Разобщающий белок ( UCP ) — это белок внутренней мембраны митохондрий, который является регулируемым протонным каналом или транспортером. Таким образом, разобщающий белок способен рассеивать протонный градиент , генерируемый НАДН -перекачкой протонов из митохондриального матрикса в митохондриальное межмембранное пространство. Энергия, теряемая при рассеивании протонного градиента через UCP, не используется для выполнения биохимической работы. Вместо этого выделяется тепло. Это то, что связывает UCP с термогенезом. Однако не все типы UCP связаны с термогенезом. Хотя UCP2 и UCP3 тесно связаны с UCP1, UCP2 и UCP3 не влияют на терморегуляторные способности позвоночных. [1] UCP расположены в той же мембране, что и АТФ-синтаза , которая также является протонным каналом. Таким образом, два белка работают параллельно: один генерирует тепло, а другой генерирует АТФ из АДФ и неорганического фосфата, что является последним этапом окислительного фосфорилирования . [2] Дыхание митохондрий связано с синтезом АТФ (фосфорилирование АДФ), но регулируется UCP. [3] [4] UCP принадлежат к семейству митохондриальных носителей (SLC25). [5] [6]
Разъединяющие белки играют роль в нормальной физиологии, например, при воздействии холода или спячке , поскольку энергия используется для выработки тепла (см. термогенез ) вместо производства АТФ . Некоторые виды растений используют тепло, выделяемое при разъединении белков, для особых целей. Восточная скунсовая капуста , например, поддерживает температуру своих колосьев на 20 °C выше, чем температура окружающей среды, распространяя запах и привлекая насекомых, которые оплодотворяют цветы. [7] Однако другие вещества, такие как 2,4-динитрофенол и карбонилцианид м-хлорфенилгидразон , также выполняют ту же разобщающую функцию. Салициловая кислота также является разобщающим агентом (в основном в растениях) и при чрезмерном приеме снижает выработку АТФ и повышает температуру тела. [8] Разобщающие белки усиливаются гормоном щитовидной железы , норадреналином , адреналином и лептином . [9]
Ученые наблюдали термогенную активность в бурой жировой ткани , что в конечном итоге привело к открытию UCP1, первоначально известного как «разобщающий белок». [3] [4] В коричневой ткани наблюдался повышенный уровень дыхания митохондрий и другое дыхание, не связанное с синтезом АТФ, что символизировало сильную термогенную активность. [3] [4] UCP1 был обнаружен белком, ответственным за активацию пути протонов, который не был связан с фосфорилированием АДФ (обычно осуществляемым посредством АТФ-синтазы ). [3]
У млекопитающих известно пять гомологов UCP. Хотя каждый из них выполняет уникальные функции, определенные функции выполняются несколькими гомологами. Гомологи следующие:
Первый обнаруженный разобщающий белок, UCP1, был обнаружен в бурых жировых тканях спящих животных и мелких грызунов, которые обеспечивают этим животным недрожащее тепло. [3] [4] Эти бурые жировые ткани необходимы для поддержания температуры тела мелких грызунов, а исследования на мышах с нокаутом (UCP1) показывают, что эти ткани не функционируют правильно без функционирующих разобщающих белков. [3] [4] Фактически, эти исследования показали, что акклиматизация к холоду невозможна для этих нокаутных мышей, что указывает на то, что UCP1 является важным фактором выработки тепла в этих бурых жировых тканях. [10] [11]
Известно, что в других частях тела разобщающая белковая активность влияет на температуру микросреды. [12] [13] Считается, что это влияет на активность других белков в этих регионах, хотя еще требуется работа для определения истинных последствий температурных градиентов внутри клеток, вызванных разобщением. [12]
Структура человеческого разобщающего белка 1 UCP1 была расшифрована с помощью криогенной электронной микроскопии. [14] Структура имеет типичную складку члена семейства SLC25. [5] [6] UCP1 фиксируется в открытом цитоплазматическом состоянии гуанозинтрифосфатом в зависимости от pH. [14]
Влияние UCP2 и UCP3 на концентрацию АТФ варьируется в зависимости от типа клеток. [12] Например, бета-клетки поджелудочной железы испытывают снижение концентрации АТФ при повышенной активности UCP2. [12] Это связано с дегенерацией клеток, снижением секреции инсулина и диабетом II типа. [12] [15] И наоборот, UCP2 в клетках гиппокампа и UCP3 в мышечных клетках стимулируют выработку митохондрий . [12] [16] Большее количество митохондрий увеличивает общую концентрацию АДФ и АТФ, фактически приводя к чистому увеличению концентрации АТФ, когда эти разобщающие белки становятся связанными (т.е. механизм, позволяющий утечку протонов, ингибируется). [12] [16]
Полный список функций UCP2 и UCP3 неизвестен. [17] Однако исследования показывают, что эти белки участвуют в петле отрицательной обратной связи, ограничивающей концентрацию активных форм кислорода (АФК). [18] Текущий научный консенсус утверждает, что UCP2 и UCP3 осуществляют транспортировку протонов только тогда, когда присутствуют виды активации . [19] Среди этих активаторов есть жирные кислоты, АФК и некоторые побочные продукты АФК, которые также являются реактивными. [18] [19] Таким образом, более высокие уровни АФК прямо или косвенно вызывают повышение активности UCP2 и UCP3. [18] Это, в свою очередь, увеличивает утечку протонов из митохондрий, снижая протондвижущую силу через митохондриальные мембраны, активируя цепь переноса электронов. [17] [18] [19] Ограничение движущей силы протонов посредством этого процесса приводит к возникновению петли отрицательной обратной связи, которая ограничивает производство АФК. [18] В частности, UCP2 снижает трансмембранный потенциал митохондрий, тем самым уменьшая выработку АФК. Таким образом, раковые клетки могут увеличивать выработку UCP2 в митохондриях. [20] Эта теория подтверждается независимыми исследованиями, которые показывают увеличение производства АФК у мышей, нокаутных по UCP2 и UCP3. [19]
Этот процесс важен для здоровья человека, поскольку считается, что высокие концентрации АФК участвуют в развитии дегенеративных заболеваний. [19]
Обнаружив связанную мРНК , было показано, что UCP2, UCP4 и UCP5 находятся в нейронах по всей центральной нервной системе человека. [22] Эти белки играют ключевую роль в функционировании нейронов. [12] Хотя многие результаты исследования остаются противоречивыми, некоторые выводы получили широкое признание. [12]
Например, UCP изменяют концентрацию свободного кальция в нейроне. [12] Митохондрии являются основным местом хранения кальция в нейронах, и емкость хранения увеличивается с увеличением потенциала через митохондриальные мембраны. [12] [23] Следовательно, когда разобщающие белки снижают потенциал через эти мембраны, ионы кальция высвобождаются в окружающую среду нейрона. [12] Из-за высоких концентраций митохондрий вблизи окончаний аксонов это означает, что UCP играют роль в регулировании концентрации кальция в этой области. [12] Учитывая, что ионы кальция играют большую роль в нейротрансмиссии, ученые прогнозируют, что эти UCP напрямую влияют на нейротрансмиссию. [12]
Как обсуждалось выше, нейроны гиппокампа испытывают повышенную концентрацию АТФ в присутствии этих разобщающих белков. [12] [16] Это заставляет ученых предположить, что UCP улучшают синаптическую пластичность и передачу. [12]