stringtranslate.com

Разъединяющий белок

Структура человеческого разобщающего белка UCP1

Разобщающий белок ( UCP ) — это белок внутренней мембраны митохондрий, который является регулируемым протонным каналом или транспортером. Таким образом, разобщающий белок способен рассеивать протонный градиент , генерируемый НАДН -перекачкой протонов из митохондриального матрикса в митохондриальное межмембранное пространство. Энергия, теряемая при рассеивании протонного градиента через UCP, не используется для выполнения биохимической работы. Вместо этого выделяется тепло. Это то, что связывает UCP с термогенезом. Однако не все типы UCP связаны с термогенезом. Хотя UCP2 и UCP3 тесно связаны с UCP1, UCP2 и UCP3 не влияют на терморегуляторные способности позвоночных. [1] UCP расположены в той же мембране, что и АТФ-синтаза , которая также является протонным каналом. Таким образом, два белка работают параллельно: один генерирует тепло, а другой генерирует АТФ из АДФ и неорганического фосфата, что является последним этапом окислительного фосфорилирования . [2] Дыхание митохондрий связано с синтезом АТФ (фосфорилирование АДФ), но регулируется UCP. [3] [4] UCP принадлежат к семейству митохондриальных носителей (SLC25). [5] [6]

Разъединяющие белки играют роль в нормальной физиологии, например, при воздействии холода или спячке , поскольку энергия используется для выработки тепла (см. термогенез ) вместо производства АТФ . Некоторые виды растений используют тепло, выделяемое при разъединении белков, для особых целей. Восточная скунсовая капуста , например, поддерживает температуру своих колосьев на 20 °C выше, чем температура окружающей среды, распространяя запах и привлекая насекомых, которые оплодотворяют цветы. [7] Однако другие вещества, такие как 2,4-динитрофенол и карбонилцианид м-хлорфенилгидразон , также выполняют ту же разобщающую функцию. Салициловая кислота также является разобщающим агентом (в основном в растениях) и при чрезмерном приеме снижает выработку АТФ и повышает температуру тела. [8] Разобщающие белки усиливаются гормоном щитовидной железы , норадреналином , адреналином и лептином . [9]

История

Ученые наблюдали термогенную активность в бурой жировой ткани , что в конечном итоге привело к открытию UCP1, первоначально известного как «разобщающий белок». [3] [4] В коричневой ткани наблюдался повышенный уровень дыхания митохондрий и другое дыхание, не связанное с синтезом АТФ, что символизировало сильную термогенную активность. [3] [4] UCP1 был обнаружен белком, ответственным за активацию пути протонов, который не был связан с фосфорилированием АДФ (обычно осуществляемым посредством АТФ-синтазы ). [3]

У млекопитающих

У млекопитающих известно пять гомологов UCP. Хотя каждый из них выполняет уникальные функции, определенные функции выполняются несколькими гомологами. Гомологи следующие:

Поддержание температуры тела

Первый обнаруженный разобщающий белок, UCP1, был обнаружен в бурых жировых тканях спящих животных и мелких грызунов, которые обеспечивают этим животным недрожащее тепло. [3] [4] Эти бурые жировые ткани необходимы для поддержания температуры тела мелких грызунов, а исследования на мышах с нокаутом (UCP1) показывают, что эти ткани не функционируют правильно без функционирующих разобщающих белков. [3] [4] Фактически, эти исследования показали, что акклиматизация к холоду невозможна для этих нокаутных мышей, что указывает на то, что UCP1 является важным фактором выработки тепла в этих бурых жировых тканях. [10] [11]

Известно, что в других частях тела разобщающая белковая активность влияет на температуру микросреды. [12] [13] Считается, что это влияет на активность других белков в этих регионах, хотя еще требуется работа для определения истинных последствий температурных градиентов внутри клеток, вызванных разобщением. [12]

Структура человеческого разобщающего белка 1 UCP1 была расшифрована с помощью криогенной электронной микроскопии. [14] Структура имеет типичную складку члена семейства SLC25. [5] [6] UCP1 фиксируется в открытом цитоплазматическом состоянии гуанозинтрифосфатом в зависимости от pH. [14]

Роль в концентрации АТФ

Влияние UCP2 и UCP3 на концентрацию АТФ варьируется в зависимости от типа клеток. [12] Например, бета-клетки поджелудочной железы испытывают снижение концентрации АТФ при повышенной активности UCP2. [12] Это связано с дегенерацией клеток, снижением секреции инсулина и диабетом II типа. [12] [15] И наоборот, UCP2 в клетках гиппокампа и UCP3 в мышечных клетках стимулируют выработку митохондрий . [12] [16] Большее количество митохондрий увеличивает общую концентрацию АДФ и АТФ, фактически приводя к чистому увеличению концентрации АТФ, когда эти разобщающие белки становятся связанными (т.е. механизм, позволяющий утечку протонов, ингибируется). [12] [16]

Поддержание концентрации активных форм кислорода

Полный список функций UCP2 и UCP3 неизвестен. [17] Однако исследования показывают, что эти белки участвуют в петле отрицательной обратной связи, ограничивающей концентрацию активных форм кислорода (АФК). [18] Текущий научный консенсус утверждает, что UCP2 и UCP3 осуществляют транспортировку протонов только тогда, когда присутствуют виды активации . [19] Среди этих активаторов есть жирные кислоты, АФК и некоторые побочные продукты АФК, которые также являются реактивными. [18] [19] Таким образом, более высокие уровни АФК прямо или косвенно вызывают повышение активности UCP2 и UCP3. [18] Это, в свою очередь, увеличивает утечку протонов из митохондрий, снижая протондвижущую силу через митохондриальные мембраны, активируя цепь переноса электронов. [17] [18] [19] Ограничение движущей силы протонов посредством этого процесса приводит к возникновению петли отрицательной обратной связи, которая ограничивает производство АФК. [18] В частности, UCP2 снижает трансмембранный потенциал митохондрий, тем самым уменьшая выработку АФК. Таким образом, раковые клетки могут увеличивать выработку UCP2 в митохондриях. [20] Эта теория подтверждается независимыми исследованиями, которые показывают увеличение производства АФК у мышей, нокаутных по UCP2 и UCP3. [19]

Этот процесс важен для здоровья человека, поскольку считается, что высокие концентрации АФК участвуют в развитии дегенеративных заболеваний. [19]

Функции в нейронах

На этой диаграмме показано расположение UCP1 относительно цепи переноса электронов . [21]

Обнаружив связанную мРНК , было показано, что UCP2, UCP4 и UCP5 находятся в нейронах по всей центральной нервной системе человека. [22] Эти белки играют ключевую роль в функционировании нейронов. [12] Хотя многие результаты исследования остаются противоречивыми, некоторые выводы получили широкое признание. [12]

Например, UCP изменяют концентрацию свободного кальция в нейроне. [12] Митохондрии являются основным местом хранения кальция в нейронах, и емкость хранения увеличивается с увеличением потенциала через митохондриальные мембраны. [12] [23] Следовательно, когда разобщающие белки снижают потенциал через эти мембраны, ионы кальция высвобождаются в окружающую среду нейрона. [12] Из-за высоких концентраций митохондрий вблизи окончаний аксонов это означает, что UCP играют роль в регулировании концентрации кальция в этой области. [12] Учитывая, что ионы кальция играют большую роль в нейротрансмиссии, ученые прогнозируют, что эти UCP напрямую влияют на нейротрансмиссию. [12]

Как обсуждалось выше, нейроны гиппокампа испытывают повышенную концентрацию АТФ в присутствии этих разобщающих белков. [12] [16] Это заставляет ученых предположить, что UCP улучшают синаптическую пластичность и передачу. [12]


Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Годри М.Дж., Ястрох М. (март 2019 г.). «Молекулярная эволюция разобщающих белков и последствия для функции мозга». Письма по неврологии . 696 : 140–145. doi :10.1016/j.neulet.2018.12.027. PMID  30582970. S2CID  56595077.
  2. ^ Недергаард Дж., Рикье Д., Козак Л.П. (октябрь 2005 г.). «Разобщение белков: современное состояние и терапевтические перспективы». Отчеты ЭМБО . 6 (10): 917–21. дои : 10.1038/sj.embor.7400532. ПМК 1369193 . ПМИД  16179945. 
  3. ^ abcdef Руссе С., Алвес-Герра MC, Мозо Дж., Миру Б., Кассар-Дульсье AM, Буйо Ф., Рикье Д. (февраль 2004 г.). «Биология митохондриальных разобщающих белков». Диабет . 53 (приложение 1): С130-5. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.S130 . ПМИД  14749278.
  4. ^ abcde Николлс, генеральный директор (2021). «Утечка митохондриальных протонов и разобщение белков». Биохим Биофиз Акта Биоэнерг . 1862 (7): 148428. doi : 10.1016/j.bbabio.2021.148428 . PMID  33798544. S2CID  232774851.
  5. ^ аб Рупрехт, Дж. Дж.; Кунджи, ERS (2020). «Семейство митохондриальных носителей SLC25: структура и механизм». Тенденции биохимии. Наука . 45 (3): 244–258. doi :10.1016/j.tibs.2019.11.001. ПМЦ 7611774 . ПМИД  31787485. 
  6. ^ Аб Кунджи, ERS; Кинг, М.С.; Рупрехт, Джей-Джей; Тангаратнараджа, К. (2020). «Семейство носителей SLC25: важные транспортные белки в митохондриальной физиологии и патологии». Физиология (Бетесда) . 35 (5): 302–327. doi : 10.1152/physol.00009.2020. ПМЦ 7611780 . ПМИД  32783608. 
  7. ^ Гарретт Р.Х., Гришэм К.М. (2013). Биохимия (пятое издание, международное изд.). Китай: Мэри Финч. п. 668. ИСБН 978-1-133-10879-5.
  8. ^ «Калифорнийская система контроля отравлений: салицилаты» . Архивировано из оригинала 2 августа 2014 г.
  9. ^ Гонг Д.В., Хэ Ю, Карас М., Рейтман М. (сентябрь 1997 г.). «Разобщающий белок-3 является медиатором термогенеза, регулируемого гормоном щитовидной железы, бета3-адренергическими агонистами и лептином». Журнал биологической химии . 272 (39): 24129–32. дои : 10.1074/jbc.272.39.24129 . ПМИД  9305858.
  10. ^ Хаген Т., Видаль-Пуч А. (февраль 2002 г.). «Митохондриальные разобщающие белки в физиологии и заболеваниях человека». Минерва Медика . 93 (1): 41–57. ПМИД  11850613.
  11. ^ Фельдманн Х.М., Голозубова В., Кэннон Б., Недергаард Дж. (февраль 2009 г.). «Абляция UCP1 вызывает ожирение и отменяет вызванный диетой термогенез у мышей, освобожденных от теплового стресса, живущих в термонейтральности». Клеточный метаболизм . 9 (2): 203–9. дои : 10.1016/j.cmet.2008.12.014 . ПМИД  19187776.
  12. ^ abcdefghijklmnop Эндрюс З.Б., Диано С., Хорват Т.Л. (ноябрь 2005 г.). «Митохондриальные разобщающие белки в ЦНС: в поддержку функционирования и выживания». Обзоры природы. Нейронаука . 6 (11): 829–40. дои : 10.1038/nrn1767. PMID  16224498. S2CID  14840725.
  13. ^ Хорват Т.Л., Уорден CH, Хаджос М., Ломбарди А., Гоглиа Ф., Диано С. (декабрь 1999 г.). «Белок 2, разобщающий мозг: несвязанные митохондрии нейронов предсказывают термические синапсы в гомеостатических центрах». Журнал неврологии . 19 (23): 10417–27. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-23-10417.1999. ПМК 6782406 . ПМИД  10575039. 
  14. ^ Аб Джонс, SA; Гогой, П.; Рупрехт, Джей-Джей; Кинг, М.С.; Ли, Ю.; Зогг, Т.; Пардон, Э.; Чанд, Д.; Сталь, С.; Коперман, DM; Котрим, Калифорния; Стейерт, Дж.; Крайтон, П.Г.; Моисеенкова-Белл, В.; Кунджи, ERS (2023). «Структурные основы ингибирования пуриновых нуклеотидов человеческого разобщающего белка 1». Научный адв . 9 (22): eadh4251. Бибкод : 2023SciA....9H4251J. doi : 10.1126/sciadv.adh4251. ПМЦ 10413660 . ПМИД  37256948. 
  15. ^ Чжан С.И., Баффи Г., Перрет П., Краусс С., Перони О., Груич Д. и др. (июнь 2001 г.). «Развязка белка-2 негативно регулирует секрецию инсулина и является основной связью между ожирением, дисфункцией бета-клеток и диабетом 2 типа». Клетка . 105 (6): 745–55. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00378-6 . ПМИД  11440717.
  16. ^ abc Диано С., Мэтьюз RT, Патрило П., Ян Л., Бил М.Ф., Барнстейбл CJ, Хорват TL (ноябрь 2003 г.). «Развязка белка 2 предотвращает гибель нейронов, в том числе во время судорог: механизм предварительного кондиционирования». Эндокринология . 144 (11): 5014–21. дои : 10.1210/en.2003-0667 . ПМИД  12960023.
  17. ^ аб Ястрох М., Дивакаруни А.С., Мукерджи С., Треберг-младший, Брэнд, доктор медицинских наук (14 июня 2010 г.). «Утечки митохондриальных протонов и электронов». Очерки по биохимии . 47 : 53–67. дои : 10.1042/bse0470053. ПМК 3122475 . ПМИД  20533900. 
  18. ^ abcde Mailloux RJ, Harper ME (сентябрь 2011 г.). «Развязка белков и контроль производства митохондриальными активных форм кислорода». Свободно-радикальная биология и медицина . 51 (6): 1106–15. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2011.06.022. ПМИД  21762777.
  19. ^ abcde Brand MD, Esteves TC (август 2005 г.). «Физиологические функции митохондриальных разобщающих белков UCP2 и UCP3». Клеточный метаболизм . 2 (2): 85–93. дои : 10.1016/j.cmet.2005.06.002 . ПМИД  16098826.
  20. ^ Сридхар А., Чжао Ю (май 2017 г.). «Развязка белка 2 и метаболические заболевания». Митохондрия . 34 : 135–140. дои :10.1016/j.mito.2017.03.005. ПМЦ 5477468 . ПМИД  28351676. 
  21. ^ Крайтон, PG; Ли, Ю.; Кунджи, ERS (2017). «Молекулярные особенности разобщающего белка 1 подтверждают традиционный механизм, подобный митохондриальному переносчику». Биохимия . 134 : 35–50. дои : 10.1016/j.biochi.2016.12.016. ПМК 5395090 . ПМИД  28057583. 
  22. ^ Ричард Д., Клавель С., Хуан К., Санчис Д., Рикье Д. (ноябрь 2001 г.). «Развязка белка 2 в мозге: распределение и функция». Труды Биохимического общества . 29 (Часть 6): 812–7. дои : 10.1042/bst0290812. ПМИД  11709080.
  23. ^ Николлс Д.Г. , Уорд М.В. (апрель 2000 г.). «Мембранный потенциал митохондрий и эксайтотоксичность глутамата нейронов: смертность и милливольты». Тенденции в нейронауках . 23 (4): 166–74. дои : 10.1016/s0166-2236(99)01534-9. PMID  10717676. S2CID  11564585.