырех из вышеперечисленных критериев, а также СКВ может проявляться признаками, отличными от перечисленных в критериях. [105] [106] [107]
Рекурсивное разбиение использовалось для определения более экономичных критериев. [101] В этом анализе представлены два диагностических дерева классификации:
Были предложены и другие альтернативные критерии, например, «альтернативные» критерии больницы Св. Фомы в 1998 году. [108]
Лекарства от волчанки не существует. Лечение СКВ заключается в профилактике обострений и снижении их тяжести и продолжительности, когда они случаются. [ необходима цитата ]
Лечение может включать кортикостероиды и противомалярийные препараты. Некоторые типы волчаночного нефрита, такие как диффузный пролиферативный гломерулонефрит, требуют прерывистого приема цитотоксических препаратов. К этим препаратам относятся циклофосфамид и микофенолат . Циклофосфамид увеличивает риск развития инфекций, проблем с поджелудочной железой, высокого уровня сахара в крови и высокого кровяного давления. [109]
Гидроксихлорохин был одобрен FDA для лечения волчанки в 1955 году. [110] Некоторые препараты, одобренные для лечения других заболеваний, используются для лечения СКВ «не по назначению». В ноябре 2010 года консультативная группа FDA рекомендовала одобрить белимумаб (Benlysta) в качестве средства для лечения боли и обострений, характерных для волчанки. Препарат был одобрен FDA в марте 2011 года. [111] [112]
Что касается использования и расходов на здравоохранение, одно исследование показало, что «пациенты из США с СКВ, особенно лица с умеренной или тяжелой формой заболевания, используют значительные ресурсы здравоохранения и несут высокие медицинские расходы». [113]
Из-за разнообразия симптомов и вовлечения систем органов при СКВ, ее тяжесть у человека должна быть оценена для успешного лечения СКВ. Легкое или ремитирующее заболевание иногда можно безопасно оставить без лечения. При необходимости можно использовать нестероидные противовоспалительные препараты и противомалярийные препараты . Такие лекарства, как преднизон , микофеноловая кислота и такролимус, использовались в прошлом. [ необходима цитата ]
Болезнеизменяющие противоревматические препараты (БПВП) используются профилактически для снижения частоты обострений, прогрессирования заболевания и необходимости использования стероидов; при обострениях их лечат кортикостероидами . БПВП, которые обычно используются, — это противомалярийные препараты, такие как гидроксихлорохин , и иммунодепрессанты (например, метотрексат и азатиоприн ). Гидроксихлорохин — это одобренное FDA противомалярийное средство, используемое при конституциональных, кожных и суставных проявлениях. У гидроксихлорохина относительно мало побочных эффектов, и есть доказательства того, что он улучшает выживаемость среди людей, страдающих СКВ. [110] Циклофосфамид используется при тяжелом гломерулонефрите или других осложнениях, повреждающих органы. Микофеноловая кислота также используется для лечения волчаночного нефрита, но она не одобрена FDA для этого показания, и FDA изучает сообщения о том, что она может быть связана с врожденными дефектами при использовании беременными женщинами. [114] Исследование, в котором приняли участие более 1000 человек с волчанкой, показало, что у людей с азатиоприном и микофеноловой кислотой риск серьезной инфекции такой же, как и при использовании новых биологических методов лечения ( ритуксимаб и белимумаб ). [115] [116]
В более тяжелых случаях для контроля заболевания и предотвращения рецидива симптомов (известных как вспышки) используются препараты, модулирующие иммунную систему (в первую очередь кортикостероиды и иммунодепрессанты ). В зависимости от дозировки у людей, которым требуются стероиды, может развиться синдром Кушинга , симптомы которого могут включать ожирение , одутловатое круглое лицо, сахарный диабет , повышенный аппетит, трудности со сном и остеопороз . Они могут ослабевать, если и когда большая начальная доза будет уменьшена, но длительное использование даже низких доз может вызвать повышенное кровяное давление и катаракту . [ необходима цитата ]
Многочисленные новые иммунодепрессанты активно тестируются на СКВ. Вместо того, чтобы подавлять иммунную систему в целом, как это делают кортикостероиды, они нацелены на реакции определенных типов иммунных клеток. Некоторые из этих препаратов уже одобрены FDA для лечения ревматоидного артрита , однако из-за высокой токсичности их использование остается ограниченным. [110] [117]
Поскольку большой процент людей с СКВ имеет различную степень хронической боли , могут использоваться более сильные рецептурные анальгетики (обезболивающие), если безрецептурные препараты (в основном нестероидные противовоспалительные препараты ) не обеспечивают эффективного облегчения. Сильные НПВП, такие как индометацин и диклофенак, относительно противопоказаны для людей с СКВ, поскольку они увеличивают риск почечной недостаточности и сердечной недостаточности. [110]
Боль обычно лечат опиоидами , сила действия которых варьируется в зависимости от тяжести симптомов. При длительном применении опиоидов может возникнуть толерантность к препарату, химическая зависимость и привыкание. Зависимость от опиатов обычно не вызывает беспокойства, поскольку это состояние вряд ли когда-либо полностью исчезнет. Таким образом, пожизненное лечение опиоидами довольно распространено при симптомах хронической боли, сопровождающееся периодическим титрованием, что типично для любого долгосрочного режима приема опиоидов. [ необходима цитата ]
Внутривенные иммуноглобулины могут использоваться для контроля СКВ с поражением органов или васкулита . Считается, что они снижают выработку антител или способствуют выведению иммунных комплексов из организма, хотя механизм их действия не совсем понятен. [118] В отличие от иммунодепрессантов и кортикостероидов , внутривенные иммуноглобулины не подавляют иммунную систему , поэтому риск серьезных инфекций при приеме этих препаратов ниже . [119]
Избегание солнечного света при СКВ имеет решающее значение, поскольку известно, что ультрафиолетовое излучение усугубляет кожные проявления заболевания. [120] Избегание видов деятельности, вызывающих усталость, также важно, поскольку люди с СКВ легко устают, и это может быть изнурительным. Эти две проблемы могут привести к тому, что люди станут прикованными к дому на длительные периоды времени. Было показано, что физические упражнения помогают уменьшить усталость у взрослых с СКВ. [120] Лекарства, не связанные с СКВ, следует назначать только в том случае, если известно, что они не усугубляют заболевание. Профессиональное воздействие кремния , пестицидов и ртути также может ухудшить течение заболевания. [81] Рекомендации по немедикаментозным вмешательствам на основе фактических данных при лечении СКВ были разработаны международной целевой группой врачей и пациентов с СКВ. [120]
Трансплантация почки является методом выбора при терминальной стадии заболевания почек , которое является одним из осложнений волчаночного нефрита , но рецидив полной болезни распространен у 30% людей. [121]
Примерно у 20% людей с СКВ наблюдаются клинически значимые уровни антифосфолипидных антител, которые связаны с антифосфолипидным синдромом . [122] Антифосфолипидный синдром также связан с возникновением симптомов невральной волчанки в мозге. При этой форме заболевания причина сильно отличается от волчанки: в кровеносных сосудах образуются тромбозы (сгустки крови или «липкая кровь»), которые оказываются фатальными, если перемещаются в кровотоке. [105] Если тромбозы мигрируют в мозг, они могут потенциально вызвать инсульт , блокируя кровоснабжение мозга.
Если у людей подозревают это расстройство, для раннего выявления обычно требуется сканирование мозга. Эти сканирования могут показать локализованные области мозга, где кровоснабжение было недостаточным. План лечения для этих людей требует антикоагуляцию. Часто для этой цели назначают аспирин в низких дозах, хотя в случаях, связанных с тромбозом, используются антикоагулянты, такие как варфарин . [123]
В то время как большинство младенцев, рожденных от матерей с СКВ, здоровы, беременные матери с СКВ должны оставаться под медицинским наблюдением до родов. Неонатальная волчанка встречается редко, но выявление матерей с самым высоким риском осложнений позволяет быстро начать лечение до или после родов. Кроме того, СКВ может обостриться во время беременности, и правильное лечение может поддерживать здоровье матери дольше. Беременные женщины, у которых, как известно, есть анти-Ro (SSA) или анти-La антитела (SSB), часто проходят эхокардиограмму на 16-й и 30-й неделях беременности, чтобы контролировать здоровье сердца и окружающей сосудистой системы. [124]
Контрацепция и другие надежные формы предотвращения беременности обычно рекомендуются женщинам с СКВ, поскольку беременность во время активной болезни оказалась вредной. Наиболее распространенным проявлением был волчаночный нефрит . [ необходима цитата ]
Лекарства от СКВ не существует, но существует множество методов лечения этого заболевания. [1]
В 1950-х годах большинство людей с диагнозом СКВ жили менее пяти лет. Сегодня более 90% живут более десяти лет, и многие живут относительно бессимптомно. 80–90% могут рассчитывать прожить нормальную жизнь. [125] Однако показатели смертности выше по сравнению с людьми без СКВ. [126]
Прогноз обычно хуже для мужчин и детей, чем для женщин; однако, если симптомы присутствуют после 60 лет, болезнь имеет тенденцию к более доброкачественному течению. Ранняя смертность в течение пяти лет обусловлена органной недостаточностью или тяжелыми инфекциями, оба из которых могут быть изменены ранней диагностикой и лечением. Риск смертности в пять раз выше по сравнению с нормальной популяцией на поздних стадиях, что можно отнести к сердечно-сосудистым заболеваниям из-за ускоренного атеросклероза, основной причины смерти людей с СКВ. [110] Чтобы снизить вероятность сердечно-сосудистых проблем, следует предотвращать или агрессивно лечить высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина. Стероиды следует использовать в минимальной дозе в течение как можно более короткого периода, а другие препараты, которые могут уменьшить симптомы, следует использовать по возможности. [110]
Глобальные показатели заболеваемости СКВ составляют приблизительно 20–70 на 100 000 человек. У женщин этот показатель самый высокий в возрасте от 45 до 64 лет. Самый низкий общий показатель наблюдается в Исландии и Японии. Самый высокий показатель наблюдается в США и Франции. Однако нет достаточных доказательств, чтобы сделать вывод о том, почему СКВ менее распространена в некоторых странах по сравнению с другими; это может быть связано с изменчивостью окружающей среды в этих странах. Например, разные страны получают разное количество солнечного света, а воздействие УФ-лучей влияет на дерматологические симптомы СКВ. [2]
Некоторые исследования предполагают, что существует генетическая связь между расой и волчанкой, которая влияет на распространенность заболевания. Если это правда, то расовый состав стран влияет на заболевание и приведет к изменению заболеваемости в стране по мере изменения расового состава. Чтобы понять, правда ли это, следует изучить страны с в значительной степени однородным и расово стабильным населением, чтобы лучше понять заболеваемость. [2] Показатели заболеваемости в развивающихся странах неясны. [8]
Частота СКВ различается в зависимости от страны, этнической принадлежности и пола и меняется со временем. [123] В Соединенных Штатах одна оценка частоты СКВ составляет 53 на 100 000; [123] другая оценка оценивает общее число пораженных людей от 322 000 до более 1 миллиона (от 98 до более 305 на 100 000). [127] В Северной Европе частота составляет около 40 на 100 000 человек. [12] СКВ встречается чаще и с большей степенью тяжести среди лиц неевропейского происхождения. [127] Было обнаружено, что эта частота достигает 159 на 100 000 среди лиц афро-карибского происхождения. [123] Детская системная красная волчанка обычно проявляется в возрасте от 3 до 15 лет и в четыре раза чаще встречается у девочек. [128]
Хотя начало и течение СКВ могут демонстрировать различия между полами, социально-экономический статус также играет важную роль. Было показано, что женщины с СКВ и с более низким социально-экономическим статусом имеют более высокие показатели депрессии, более высокий индекс массы тела и более ограниченный доступ к медицинской помощи, чем женщины с более высоким социально-экономическим статусом с этим заболеванием. Люди с СКВ имели более высокие показатели тревожности и депрессии, если они были из более низкого социально-экономического статуса. [129]
Существуют утверждения, что раса влияет на частоту СКВ. Однако обзор исследований, проведенный в 2010 году и связывающий расу и СКВ, выявил несколько источников систематических и методологических ошибок, что указывает на то, что связь между расой и СКВ может быть ложной. [130] Например, исследования показывают, что социальная поддержка является модулирующим фактором, который защищает от повреждений, связанных с СКВ, и поддерживает физиологическую функциональность. [130] Исследования не проводились для определения того, получают ли люди разного расового происхождения разные уровни социальной поддержки. [130] Если есть разница, это может выступать в качестве искажающей переменной в исследованиях, связывающих расу и СКВ.
Еще одно предостережение, которое следует учитывать при изучении исследований СКВ, заключается в том, что симптомы часто сообщаются самим пациентом. Этот процесс вводит дополнительные источники методологической ошибки. Исследования показали, что на данные, сообщаемые самим пациентом, влияет не только опыт пациента с болезнью — социальная поддержка, уровень беспомощности и ненормальное поведение, связанное с болезнью, также влияют на самооценку. Кроме того, другие факторы, такие как степень социальной поддержки, которую получает человек, социально-экономический статус, медицинская страховка и доступ к медицинской помощи, могут способствовать прогрессированию заболевания у человека. [130] [131]
Расовые различия в прогрессировании волчанки не были обнаружены в исследованиях, которые контролируют социально-экономический статус [СЭС] участников. [130] [132] Исследования, которые контролируют СЭС своих участников, обнаружили, что у небелых людей заболевание начинается более резко, чем у белых людей, и что их болезнь прогрессирует быстрее. Небелые пациенты часто сообщают о большем количестве гематологических, серозных, неврологических и почечных симптомов. Однако тяжесть симптомов и смертность у белых и небелых пациентов одинаковы. Исследования, в которых сообщается о разных скоростях прогрессирования заболевания на поздней стадии СКВ, скорее всего, отражают различия в социально-экономическом статусе и соответствующем доступе к медицинской помощи. [130] Люди, которые получают медицинскую помощь, часто получают меньший ущерб, связанный с болезнью, и с меньшей вероятностью находятся за чертой бедности. [132] Дополнительные исследования показали, что образование, семейное положение, профессия и доход создают социальный контекст, который влияет на прогрессирование заболевания. [130]
СКВ, как и многие аутоиммунные заболевания, поражает женщин чаще, чем мужчин, в соотношении примерно 9 к 1. [7] [123]
Гормональные механизмы могли бы объяснить повышенную заболеваемость СКВ у женщин. Начало СКВ можно объяснить повышенным гидроксилированием эстрогена и аномально сниженным уровнем андрогенов у женщин. Кроме того, было показано, что различия в сигнализации ГнРГ также способствуют началу СКВ. Хотя женщины более склонны к рецидивам , чем мужчины, интенсивность этих рецидивов одинакова для обоих полов. [15]
В дополнение к гормональным механизмам, специфические генетические влияния, обнаруженные на Х-хромосоме, также могут способствовать развитию СКВ. Х-хромосома несет иммунологические гены, такие как CD40L , которые могут мутировать или просто избегать молчания путем инактивации Х-хромосомы и способствовать возникновению СКВ. [133] [134] Исследование показало связь между синдромом Клайнфельтера и СКВ. У мужчин XXY с СКВ наблюдается аномальная транслокация X–Y, приводящая к частичной трипликации области гена PAR1 . [135] Исследования также выявили XIST , который кодирует длинную некодирующую РНК , которая покрывает неактивный член пары Х-хромосом у женщин как часть рибонуклеопротеинового комплекса, как источник аутоиммунитета. [136]
Уровень заболеваемости СКВ в Соединенных Штатах увеличился с 1,0 в 1955 году до 7,6 в 1974 году. Неизвестно, связано ли это увеличение с улучшением диагностики или с возросшей частотой заболевания. [123]
Историю СКВ можно разделить на три периода: классический, неоклассический и современный. В каждом периоде исследования и документация продвигали понимание и диагностику СКВ, что привело к ее классификации как аутоиммунного заболевания в 1851 году и к различным диагностическим вариантам и методам лечения, которые теперь доступны людям с СКВ. Достижения медицинской науки в диагностике и лечении СКВ значительно увеличили продолжительность жизни человека с диагнозом СКВ. [138]
Существует несколько объяснений термина волчанка красная. Lupus на латыни означает «волк», [139] [9] и в средневековой латыни также использовался для обозначения заболевания кожи, [140] а «erythematosus» происходит от ἐρύθημα , древнегреческого слова, означающего «покраснение кожи». Все объяснения берут начало в красноватой, в форме бабочки, сыпи на скулах, которую болезнь классически проявляет на носу и щеках. Причина, по которой термин волчанка использовался для описания этой болезни, восходит к середине 19 века. Многим заболеваниям, вызывающим изъязвление или некроз, давали термин «волчанка» из-за того, что рана напоминала укус волка. Это похоже на название lupus vulgaris или хронического туберкулеза лица, при котором поражения рваные и выбитые и, как говорят, напоминают укус волка. [141]
Классический период начался, когда болезнь была впервые распознана в Средние века. Термин волчанка приписывается итальянскому врачу XII века Роджериусу Фругарду , который использовал его для описания язвенных ран на ногах людей. [142] Формального лечения этой болезни не существовало, а ресурсы, доступные врачам для помощи людям, были ограничены. [143]
Неоклассический период начался в 1851 году, когда французским врачом Пьером Казенавом было документировано кожное заболевание, которое сейчас известно как дискоидная волчанка . Казенав назвал болезнь волчанкой и добавил слово эритематоз, чтобы отличить это заболевание от других заболеваний, которые поражали кожу, за исключением тех, которые были инфекционными. [144] Казенав наблюдал болезнь у нескольких человек и делал очень подробные записи, чтобы помочь другим в ее диагностике. Он был одним из первых, кто задокументировал, что волчанка поражает взрослых с подросткового возраста до начала тридцатых годов, и что сыпь на лице является ее наиболее отличительной чертой. [145]
Исследования и документирование заболевания продолжились в неоклассический период с работами Фердинанда фон Хебра и его зятя Морица Капоши . Они задокументировали физические эффекты волчанки, а также некоторые идеи о возможности того, что болезнь вызывала внутреннюю травму. Фон Хебра заметил, что симптомы волчанки могут длиться много лет и что болезнь может перейти в «спящее» состояние после многих лет агрессивной активности, а затем снова появиться с симптомами, следующими той же общей схеме. Эти наблюдения привели к тому, что Хебра назвал волчанку хроническим заболеванием в 1872 году. [146]
Капоши заметил, что волчанка принимает две формы: поражения кожи (теперь известная как дискоидная волчанка) и более осложненную форму, которая поражает не только кожу, но и вызывает лихорадку, артрит и другие системные расстройства у людей. [147] Последняя также представляет собой сыпь, ограниченную лицом, появляющуюся на щеках и через переносицу; он назвал это « сыпью в виде бабочки ». Капоши также заметил, что те пациенты, у которых появилась сыпь в виде бабочки, часто страдали другими заболеваниями, такими как туберкулез, анемия или хлороз, которые часто приводили к смерти. [145] Капоши был одним из первых, кто распознал то, что сейчас называется системной красной волчанкой, в своей документации ремиттирующей и рецидивирующей природы заболевания и взаимосвязи кожных и системных проявлений во время активности заболевания. [148]
Исследования волчанки в 19 веке продолжились работой сэра Уильяма Ослера , который в 1895 году опубликовал первую из трех своих статей о внутренних осложнениях многоформной экссудативной эритемы . Не все пациенты в его статье страдали СКВ, но работа Ослера расширила знания о системных заболеваниях и задокументировала обширные и критические висцеральные осложнения при нескольких заболеваниях, включая волчанку. [145] Отметив, что у многих людей с волчанкой заболевание поражало не только кожу, но и многие другие органы тела, Ослер добавил слово «системный» к термину красная волчанка, чтобы отличить этот тип заболевания от дискоидной красной волчанки. [149]
Во второй статье Ослера отмечалось, что рецидивы являются характерной чертой заболевания, и что приступы могут длиться месяцами или даже годами. Дальнейшее изучение заболевания привело к третьей статье, опубликованной в 1903 году, в которой были описаны такие недуги, как артрит, пневмония, неспособность формировать связные идеи, делирий и поражение центральной нервной системы, как все, что влияет на пациентов с диагнозом СКВ. [145]
Современный период, начавшийся в 1920 году, ознаменовался крупными разработками в области исследований причин и лечения дискоидной и системной красной волчанки. Исследования, проведенные в 1920-х и 1930-х годах, привели к первым подробным патологическим описаниям волчанки и продемонстрировали, как болезнь влияет на почки, сердце и легочную ткань. [150] Прорыв был совершен в 1948 году с открытием клетки LE (клетки красной волчанки — неправильное название, поскольку она встречается и при других заболеваниях). Обнаруженные группой исследователей из клиники Майо , они обнаружили, что белые кровяные клетки содержат ядро другой клетки, которая давит на собственное ядро белой клетки. [151]
Отметив, что вторгающееся ядро было покрыто антителом, которое позволяло фагоцитарной или мусорной клетке поглощать его, они назвали антитело, которое заставляет одну клетку поглощать другую, фактором LE, а два ядра клетки образуют клетку LE. [152] Было установлено, что клетка LE была частью реакции антинуклеарных антител (ANA); организм вырабатывает антитела против собственной ткани. Это открытие привело к одному из первых окончательных тестов на волчанку, поскольку клетки LE обнаруживаются примерно у 60% всех людей с диагнозом волчанка. [153] Тест на клетки LE редко проводится в качестве окончательного теста на волчанку сегодня, поскольку клетки LE не всегда встречаются у людей с СКВ и могут встречаться у людей с другими аутоиммунными заболеваниями. Их присутствие может помочь установить диагноз, но больше не указывает на окончательный диагноз СКВ.
Открытие клетки LE привело к дальнейшим исследованиям, и это привело к более определенным тестам на волчанку. Основываясь на знании того, что у людей с СКВ есть аутоантитела, которые прикрепляются к ядрам нормальных клеток, заставляя иммунную систему посылать белые кровяные клетки для борьбы с этими «захватчиками», был разработан тест для поиска антиядерных антител (ANA), а не конкретно клетки LE. Этот тест ANA было легче выполнить, и он привел не только к окончательной диагностике волчанки, но и многих других связанных с ней заболеваний. Это открытие привело к пониманию того, что сейчас известно как аутоиммунные заболевания. [154]
Чтобы убедиться, что у человека волчанка, а не другое аутоиммунное заболевание, Американский колледж ревматологии (ACR) составил список клинических и иммунологических критериев, которые в любой комбинации указывают на СКВ. Критерии включают симптомы, которые может определить человек (например, боль), и то, что врач может обнаружить при физическом осмотре и по результатам лабораторных анализов. Список был первоначально составлен в 1971 году, первоначально пересмотрен в 1982 году и далее пересмотрен и улучшен в 2009 году. [155]
Медицинские историки выдвинули теорию, что люди с порфирией (заболевание, которое имеет много общих симптомов с СКВ) породили фольклорные истории о вампирах и оборотнях из-за светочувствительности, рубцевания, роста волос и порфириновых коричневато-красных пятен на зубах при тяжелых рецессивных формах порфирии (или сочетаниях расстройств, известных как двойные, гомозиготные или сложные гетерозиготные порфирии) [156] .
Полезное лекарство от этой болезни было впервые найдено в 1894 году, когда хинин был впервые описан как эффективное средство терапии. Четыре года спустя было отмечено, что использование салицилатов в сочетании с хинином приносит еще большую пользу. Это было лучшим доступным лечением до середины двадцатого века, когда Хенч обнаружил эффективность кортикостероидов в лечении СКВ. [156]
Исследование под названием BLISS-76 протестировало препарат белимумаб , полностью человеческое моноклональное антитело против BAFF (или анти-BLyS). [112] BAFF стимулирует и продлевает жизнь В-лимфоцитов , которые вырабатывают антитела против чужеродных и собственных белков . [157] Он был одобрен FDA в марте 2011 года. [111] Генетически модифицированные иммунные клетки также изучаются на животных моделях заболевания по состоянию на 2019 год. [158]
В сентябре 2022 года исследователи из Университета Эрлангена-Нюрнберга опубликовали многообещающие результаты использования генетически измененных иммунных клеток для лечения тяжелобольных пациентов. Четырем женщинам и одному мужчине сделали переливание CAR T-клеток, модифицированных для атаки на их B-клетки , устраняя аберрантные. Терапия привела к ремиссии заболевания у всех пяти пациентов, которые не принимали лекарства от волчанки в течение нескольких месяцев после окончания лечения. [159] [160]
