stringtranslate.com

ТРПВ

TRPV — это семейство транзиторных рецепторных потенциальных катионных каналов (TRP-каналов) у животных. Все TRPV обладают высокой селективностью к кальцию.

Каналы TRP представляют собой большую группу ионных каналов , состоящую из шести семейств белков, расположенных в основном на плазматической мембране многочисленных типов клеток человека и животных, а также в некоторых грибах. [2] Каналы TRP были первоначально обнаружены в мутантном штамме trp плодовой мушки Drosophila [3], который демонстрировал временное повышение потенциала в ответ на световые стимулы, и поэтому были названы каналами «временного рецепторного потенциала». [4] Теперь это название относится только к семейству белков со схожей структурой и функцией, а не к механизму их активации. Позже каналы TRP были обнаружены у позвоночных, где они повсеместно экспрессируются во многих типах клеток и тканях. Существует около 28 каналов TRP, которые имеют некоторое структурное сходство друг с другом. [5] Они сгруппированы в две большие группы: группа 1 включает TRPC («C» для канонического), TRPV («V» для ваниллоидного ), TRPM («M» для меластатина), TRPN и TRPA . В группу 2 входят TRPP («P» — поликистозный) и TRPML («ML» — муколипиновый).

Структура

Функциональные ионные каналы TRPV имеют тетрамерную структуру и являются либо гомотетрамерными (четыре идентичных субъединицы), либо гетеротетрамерными (всего четыре субъединицы, выбранные из двух или более типов субъединиц). Четыре субъединицы симметрично расположены вокруг поры ионной проводимости. Хотя степень гетеромеризации была предметом некоторых дебатов, самые последние исследования в этой области показывают, что все четыре термочувствительных TRPV (1-4) могут образовывать гетеромеры друг с другом. Этот результат согласуется с общим наблюдением, что совместная сборка TRP имеет тенденцию происходить между субъединицами с высоким сходством последовательностей. То, как субъединицы TRP распознают и взаимодействуют друг с другом, все еще плохо изучено. [6] [7]

Каждый из компонентов мономерной субъединицы канала TRPV содержит шесть трансмембранных (TM) доменов (обозначаемых S1–S6) с поровым доменом между пятым (S5) и шестым (S6) сегментами. [8] Субъединицы TRPV содержат от трех до пяти N-концевых анкириновых повторов . [9]

Функция

Белки TRPV реагируют на вкус чеснока ( аллицин ). TRPV1 способствует возникновению ощущений тепла и воспаления, а также опосредует острый запах и болевые ощущения, связанные с капсаицином и пиперином .

Члены семьи

В таблице ниже обобщены функции и свойства отдельных членов семейства каналов TRPV: [10] [11]

Клиническое значение

Мутации в TRP связаны с нейродегенеративными расстройствами, скелетной дисплазией , заболеваниями почек [2] и могут играть важную роль в развитии рака. TRP могут быть важными терапевтическими мишенями. Существует важное клиническое значение роли TRPV1, TRPV2 и TRPV3 как терморецепторов и роли TRPV4 как механорецепторов; уменьшение хронической боли может быть возможным путем воздействия на ионные каналы, участвующие в термическом, химическом и механическом ощущении, чтобы снизить их чувствительность к стимулам. [13] Например, использование агонистов TRPV1 потенциально может ингибировать ноцицепцию в TRPV1, особенно в тканях поджелудочной железы, где TRPV1 сильно экспрессируется. [14] Агонист TRPV1 капсаицин, обнаруженный в перце чили, как было показано, снимает нейропатическую боль. [2] Антагонисты TRPV1 ингибируют ноцицепцию в TRPV1.

Роль в раке

Измененная экспрессия белков TRP часто приводит к опухолеобразованию , что четко видно в TRPM1. [14] Особенно высокие уровни TRPV6 были отмечены при раке простаты. Такие наблюдения могут быть полезны для отслеживания прогрессирования рака и могут привести к разработке препаратов, активирующих ионные каналы, что приводит к апоптозу и некрозу . Еще многое предстоит сделать для выяснения того, приводят ли мутации каналов TRP к прогрессированию рака или они являются связанными мутациями.

Как цели для наркотиков

Четыре TRPV (TRPV1, TRPV2, TRPV3 и TRPV4) экспрессируются в афферентных ноцицепторах , нейронах, воспринимающих боль, где они действуют как преобразователи термических и химических стимулов. Агонисты, антагонисты или модуляторы этих каналов могут найти применение для профилактики и лечения боли. [15] Ряд селективных блокаторов TRPV1, таких как резинифератоксин, в настоящее время проходят клинические испытания для лечения различных типов боли. [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Brauchi S, Orta G, Mascayano C, Salazar M, Raddatz N, Urbina H, Rosenmann E, Gonzalez-Nilo F, Latorre R (июнь 2007 г.). «Раскрытие компонентов активации PIP2 и термочувствительности в каналах TRP». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (24): 10246–51. Bibcode : 2007PNAS..10410246B. doi : 10.1073/pnas.0703420104 . PMC  1891241. PMID  17548815 .{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  2. ^ abc Winston KR, Lutz W (март 1988). «Линейный ускоритель как нейрохирургический инструмент для стереотаксической радиохирургии». Neurosurgery . 22 (3): 454–64. doi :10.1097/00006123-198803000-00002. PMID  3129667.
  3. ^ Cosens DJ, Manning A (октябрь 1969). «Аномальная электроретинограмма мутанта Drosophila». Nature . 224 (5216): 285–7. Bibcode :1969Natur.224..285C. doi :10.1038/224285a0. PMID  5344615. S2CID  4200329.
  4. ^ Монтел С, Рубин ГМ (апрель 1989). «Молекулярная характеристика локуса trp дрозофилы: предполагаемый интегральный мембранный белок, необходимый для фототрансдукции». Neuron . 2 (4): 1313–23. doi :10.1016/0896-6273(89)90069-x. PMID  2516726. S2CID  8908180.
  5. ^ Ислам М.С., ред. (январь 2011 г.). Каналы транзиторного рецепторного потенциала . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 704. Берлин: Springer. стр. 700. ISBN 978-94-007-0264-6.
  6. ^ Vennekens R, Owsianik G, Nilius B (2008). "Ваниллоидные транзиторные рецепторные потенциальные катионные каналы: обзор". Current Pharmaceutical Design . 14 (1): 18–31. doi :10.2174/138161208783330763. PMID  18220815.
  7. ^ Cheng W, Yang F, Takanishi CL, Zheng J (март 2007 г.). «Термочувствительные субъединицы канала TRPV объединяются в гетеромерные каналы с промежуточной проводимостью и свойствами пропускания». J. Gen. Physiol. 129 (3): 191–207. doi :10.1085/jgp.200709731. PMC 2151614 . PMID  17325193.  {{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  8. ^ Vannier B, Zhu X, Brown D, Birnbaumer L (апрель 1998 г.). «Топология мембраны человеческого транзиторного рецепторного потенциала 3, выведенная из мутагенеза сканирования гликозилирования и иммуноцитохимии эпитопов». J. Biol. Chem . 273 (15): 8675–9. doi : 10.1074/jbc.273.15.8675 . PMID  9535843.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  9. ^ Монтелл С (февраль 2005 г.). "Суперсемейство катионных каналов TRP". Sci. STKE . 2005 (272): re3. doi :10.1126/stke.2722005re3. PMID  15728426. S2CID  7326120.
  10. ^ Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLIX. Номенклатура и структурно-функциональные связи каналов транзиторного рецепторного потенциала». Pharmacological Reviews . 57 (4): 427–50. doi :10.1124/pr.57.4.6. PMID  16382100. S2CID  17936350.
  11. ^ Venkatachalam K, Montell C (2007). «TRP каналы». Annual Review of Biochemistry . 76 (1): 387–417. doi :10.1146/annurev.biochem.75.103004.142819. PMC 4196875. PMID 17579562  . 
  12. ^ Мундт Н, Шпер М, Лишко ПВ (июль 2018 г.). «TRPV4 — это чувствительный к температуре ионный канал человеческой спермы». eLife . 7 . doi : 10.7554/elife.35853 . PMC 6051745 . PMID  29963982. 
  13. ^ Левин Дж. Д., Алессандри-Хабер Н. (август 2007 г.). «Каналы ГТО: мишени для облегчения боли» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1772 (8): 989–1003. дои : 10.1016/j.bbadis.2007.01.008. PMID  17321113. S2CID  11450214.
  14. ^ аб Преварская Н., Чжан Л., Барритт Г. (август 2007 г.). «Каналы TRP при раке» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1772 (8): 937–46. doi :10.1016/j.bbadis.2007.05.006. ПМИД  17616360.
  15. ^ Левин Дж. Д., Алессандри-Хабер Н. (август 2007 г.). «TRP-каналы: цели для облегчения боли» (PDF) . Biochim. Biophys. Acta . 1772 (8): 989–1003. doi :10.1016/j.bbadis.2007.01.008. PMID  17321113. S2CID  11450214.
  16. ^ Szallasi A, Cortright DN, Blum CA, Eid SR (май 2007 г.). «Ваниллоидный рецептор TRPV1: 10 лет от клонирования канала до подтверждения концепции антагониста». Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (5): 357–72. doi :10.1038/nrd2280. PMID  17464295. S2CID  6276214.

Внешние ссылки