Бергаптен ( 5-метоксипсорален ) — это встречающееся в природе органическое химическое соединение, вырабатываемое многочисленными видами растений, особенно из семейства морковных Apiaceae и цитрусовых семейства рутовых . Например, бергаптен был извлечен из 24 видов рода Heracleum семейства зонтичных. [1] [2] В семействе рутовых различные виды цитрусовых содержат значительные количества бергаптена, [3] особенно бергамот , микранта и некоторые сорта лайма и горького апельсина .
Бергаптен принадлежит к классу химических соединений, известных как фуранокумарины . В 1834 году Кальбруннер выделил 5-метоксипсорален из эфирного масла бергамота , [4] отсюда и общее название «бергаптен». Это был первый фуранокумарин, который был выделен и идентифицирован.
Бергаптен является производным псоралена , родительского соединения семейства встречающихся в природе органических соединений, известных как линейные фуранокумарины (названных так потому, что они демонстрируют линейную химическую структуру). Некоторые из линейных фуранокумаринов, включая бергаптен, действуют как сильные фотосенсибилизаторы при местном нанесении на кожу.
Бергаптен часто встречается в растениях , связанных с фитофотодерматитом [5], потенциально серьезным воспалением кожи. Контакт с частями растений, содержащими бергаптен (и другие линейные фуранокумарины), с последующим воздействием ультрафиолетового света может привести к фитофотодерматиту. В частности, бергаптен, по-видимому, является основным фототоксичным соединением, ответственным за фитофотодерматит, вызванный цитрусовыми . [3]
Бергаптен и другие линейные фуранокумарины вызывают потерю активности матрицы для синтеза РНК. 5-метоксипсорален также был отмечен за его мутагенные эффекты, а также за его способность быть очень мощным агентом для индукции хромосомных аберраций. При достаточно высокой концентрации наблюдалось полное митотическое ингибирование. [4]
Существует достаточно доказательств того, что бергаптен способствует развитию рака у животных, но таких доказательств канцерогенности для людей не хватает. По данным Международного агентства по изучению рака , бергаптен, вероятно, является канцерогенным для людей. [6]
Бергаптен служит для того, чтобы кожа поглощала больше света, а пигментные заболевания, такие как витилиго (лейкодермия) и псориаз , лечатся с помощью фуранокумаринов, часто в сочетании с воздействием солнца или солнечной радиацией. У людей, которые легко обгорают на солнце, фуранокумарины также могут повышать толерантность кожи к солнечной радиации. [4] Было показано, что бергаптен вызывает определенные реакции кожи, чтобы выровнять пигментацию у пациентов с витилиго в зависимости от различных факторов, таких как восприимчивость субъекта, дозировка и влажность, но эффекты могут быть непостоянными. [7]
При псориазе бергаптен был оценен как оральное фотохимиотерапевтическое лечение за его эффективность и отсутствие фототоксических и нечувствительных к препаратам реакций. Он действует как фотосенсибилизирующий препарат, который так же эффективен или, при достаточно высокой дозировке, более эффективен, чем 8-метоксипсорален, в очищении поражений псориаза. [8] Было показано, что он является ценной альтернативой 8-метоксипсоралену из-за относительного отсутствия побочных эффектов во время лечения, таких как эритма, зуд и тошнота. [9]
Бергаптен также рассматривался как потенциальный метод профилактики рака кожи, связанного с солнечным светом. Одно исследование показало, что загар, полученный с помощью бергаптена, имел меньше повреждений ДНК у людей. [10] Было показано, что бергаптен обладает противоопухолевым действием, например, его способностью вызывать аутофагический процесс в клетках рака молочной железы. Одно исследование предположило, что это возможно благодаря повышению экспрессии гена PTEN в этих клетках рака молочной железы. [11]
Бергаптен, наряду с другими фуранокумаринами, также участвует в ингибировании цитохрома P450 . [12]
Бергаптен — это природное соединение, получаемое из растений, таких как инжир обыкновенный, но его также можно синтезировать. Большинство синтезов линейных фуранокумаринов начинаются с центрального ароматического звена и добавляются два гетероциклических кольца. Альтернативные пути синтеза желательны, чтобы избежать региохимических проблем и получить умеренные выходы. Описанный здесь синтез включает йод в качестве удаляемой группы для обеспечения региохимической целостности и конвергенции. [13] Как показано на схеме, исходным материалом был флороглюцин (соединение 1). Было проведено монометилирование с последующей реакцией с этилпропиолатом в присутствии ZnCl 2 для получения 7-гидрокси-5-метоксикумарина (продукт 3, не показан) с выходом 68%. Затем 8-е положение 7-гидрокси-5-метоксикумарина было защищено йодом, чтобы избежать образования углового фуранокумарина. Продукт 4 на схеме является результатом этой защиты йодом. Продукт 5 был результатом аллилирования продукта 4. Тетраоксид осмия и метапериодат натрия были использованы для окислительного расщепления производного O-аллила на альдегидный продукт 7 через диоловый промежуточный продукт (продукт 6, не показан). Затем была проведена циклизация альдегидного продукта 7 с использованием BF 3 -Et 2 O в тетра -н -бутиламмонийбромиде для построения фуранового кольца. Последним шагом было удаление защитной группы йода с помощью Pd(OAc) 2 для получения в конечном итоге бергаптена (продукт 9) с выходом 90%. Синтетический бергаптен был выделен в виде бесцветного соединения со свойствами, спектроскопически идентичными природному продукту.
Известное применение бергаптена – синтез фраксинола. [14] Ключевой реакцией в этом синтезе является окисление фуранового кольца виснагина и бергаптена хромовой кислотой. [14]