Отторжение трансплантата происходит, когда трансплантированная ткань отторгается иммунной системой реципиента , которая разрушает пересаженную ткань. Отторжение трансплантата можно уменьшить путем определения молекулярного сходства между донором и реципиентом и использования иммунодепрессантов после трансплантации. [1]
Отторжение трансплантата можно разделить на три типа: сверхострое, острое и хроническое. [2] Эти типы различаются по тому, насколько быстро активируется иммунная система реципиента, а также по конкретному аспекту или аспектам задействованного иммунитета. [3]
Сверхострое отторжение — это форма отторжения, которая проявляется через несколько минут или часов после трансплантации. [4] Это вызвано наличием у реципиента уже существующих антител , которые распознают антигены в донорском органе. [5] Эти антигены расположены на эндотелиальной выстилке кровеносных сосудов внутри трансплантированного органа и, как только антитела связываются, приводят к быстрой активации системы комплемента . [6] Следует ожидать необратимого повреждения в результате тромбоза и последующего некроза трансплантата. [7] Оставшаяся имплантированная ткань перестанет работать и может привести к высокой температуре и недомоганию, поскольку иммунная система действует против чужеродной ткани. [8]
Частота случаев отторжения трансплантата, вызванного сверхострым отторжением, значительно снизилась в результате улучшения предтрансплантационного скрининга на наличие антител к донорским тканям. [4] Хотя эти предварительно сформированные антитела могут возникнуть в результате предшествующих трансплантаций, предшествующих переливаний крови или беременности, острое отторжение чаще всего возникает в результате антител к антигенам группы крови АВО . [6] Следовательно, трансплантаций между людьми с разными группами крови АВО обычно избегают, хотя их можно проводить у очень маленьких детей (обычно до 12 месяцев, но часто до 24 месяцев) [9] , у которых не полностью развита иммунная система. [10] Нехватка органов, а также заболеваемость и смертность, связанные с нахождением в списках ожидания трансплантации, также увеличили интерес к АВО-несовместимой трансплантации у детей старшего возраста и взрослых. [11]
Острое отторжение — это категория отторжения, которая возникает в течение нескольких недель или месяцев, причем большинство эпизодов происходит в течение первых 3 месяцев до 1 года после трансплантации. [6] [8] В отличие от сверхострого отторжения, острое отторжение, как полагают, возникает в результате двух различных иммунологических механизмов, поскольку лимфоциты , разновидность лейкоцитов, начинают распознавать антигены на трансплантированном органе/трансплантате. [12] Это распознавание происходит благодаря главному комплексу гистосовместимости (MHC), который представляет собой белки на поверхности клетки, которые представлены рецептору Т-клеток, обнаруженному на Т-клетках . [13] У людей это известно как система человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) [13] , и было описано более 17 000 аллелей или генетических вариантов HLA, поэтому крайне редко встречаются два человека, имеющие одинаковые аллели. [14] Другие белки, не относящиеся к HLA, известные как минорные антигены гистосовместимости, существуют, но, как правило, не способны вызвать острое отторжение сами по себе, если только множество белков, не относящихся к HLA, не совпадают. [15] Таким образом, соответствие HLA (в дополнение к совпадению групп ABO) имеет решающее значение для предотвращения острого отторжения. [16]
Этот процесс распознавания Т-клетками может происходить прямо или косвенно и приводить соответственно к острому клеточному и острому гуморальному отторжению. [6] Прямое аллорераспознавание — это явление в трансплантационной иммунологии, при котором дендритные клетки , являющиеся антигенпрезентирующими клетками организма (APC), мигрируют из донорской ткани в лимфоидную ткань ( лимфоидные фолликулы и лимфатические узлы ) реципиента и представляют свои пептиды MHC. к лимфоцитам-реципиентам. [17] Для сравнения, непрямое аллорераспознавание более похоже на то, как чужеродные антигены распознаются иммунной системой. [18] Дендритные клетки реципиента встречают пептиды из донорской ткани, будь то в кровообращении, лимфоидной ткани или в самой донорской ткани. [18] Поскольку это не результат прямой презентации антигена, это не обязательно могут быть интактные молекулы MHC, а вместо этого другие белки, которые считаются достаточно отличными от реципиента, могут вызвать ответ. [18] Этот процесс приводит к тому, что Т-клетки начинают реагировать на пептиды вторично. [2] Был описан третий полупрямой путь, при котором APC реципиента представляют полностью интактные донорские MHC, [17] , однако его относительный вклад в острое отторжение не так хорошо изучен. [15]
Острое клеточное отторжение происходит после прямого аллорераспознавания несовпадающего донорского MHC цитотоксическими Т-клетками , которые начинают секретировать цитокины для привлечения большего количества лимфоцитов, а также непосредственно вызывают апоптоз или гибель клеток. [4] [6] Чем больше разница в MHC между донором и реципиентом, тем больше цитотоксических Т-клеток задействовано для повреждения трансплантата, [6] что можно увидеть при биопсии трансплантатов паренхиматозных органов, с повышенной инфильтрацией лимфоцитов, указывающей на более тяжелое острое клеточное отторжение. [15] Острое гуморальное отторжение — это процесс, обычно инициируемый непрямым аллораспознаванием, происходящим от Т-хелперов-реципиентов . [6] Эти Т-хелперы играют решающую роль в развитии В-клеток, которые могут создавать донор-специфические антитела. [4] Антитела откладываются в донорском трансплантате и приводят к активации каскада комплемента наряду с опосредованной антителами цитотоксичностью с нейтрофилами , типом лейкоцитов, отделенных от лимфоцитов, преимущественно инфильтрирующихся в ткани. [6]
За исключением генетически идентичных близнецов, следует ожидать в некоторой степени острого отторжения. [16] Частота клинически значимого острого отторжения, которое может поставить под угрозу трансплантацию, значительно снизилась с развитием иммуносупрессивных схем. На примере трансплантации почек частота острого отторжения снизилась с >50% в 1970-х годах до 10-20%. [19] Отдельные эпизоды острого отторжения при своевременном лечении не должны ставить под угрозу трансплантацию; однако повторные эпизоды могут привести к хроническому отторжению. [16]
Хроническое отторжение — коварная форма отторжения, приводящая к разрушению трансплантата в течение месяцев, но чаще всего лет после трансплантации ткани. [12] Механизм хронического отторжения еще полностью не изучен, но известно, что предшествующие эпизоды острого отторжения являются основным клиническим предиктором развития хронического отторжения. [6] В частности, заболеваемость увеличивается после тяжелого или стойкого острого отторжения, тогда как эпизоды острого отторжения с возвращением функций к исходному состоянию не оказывают серьезного влияния на выживаемость трансплантата. [20] [21] Обычно считается, что хроническое отторжение связано либо с повреждением сосудов, либо с повреждением паренхимы с последующим фиброзом. [22] Хотя точный вклад иммунной системы в эти процессы неизвестен, особую роль, по-видимому, играет непрямой путь аллораспознавания и связанное с ним образование антител. [6]
Хроническое отторжение оказывает весьма различное воздействие на разные органы. Через 5 лет после трансплантации поражаются 80% трансплантатов легких, 60% трансплантатов сердца и 50% трансплантатов почек, тогда как трансплантаты печени поражаются только в 10% случаев. [20] Таким образом, хроническое отторжение объясняет долгосрочную заболеваемость у большинства реципиентов трансплантата легких, [23] [24] медиана выживаемости составляет примерно 4,7 года, что примерно вдвое меньше, чем при трансплантации других крупных органов. [25] Обструкцию воздушного потока, не связанную с другими причинами, называют синдромом облитерирующего бронхиолита (ОБС), что подтверждается стойким снижением (три или более недель) объема форсированного выдоха (ОФВ 1 ) как минимум на 20%. [26] Сначала отмечается инфильтрация лимфоцитами , за которой следует повреждение эпителиальных клеток , затем воспалительные поражения и рекрутирование фибробластов и миофибробластов , которые пролиферируют и секретируют белки, образующие рубцовую ткань. [27] Аналогичный феномен можно наблюдать при трансплантации печени, когда фиброз приводит к желтухе, вторичной по отношению к разрушению желчных протоков в печени, также известному как синдром исчезающих желчных протоков. [28]
Одной из основных причин отторжения трансплантата является несоблюдение назначенных схем иммунодепрессантов. Это особенно актуально для реципиентов-подростков [29] , где в некоторых случаях уровень несоблюдения режима лечения составляет около 50%. [29]
Пилотное исследование, проведенное Майклом О. Киллианом, доктором философии из Университета штата Флорида, и доктором Дипанкаром Гуптой из Университета Флориды, опубликованное в апреле 2022 года в журнале Pediatric Transplantation [30], изучало приемлемость и осуществимость асинхронного применения мобильной терапии под непосредственным наблюдением среди подростков с сердечно-сосудистыми заболеваниями. реципиенты трансплантата. Пациенты в исследовании использовали цифровую программу соблюдения режима приема лекарств emocha Health, которая включала асинхронные видеосообщения и сообщения в чате, которыми обменивались с медицинской командой. Пациенты, завершившие исследование, достигли уровня приверженности лечению 90,1%. Исследователи отметили, что для подтверждения первоначальных результатов необходимы дальнейшие рандомизированные исследования. Тем не менее, результаты были очень многообещающими, учитывая, что существует мало вариантов поддержки педиатрических пациентов в приеме лекарств.
Диагностика острого отторжения основывается на клинических данных — признаках и симптомах пациента, а также на лабораторных данных, таких как кровь или даже биопсия тканей . Лабораторный патолог обычно ищет три основных гистологических признака: (1) инфильтрация Т-клеток , возможно, сопровождающаяся инфильтрацией эозинофилов , плазматических клеток и нейтрофилов , особенно в характерных соотношениях, (2) структурное нарушение анатомии ткани, варьирующееся в зависимости от типа трансплантированной ткани, и (3) повреждение кровеносных сосудов. Однако биопсия ткани ограничена из-за ограничений отбора проб и рисков/осложнений инвазивной процедуры. [31] [32] [33] Клеточная магнитно-резонансная томография (МРТ) иммунных клеток, меченных радиоактивным изотопом in vivo , может — аналогично профилированию экспрессии генов (GEP) — предложить неинвазивное тестирование. [34] [35]
Сверхострое отторжение проявляется тяжело и в течение нескольких минут, поэтому лечение незамедлительное: удаление ткани. Острое отторжение лечится с помощью одной или нескольких стратегий. Несмотря на лечение, отторжение остается основной причиной неудач трансплантации. [36] Хроническое отторжение обычно считается необратимым и плохо поддается лечению (если это возможно, обычно показана только повторная трансплантация), хотя ингаляционный циклоспорин исследуется для задержки или предотвращения хронического отторжения трансплантата легких.
Можно применить короткий курс высоких доз кортикостероидов и повторить его. Тройная терапия включает ингибитор кальциневрина и антипролиферативный агент . Если ингибиторы кальциневрина или стероиды противопоказаны, используются ингибиторы mTOR .
Иммуносупрессивные препараты :
К иммуносупрессивной терапии можно добавить антитела, специфичные к выбранным иммунным компонентам. Моноклональное анти-Т-клеточное антитело OKT3 , которое когда-то использовалось для предотвращения отторжения и до сих пор иногда используется для лечения тяжелого острого отторжения, впало в немилость, поскольку оно обычно вызывает тяжелый синдром высвобождения цитокинов и поздние посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства . (OKT3 доступен в Великобритании только для использования определенными пациентами.)
Антитела :
В случаях, невосприимчивых к иммуносупрессивной терапии или терапии антителами, иногда применяют фотоферез или экстракорпоральную фотоиммунную терапию (ЭКФ) для удаления молекул антител, специфичных для трансплантированной ткани.
Трансплантация костного мозга может заменить иммунную систему реципиента трансплантата на донорскую, и реципиент примет новый орган без отторжения. Гемопоэтические стволовые клетки костного мозга — резервуар стволовых клеток , восполняющих истощенные клетки крови, включая лейкоциты, образующие иммунную систему, — должны принадлежать человеку, пожертвовавшему орган, или идентичному близнецу или клону . Однако существует риск реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), при которой зрелые лимфоциты , проникающие с костным мозгом, распознают новые ткани хозяина как чужеродные и разрушают их.
Генная терапия — еще один метод, который можно использовать. В этом методе гены, которые заставляют организм отторгать трансплантаты, будут деактивированы. Исследования все еще проводятся, и на сегодняшний день генная терапия для лечения пациентов не используется. [37] [38] [39] Текущие исследования, как правило, фокусируются [ нужна ссылка ] на Th1 и Th17, которые опосредуют отторжение аллотрансплантата через Т-клетки CD4 и CD8 . [40]