Виллардиин (правильно пишется с двумя последовательными буквами i) или ( S )-1-(2-амино-2-карбоксиэтил)пиримидин-2,4-дион — это химическое соединение , которое естественным образом встречается в семенах Mariosousa willardiana и Acacia sensu lato . [1] Сеянцы этих растений содержат ферменты, способные к сложным химическим замещениям , которые приводят к образованию свободных аминокислот ( см.: #Синтез). Виллардиин часто изучается на предмет его функции в растениях более высокого уровня. Кроме того, многие производные виллардиина исследуются на предмет их потенциала в фармацевтических разработках. [1] Виллардиин был впервые обнаружен в 1959 году Р. Гмелином, когда он выделил несколько свободных небелковых аминокислот из Acacia willardiana (другое название Mariosousa willardiana ), когда он изучал, как эти семейства растений синтезируют урацилаланины. [2] Родственное соединение, Изовиллардиин, было одновременно выделено другой группой, и было обнаружено, что эти два соединения имеют разные структурные и функциональные свойства. [3] Последующие исследования Виллардиина были сосредоточены на функциональной значимости различных замещений в азотной группе и разработке аналогов Виллардиина с разными фармакокинетическими свойствами. В целом Виллардиин является одним из первых изученных соединений, в которых небольшие изменения молекулярной структуры приводят к соединениям со значительно разными фармакокинетическими свойствами. [4]
Виллардиин является частичным агонистом ионотропных глутаматных рецепторов . Эти рецепторы находятся в возбуждающих синапсах и связывают глутамат (основной возбуждающий нейротрансмиттер ) и структурно схожие лиганды , такие как виллардиин. Активация рецептора приводит к притоку положительных ионов в нейрон , что приводит к нейронной деполяризации ( см.: #Структура и активность). Виллардиин специфически агонизирует не- NMDA глутаматные рецепторы : AMPA и каинатные рецепторы. [3]
Были разработаны аналоги виллардиина, которые имеют различную аффинность связывания с рецепторами AMPA и каинатными рецепторами. Эти аналоги использовались для изучения структуры этих рецепторов, а также функциональной значимости активации рецепторов в различных областях мозга. [4] Хотя виллардиин и его аналоги не были специально изучены в качестве терапевтических средств, существует множество неврологических расстройств , характеризующихся изменениями в сигнализации глутамата , и лиганды для рецепторов AMPA и каинатных рецепторов часто изучаются в качестве потенциальных терапевтических средств. [5]
Виллардиин был выделен из Acacia Willardiana и охарактеризован как 3-(1-урацил) -L -аланин на основании элементного состава и стабильности в сильной кислоте, которые были использованы для определения органической структуры виллардиина ( рисунок 1) . [2]
Экспериментально полученные свойства виллардиина аналогичны свойствам L -альбиззиина, который был выделен из тех же семян. [2] Последующие синтетические работы доказали структуру и свойства виллардиина ( см.: #Синтез).
Семейство соединений виллардиина ( см.: #Аналоги) все имеют урацил или замещенный урацил в качестве первичной аминокислотной боковой цепи . Виллардиин в природе существует в виде двух изомеров :
Только изомер ( S ) имеет связывающее сродство к рецепторам AMPA и каината. Изомер-специфическое связывающее сродство является результатом стерических эффектов между ( R )-виллардиином и местом связывания на рецепторе. [6]
Рецепторы AMPA представляют собой тетрамерные трансмембранные белки с различными аминоконцевыми , лигандсвязывающими и трансмембранными доменами ( Рисунок 2) . [7] Они экспрессируются на постсинаптических мембранах нейронов и широко экспрессируются по всему мозгу . Виллардиин связывается с рецепторами глутамата в месте связывания глутамата во внеклеточном домене связывания лиганда ( Рисунок 2) . Связывание вызывает конформационное изменение , которое открывает рецептор и позволяет положительно заряженным ионам , Na + и/или Ca 2+, проникать в клетку** ( Рисунок 3) . Это деполяризует и активирует нейрон, что приводит к запуску потенциала действия . Ион также может инициировать каскад сигналов для активации различных типов белков, которые влияют на клетку, таких как киназы или факторы транскрипции . [8]
**Прохождение кальция через рецептор AMPA («проницаемость кальция») основано на наличии отредактированной субъединицы GluA2 ( см.: редактирование РНК Glur2 ). Область ионной поры мРНК GluA2 редактируется во время трансляции , чтобы сделать ее непроницаемой для кальция в более чем 99% рецепторов AMPA. [9]
Подобно рецепторам AMPA, каинатные рецепторы являются тетрамерными , трансмембранными , ионотропными глутаматными рецепторами на глутаматергических нейронах. Они имеют пять субъединиц , разделенных на два основных семейства: GluK 1,2 и GluK 5,6,7 . Эндогенный лиганд, либо каиновая кислота , либо глутамат, связывается с сайтом связывания лиганда. Однако, в отличие от рецепторов AMPA, внешние ионы также связываются с каинатными рецепторами в ионно-связывающем кармане на внеклеточном домене . Когда связываются и лиганд, и ион, рецептор претерпевает конформационные изменения, и ионный канал открывается. [10] Это обеспечивает поток положительных ионов, таких как натрий или кальций. Приток положительно заряженных ионов деполяризует или возбуждает нейрон ( рисунок 4) . [3] Подобно рецепторам AMPA, проницаемость для кальция зависит от редактирования субъединицы рецептора мРНК . Время нарастания и спада постсинаптических потенциалов намного медленнее в рецепторах каината, чем в рецепторах AMPA. [10]
Рецепторы каината гораздо менее повсеместно выражены в мозге и играют менее значимую роль в пластичности, чем рецепторы AMP. В целом, функция рецепторов каината гораздо менее изучена, чем рецепторов AMPA. Интересно, что рецепторы каината выражены как на пресинаптической мембране , так и на постсинаптической мембране . Считается, что пресинаптическая экспрессия опосредует количество нейротрансмиттера, высвобождаемого из клетки ( рисунок 4). Также известно, что каиновая кислота может вызывать судороги . [11]
Рецепторы каината и AMPA также подвержены влиянию различных экзогенных лигандов, включая виллардиин. Только (S)-изомер виллардиина является мощным агонистом не-NMDA-рецепторов глутамата. [4] Точное связывание было охарактеризовано на клонированных рецепторах AMPA и каината путем анализа количества вытесненного радиоактивно меченого агониста (AMPA и каината соответственно), что представляет собой сродство связывания виллардиина с рецептором. [12] (S)-виллардиин вытесняет значительно меньше AMPA/каината, чем его аналоги , такие как 5-фторвиллардиин или 5-йодвиллардиин . Виллардиин имеет самое сильное сродство связывания с субъединицей AMPA GluR4 и субъединицей рецептора каината GluK5. [6]
Замещение глутамата виллардиином в первую очередь экзотермично , с благоприятной энтальпией связывания -5±1 кКал/моль. [12]
Структура и активность виллардиина были определены путем выяснения природного синтеза виллардиина и создания синтетического механизма синтеза, который может быть использован для создания виллардиина и его аналогов для изучения in vitro и in vivo .
Охарактеризован естественный синтез виллардиина и изовиллардиина из проростков ( рисунок 5) . Синтез состоит из свободного урацилового кольца при азоте , замещенного боковой цепью аланила , полученной из O -ацетил- L -серина. [2]
Синтез виллардиина также был воспроизведен in vitro , в котором виллардиин синтезируется из линейной мочевины , которая производится из раствора ацилизоцианата в бензоле с аминоацетальдегидом. Линейная мочевина циклизуется в урацил при обработке водной щелочью. [2] Гидролиз урацила соляной кислотой дает урацил-1-илацетальдегид. Гидролиз урацил-1-илацетальдегида цианидом калия , аммиаком и хлоридом аммония дает конечную структуру виллардиина. Этот конечный синтез виллардиина из урацил-1-илацетальдегида осуществляется в условиях синтеза аминокислот по Штрекеру ( рисунок 5) . [2]
Более низкое сродство связывания виллардиина с рецепторами AMPA и каинатными рецепторами можно объяснить незамещенным углеродом в положении 5 6-членного кольца . Замены больших электроноакцепторных групп в этом положении увеличивают сродство к рецепторам каината, но уменьшают сродство связывания к рецепторам AMPA. [6] Пример синтеза одного аналога, 5-бромвиллардиина, показан на рисунке 6 .
Производные виллардиина также были разработаны как антагонисты рецепторов каината . Они были синтезированы путем добавления заместителей в положение N 3 6-членного кольца на природном продукте виллардиине ( Рисунок 7) .
Наиболее распространенные аналоги виллардиина также являются агонистами рецепторов AMPA и каинатных рецепторов. Каждый аналог отличается замещением в 5-й позиции на шестичленном кольце , и наиболее часто изучаемые аналоги имеют галоген в этой позиции, который добавляется посредством реакции присоединения галогена ( Рисунок 6) . Добавление галогена влияет на связывающее сродство и стабильность аналогов. Аналоги более стабильны, чем незамещенный виллардиин, и имеют лучшее связывающее сродство к рецепторам AMPA, хотя химия, лежащая в основе изменения механизмов связывания, остается неизвестной. [6]
Производные виллардиина были разработаны как синтетические антагонисты каината и рецептора AMPA ( см.: #Синтез для получения подробной информации о разработке антагонистов). [13]
Все эти антагонисты глутаматных рецепторов имеют карбоксилбензильную замену в шестичленном кольце ( Рисунок 7) . Было показано, что UBP296 и UBP302 в 100 раз увеличивают связывание каинатных рецепторов по сравнению с рецепторами AMPA, но UBP282 имеет конкурентное сродство к рецепторам AMPA, содержащим GluA2, и рецепторам каината, содержащим GluK1. [13] Эти антагонисты обладают терапевтическим потенциалом для различных неврологических расстройств, характеризующихся аберрантной активацией рецепторов AMPA или каината ( См.: #Значение заболевания). [5] [13] Фармакокинетика соединений должна быть выяснена, прежде чем их можно будет изучать в качестве потенциальных терапевтических средств .
Крайне важно понимать фармакокинетику любого соединения, которое может быть разработано в качестве терапевтического средства. Эти свойства описывают свойства ADME соединения, которые будут определять способ введения , дозу и потенциальные побочные эффекты препарата. Фармакокинетические свойства виллардиина были изучены с использованием записей целых клеток эмбриональных нейронов мышей. Виллардиин десенсибилизирует рецепторы AMPA с EC50 44,8 мкМ, что делает его в 4 раза менее эффективным, чем AMPA (EC50 = 11 мкМ), и в 30 раз менее эффективным, чем его аналог 5-фторвиллардиин (EC50 = 1,5 мкМ). [4]
Многие из фармакокинетических свойств виллардиина остаются неизвестными из-за отсутствия исследований in vivo или клинических исследований. Конкретные свойства ADME были предсказаны с помощью admetSAR, бесплатного инструмента, который предсказывает свойства абсорбции, распределения, метаболизма и выведения ( таблица 1) . [14]
Значение pKa виллардиина составляет приблизительно 10, что означает, что виллардиин не заряжен или протонирован при физиологическом pH . [12]
Виллардиин и его аналоги связываются с рецепторами AMPA и каината. [6] Эти рецепторы глутамата являются основными медиаторами возбуждения в центральной нервной системе и обычно изучаются в нейронах гиппокампа или коры головного мозга . Из-за их разной аффинности связывания с каждым рецептором члены семейства виллардиина использовались для определения структурных/функциональных последствий активации рецепторов AMPA/каината различными агонистами или антагонистами. Кроме того, в спинальных двигательных нейронах крыс было показано, что различные аналоги виллардиина влияют на различные не-NMDA глутаматные рецепторы. Это открытие способствовало открытию рецепторов каината и AMPA как двух структурно и функционально различных рецепторов. [15]
Кристаллографические исследования рецепторов AMPA в связанном с виллардиином состоянии показали, как конформация рецептора изменяется в ходе связывания, что приводит к активации канала и отсоединению частичного агониста. Эти исследования показали, что эффективность агониста напрямую коррелирует со степенью закрытия домена. Эти кристаллографические исследования были выполнены с различными 5-позиционными галогензамещенными аналогами виллардиина, чтобы показать, что стерические помехи влияют на степень закрытия домена. [4] [16]
Виллардиин и его аналоги использовались для изучения эффектов частичного агонизма на структуру и функцию рецепторов AMPA. [4] [16] Одноканальная запись связывания виллардиина с рецепторами AMPA показала долю времени, которую ионный канал проводит в открытом состоянии. Эти эксперименты дали важное представление о структуре рецепторов AMPA, когда частичный агонист связан, по сравнению с полным агонистом или антагонистом . [16]
Кроме того, производные виллардиина с дополнительной карбоксильной группой ( рисунок 6) являются мощными антагонистами рецепторов AMPA и/или каината. Небольшие различия в положении замены значительно изменяют сродство связывания с рецепторами. [13] Синтетические антагонисты также имеют различное сродство к каждой субъединице рецепторов каината и AMPA. Таким образом, синтетические антагонисты UBP могут быть использованы для изучения структурных элементов каждого сайта связывания, которые важны для активации или ингибирования рецептора на основе субъединицы. [15]
Виллардиин и его аналоги могут быть использованы для изучения эффектов активации или ингибирования рецепторов AMPA и каината на нейрональную активность и поведение животных . Рецепторы AMPA активируют нейроны из-за притока натрия и иногда кальция после связывания лиганда с доменом связывания лиганда ( рисунок 3) [8] . Каинатные рецепторы также передают положительные ионы, но результирующее изменение постсинаптического потенциала менее выражено, чем у рецептора AMPA. Как частичный агонист, виллардиин может быть применен в электрофизиологических исследованиях нейронов для определения специфических изменений нейрональной активности (представленной электрическими сигналами) при связывании частичного агониста. [10]
Другой способ отслеживания активности рецепторов — визуализация кальция . Как каинатные, так и AMPA-рецепторы имеют различную проницаемость для кальция на основе четырех субъединиц тетрамера. Например, AMPA-рецепторы проницаемы для кальция только в том случае, если рецептор лишен GluA2 или содержит неотредактированный GluA2. [9] Визуализация кальция в присутствии виллардиина и родственных аналогов может дифференцировать, какие подтипы рецепторов активируются каждым агонистом или ингибируются каждым антагонистом. Это может способствовать пониманию специфической роли проницаемых для кальция не-NMDA-рецепторов глутамата. [9] [17]
Синтетические антагонисты могут быть использованы для лучшего понимания нейронных функций каинатных рецепторов. Функции каинатных рецепторов недостаточно хорошо охарактеризованы из-за отсутствия специфических антагонистов для рецепторов. Было установлено, что два антагониста UBP обладают высокой специфической связывающей способностью с каинатными рецепторами. [13] Эти антагонисты могут быть использованы для изучения вклада каинатных рецепторов в нейронную активность и поведение .
Меченый радиоактивным изотопом виллардиин использовался для изучения распределения рецепторов AMPA и каинат в мозге, основываясь на его функции как агониста рецепторов AMPA и каинат. [4]
Сочетание функциональных, структурных и локализационных анализов виллардиина и его аналогов может быть использовано для исследования различных неврологических заболеваний, которые характеризуются нарушением регуляции сигнализации глутамата, таких как болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз (БАС) ( см.: #Значимость заболевания). [11] [18]
Многие неврологические заболевания были изучены с использованием мышиных моделей человеческих заболеваний . [18] Это мышиные линии, которые имеют патологический генотип соответствующего заболевания. В результате мышей можно использовать для изучения фенотипов, вызванных заболеванием. Мышам можно сделать инъекцию или пероральную суспензию виллардиина или его аналога. Затем поведенческие анализы определят, полезно ли соединение для облегчения симптомов соответствующего заболевания. Различные дозы и формулы соединения помогут определить потенциальные терапевтические применения и любые дозозависимые эффекты . Хотя виллардиин явно не использовался для изучения поведения, рецепторы AMPA часто активируются в поведенческих исследованиях для наблюдения за эффектами активации на развитие, обучение, память и неврологические заболевания ( см.: Потенциальные терапевтические применения) [7] .
Вышеупомянутое исследование также может помочь понять потенциальное применение виллардиина и его более мощных аналогов и производных антагонистов при лечении неврологических заболеваний.
Willardiine и его аналоги связываются специфически с AMPA и каинатными рецепторами, которые участвуют в различных неврологических расстройствах. В следующем разделе описывается несколько неврологических заболеваний, характеризующихся нарушением регуляции активации AMPA или каинатных рецепторов. Этот список не является исчерпывающим, и исследования в этих областях постоянно развиваются.
Рецепторы AMPA играют обширную физиологическую роль в синаптической пластичности , которая является основой для многих аспектов нейронного развития , обучения и памяти . [8] Многие нейродегенеративные расстройства характеризуются снижением когнитивных способностей , которое опосредовано изменениями в пластичности, опосредованной AMPA. Это может быть связано с изменениями в экспрессии рецепторов AMPA, их перемещении или активности в таких областях, как гиппокамп или полосатое тело . Было показано, что комбинации этих трех процессов нарушаются в животных моделях болезни Альцгеймера , болезни Хантингтона и болезни Паркинсона . [19]
Животные модели болезни Паркинсона показали повышенные уровни рецепторов AMPA в пораженных областях. Хотя антагонизм AMPA изучался как потенциальное лечение, побочные эффекты ингибирования рецепторов AMPA слишком серьезны, чтобы оправдать преимущества в отношении симптомов болезни Паркинсона. [19]
Дефицит рецептора AMPA изучался на животных моделях и в посмертной ткани человека с болезнью Хантингтона. Экспрессия мутантного Хантингтина нарушает синаптическую передачу, опосредованную AMPA, нарушая транспорт субъединиц через микротрубочки . Модуляция рецепторов AMPA в животных моделях болезни Хантингтона уменьшила дегенерацию в полосатом теле и уменьшила дефицит памяти. [19]
Роль рецепторов AMPA в синаптической пластичности важна не только для когнитивных способностей, но и для развития нервной системы . [8] Экспрессия рецепторов AMPA, а также рецепторов NMDA следует определенной последовательности во время развития, чтобы дифференциально развивать или подавлять синаптические связи . [20] Неправильная экспрессия или функция рецепторов AMPA во время развития может привести к аберрантным или неполным синаптическим связям, что может негативно повлиять на когнитивное развитие и привести к умственным нарушениям. [7]
Имеются сообщения о генетических изменениях у людей с расстройствами аутистического спектра , которые приводят к гемизиготности субъединицы GluA2, которая имеет решающее значение для опосредования кальциевой проницаемости рецептора AMPA. Существуют также генетические изменения в экспрессии белков в постсинаптической плотности , которые имеют решающее значение для закрепления рецептора на мембране. Человеческие GRIP1 , SHANK3 (а также другие члены семейства SHANK) и E3 убиквитин лигаза все выявили мутации при расстройствах аутистического спектра, которые нарушают регуляцию синаптической экспрессии AMPA. [20]
Роль рецепторов AMPA (и, возможно, каинатных) в расстройствах аутистического спектра также подтверждается терапевтической эффективностью топирамата , антагониста рецепторов AMPA/каинатных, у детей с аутизмом , первазивным расстройством развития и обсессивно-компульсивным расстройством . В многочисленных ретроспективных когортных исследованиях было обнаружено, что у подростков с этими заболеваниями наблюдались значительные положительные изменения в социальном поведении, гиперактивности и внимании с незначительными побочными эффектами. [20]
Подобно расстройствам аутистического спектра, большое депрессивное расстройство имеет множество симптомов и этиологий , которые затрудняют поиск общей молекулярной причины. Существует много гипотез о биологической основе депрессии, включая гипотезу глутамата. Эта гипотеза была подтверждена доказательствами того, что антагонисты NMDA оказывают антидепрессивное действие на грызунов. [21] В настоящее время в клинических исследованиях используется много антагонистов NMDA , которые оказывают безопасное и быстрое антидепрессивное действие. Ярким примером является новое использование кетамина в качестве антидепрессанта с быстрым началом действия. Предполагается, что кетамин оказывает свое действие, блокируя активацию рецепторов NMDA , тем самым заставляя активировать рецепторы AMPA для компенсации утраченного синаптического глутамата. Остается неясным, как активация AMPA приводит к антидепрессивным результатам, но исследования агонистов AMPA как потенциальных терапевтических мишеней для лечения депрессии дали многообещающие доклинические результаты . [22] [21]
Основным симптомом большого депрессивного расстройства является нарушение регуляции сна, которое, как недавно было обнаружено, частично опосредовано рецепторами AMPA. [17] Рецепторы AMPA избирательно проницаемы для кальция, на основании наличия и аминокислотного состава GluA2 ( см .: Активность ). [9] Движение проницаемых для кальция рецепторов AMPA (CP-AMPARs) модулируется во время цикла сна/бодрствования, хотя механизм до сих пор не ясен. [17]
Роль каинатных рецепторов в расстройствах настроения недостаточно изучена, и исследования часто противоречивы. Посмертные исследования обнаружили снижение мРНК GluK1 в префронтальной коре и гиппокампе пациентов с шизофренией . Однако это не было подтверждено другими исследованиями. С другой стороны, некоторые исследования обнаружили снижение мРНК GluK2, но не GluK1, в префронтальной коре пациентов с шизофренией. [5]
Исследования ассоциаций по всему геному тысяч случаев шизофрении выявили однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в гене grik4 , который изменяет экспрессию гена. Этот SNP чаще встречается у пациентов с биполярным расстройством , которые реагируют на определенные формы лекарств (а именно, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ) по сравнению с другими формами лекарств. Этот результат предполагает роль дифференциально экспрессируемого GluK4 в биполярном расстройстве и реакциях на лекарства, но исследования конкретного механизма все еще продолжаются. У мышей с нокаутом GriK2 наблюдалась повышенная гиперактивность, что указывает на биполярную манию . Однако нет никаких доказательств того, что GluK2 является частью патофизиологии или просто связан с симптомами. [11]
Рецепторы каината экспрессируются по всему ганглию заднего корешков и заднему рогу спинного мозга, которые являются важными промежуточными областями для передачи сенсорной стимуляции и боли . [10] Молекулярная и электрофизиологическая характеристика этих рецепторов показывает, что они являются гетеромерными рецепторами, состоящими из субъединиц GluK1 и GluK5. Активация первичных афферентов приводит к активации возбуждающих постсинаптических потенциалов , опосредованных рецепторами каината , на нейронах заднего рога, что позволяет предположить, что рецепторы каината опосредуют болевую реакцию. [11]
Эпилепсия характеризуется дисбалансом в соотношении нейронного возбуждения и торможения. Хорошо известно, что инъекция каиновой кислоты может вызывать судороги, включая височную эпилепсию через несколько месяцев после инъекции. Считается, что увеличение активации каинатных рецепторов приводит к образованию аберрантных синапсов в гиппокампе и других областях, которые считаются имеющими низкий эпилептогенный порог. Эти аберрантные синапсы содержат каинатные рецепторы и увеличивают возбуждение области мозга, что может вызывать эксайтотоксичность и судороги . [10]
В соответствии с этими выводами, трансгенные мыши с выключенным GluK1 уменьшили количество судорог после лечения каиновой кислотой. Антагонисты GluK1 были полезны для предотвращения судорог в гиппокампе мышей ( см.: Потенциальные терапевтические применения ). Напротив, некоторые исследования дали многообещающие результаты, изучая агонисты GluK1 в качестве лечения эпилепсии. Предполагается, что эти агонисты уменьшают чрезмерное торможение интернейронов гиппокампа , которое, как считается, характерно для эпилепсии. [11]
Разнообразие связей между каинатными рецепторами и эпилепсией демонстрирует сложность изучения каинатных рецепторов, основанную на многочисленных предполагаемых функциях рецепторов. Однако эти разнообразные и иногда противоречивые механизмы действия демонстрируют многочисленные потенциалы каинатного рецепторного терапевтического средства, которое может быть направлено на одну область мозга.
Соответствие заболевания не-NMDA глутаматным рецепторам предполагает потенциал для виллардиина как терапевтического средства. Однако, поскольку виллардиин имеет низкую аффинность связывания как частичный агонист, его обычно не изучают как потенциальное терапевтическое средство для заболеваний, характеризующихся дисрегуляцией экспрессии или активации рецепторов. [14] Многие из его аналогов, например 5-фторвиллардиин , имеют повышенную аффинность связывания и специфичность как для AMPA, так и для каинатного рецептора. [12] Эти свойства более желательны для разработки лекарств : для получения терапевтического эффекта потребуется более низкая доза , а высокая специфичность приводит к меньшему количеству нецелевых или побочных эффектов .
Агонисты AMPA и, возможно, аналоги виллардиина, чаще всего изучаются в качестве лечения большого депрессивного расстройства ( см.: Релевантность заболевания ). Кетамин имеет новое показание в качестве антидепрессанта из-за его функции как антагониста NMDA . Ингибирование рецепторов NMDA приводит к повышению активности рецепторов AMPA, вероятно, для компенсации снижения сигнализации глутамата . Прямые агонисты AMPA в настоящее время разрабатываются в качестве антидепрессантов, и доклинические исследования показывают, что эти агонисты безопасны и эффективны in vitro и на животных моделях. [21] [22]
Синтетические антагонисты каината, полученные из виллардиина, показали специфичность к рецептору каината. Есть данные, что эти антагонисты могут быть использованы для лечения неврологических расстройств , которые имеют характерную чрезмерную активацию рецепторов каината. Антагонисты каината, полученные из виллардиина, показали эффективность в лечении боли , эпилепсии , тревожности , ишемии и аксональной дегенерации . [5]
Например, антагонист субъединицы GluK1 рецептора каината может помочь предотвратить эпилептические припадки ( см.: Актуальность заболеваний ). Антагонисты GluK1 предотвратили развитие эпилептической активности в гиппокампе моделей эпилепсии, вызванной пилокарпином . [11] Кроме того, было показано, что антагонисты рецепторов каината оказывают анальгетическое действие в животных моделях боли. Один антагонист показал увеличение латентности избегания в тесте с горячей пластиной и снижение количества облизываний лап после воздействия болевого стимула. [11]
Однако многие антагонисты каината, полученные из виллардиина, также антагонизируют рецепторы AMPA. Ингибирование рецепторов AMPA может иметь серьезные токсические эффекты, такие как дискенезию и изменения настроения, вызванные изменениями в дофаминергических путях . [19] Таким образом, ни виллардиин, ни его аналоги не могут рассматриваться в качестве терапевтического средства для любого из вышеупомянутых неврологических расстройств, пока токсичность и побочные эффекты соединения не будут хорошо охарактеризованы.
Исследовательские приложения и потенциалы для терапии многочисленны из-за разнообразной роли не-NMDA рецепторов глутамата в болезнях. Однако из-за их повсеместного распространения в головном и спинном мозге активация этих рецепторов может также приводить к токсическим побочным эффектам. По этой причине внеклеточные уровни агонистов AMPA (таких как эндогенный глутамат) строго контролируются в головном и спинном мозге. [18] Основными побочными эффектами чрезмерной активации рецепторов AMPA являются судороги и гибель нейронов . [23]
Существует ограниченное количество исследований in vivo нейротоксичности виллардиина. Из-за низкого значения EC 50 виллардиин не вызывает нейротоксичности на терапевтическом уровне. Аналоги с более высокой связывающей способностью, такие как 5-фторвиллардиин, как было показано, вызывают судороги и гибель клеток при введении в высоких дозах. [23]