stringtranslate.com

иботеновая кислота

Иботеновая кислота или ( S )-2-амино-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)уксусная кислота , также называемая иботенатом , представляет собой химическое соединение и психоактивное вещество , которое естественным образом встречается в Amanita muscaria и родственных видах грибов, обычно встречающихся в умеренных и бореальных регионах северного полушария. Это пролекарство мусцимола , расщепляемое печенью до гораздо более стабильного соединения. [2] Это конформационно-ограниченный аналог нейротрансмиттера глутамата , и из-за своего структурного сходства с этим нейротрансмиттером действует как неселективный агонист глутаматных рецепторов . [3] Из-за этого иботеновая кислота может быть мощным нейротоксином в высоких дозах и используется в качестве « агента, поражающего мозг » посредством черепных инъекций в научных исследованиях . [4] [5] Нейротоксические эффекты, по-видимому, зависят от дозы, и риски неясны при употреблении грибов, содержащих иботеновую кислоту, хотя считается, что они незначительны в малых дозах. [6] [ необходим лучший источник ]

Фармакология

Amanita muscaria , содержащая иботеновую кислоту.

Иботеновая кислота действует как мощный агонист NMDA и метаботропных глутаматных рецепторов группы I ( mGluR1 и mGluR5 ) и II ( mGluR2 и mGluR3 ) . [3] [7] Она неактивна в группе III mGluR. [8] Иботеновая кислота также действует как слабый агонист AMPA и каинатных рецепторов . [3] [7] Кроме того, из-за декарбоксилирования in vivo в мусцимол она действует косвенно как мощный агонист рецепторов ГАМК A и ГАМК A -ρ . [7] В отличие от мусцимола — основного психоактивного компонента Amanita muscaria , который, как известно, вызывает седацию и делирий — психоактивные эффекты иботеновой кислоты, не зависящие от ее использования в качестве пролекарства мусцимола, неизвестны , хотя некоторые исследователи предполагают, что она может действовать как стимулятор. [9] [10]

Биологические свойства

Механизм действия

Иботеновая кислота является агонистом рецепторов глутамата, в частности, как на участках рецепторов N-метил-D-аспартата, или NMDA , так и транс-ACPD во многих системах центральной нервной системы . Нейротоксичность иботена может быть усилена глицином и заблокирована дизоцилпином . Дизоцилпин действует как неконкурентный антагонист на рецепторах NMDA . [11]

Токсичность иботеновой кислоты возникает из-за активации рецепторов NMDA . Рецепторы NMDA связаны с синаптической пластичностью и работают с метаботропными рецепторами глутамата для установления долговременной потенциации или LTP. Считается, что процесс долговременной потенциации связан с получением информации. Рецептор NMDA функционирует должным образом, пропуская ионы Ca2 + после активации в месте рецептора.

Активированный NMDAR

Связывание иботеновой кислоты позволяет избытку Ca 2+ попадать в систему, что приводит к гибели нейрональных клеток. Ca 2+ также активирует CaM-KII или Ca 2+ /кальмодулинкиназу, которая фосфорилирует несколько ферментов. Активированные ферменты затем начинают производить активные формы кислорода , которые повреждают окружающие ткани. Избыток Ca 2+ приводит к усилению митохондриальной системы транспорта электронов, что еще больше увеличивает количество активных форм кислорода. [12]

Биологические эффекты

Иботеновая кислота обычно влияет как на NMDA, так и на APCD или метаболотропные рецепторы квисквалата в центральной нервной системе. [11] Из-за их направленности на эти системы симптомы, связанные с отравлением иботеновой кислотой, часто связаны с восприятием и контролем.

По крайней мере, часть принятой внутрь иботеновой кислоты, вероятно, декарбоксилируется в мусцимол, поэтому некоторые эффекты приема иботеновой кислоты аналогичны эффектам мусцимола. [13] Симптомы, связанные с иботеновой кислотой, обычно проявляются в течение 30–60 минут и включают ряд эффектов со стороны нервной системы. Наиболее распространенные симптомы включают тошноту, рвоту и сонливость. Однако после первого часа симптомы начинают включать спутанность сознания, эйфорию , зрительные и слуховые искажения , ощущение парения и ретроградную амнезию . [14]

Симптомы немного отличаются у детей, обычно они начинаются через 30–180 минут. Доминирующие симптомы у детей включают атаксию , притупление чувствительности и летаргию . Иногда сообщают о судорогах, однако чаще у детей. [14]

Уход

Лечение отравления иботеновой кислотой сосредоточено вокруг поддерживающей терапии и лечения симптомов; антидота нет. Обеззараживание желудка активированным углем или промывание желудка может быть полезным, если пациент обращается за помощью на ранней стадии. Психотропные эффекты и галлюцинации, которые вызывают иботеновая кислота и ее метаболит мусцимол, лучше всего поддаются лечению в тихой обстановке с минимальной стимуляцией. Бензодиазепины могут быть полезны для возбужденных или паникующих пациентов; их также можно использовать для контроля судорог, если они случаются. (Бензодиазепины как ГАМК-А ПАМ взаимодействуют с мусцимолом как агонистом ГАМК-А и могут вызывать значительно повышенный риск депрессивных эффектов.) Может потребоваться контроль дыхательных путей, если седация глубокая. Симптомы обычно проходят в течение нескольких часов после приема пищи, но могут длиться в течение нескольких дней после значительного воздействия. [15]

Мониторинг наличия поражений мозга может потребоваться после большого или многократного воздействия. Другие меры могут потребоваться, если пациент подвергся воздействию гриба, такого как Amanita muscaria, поскольку в нем могут присутствовать другие активные соединения. [16]

Использование в исследованиях

Иботеновая кислота, используемая для поражения мозга крыс, хранится замороженной в фосфатно-буферном физиологическом растворе при pH 7,4 и может храниться до года без потери токсичности. Инъекция 0,05–0,1 микролитра иботеновой кислоты в гиппокамп со скоростью 0,1 микролитра/мин привела к полуселективному поражению. Повреждение гиппокампа привело к значительной потере клеток в пирамидальных клетках (CA1–CA3), а также зернистых клетках в зубчатой ​​извилине . Повреждение иботеновой кислотой также вызывает некоторое повреждение аксонов вдоль перфорантного пути .

Обычно, когда повреждение осуществляется другими химическими веществами, субъект не может повторно выучить задачу. Однако из-за реактивности иботеновой кислоты с рецепторами глутамата, такими как рецептор NMDA, повреждение иботеновой кислотой позволяет субъекту повторно выучить задачи. Таким образом, повреждение иботеновой кислотой является предпочтительным в исследованиях, где повторное обучение задаче после повреждения является существенным. По сравнению с другими агентами повреждения, иботеновая кислота является одним из наиболее сайт-специфичных; однако в настоящее время ищутся менее разрушительные альтернативы. [17]

Биосинтез

Гены биосинтеза иботеновой кислоты организованы в физически связанный кластер генов биосинтеза . Путь биосинтеза инициируется гидроксилированием глутаминовой кислоты специализированной Fe(II)/2-оксоглутарат-зависимой оксигеназой . Реакция дает трео -3-гидроксиглутаминовую кислоту, которая преобразуется в иботеновую кислоту, вероятно, ферментами, закодированными в кластере генов биосинтеза. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ «Иботеновая кислота». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  2. ^ Stebelska, Katarzyna (август 2013 г.). «Грибные галлюциногены псилоцин, иботеновая кислота и мусцимол: аналитические методы и биологическая активность». Терапевтический лекарственный мониторинг . 35 (4): 420–442. doi :10.1097/FTD.0b013e31828741a5. ISSN  0163-4356. PMID  23851905. S2CID  44494685.
  3. ^ abc Томми Лильефорс; Повл Крогсгаард-Ларсен; Ульф Мадсен (25 июля 2002 г.). Учебник по разработке и открытию лекарств, третье издание. ЦРК Пресс. стр. 263–. ISBN 978-0-415-28288-8.
  4. ^ Беккер, А.; Грекш, Г.; Бернстайн, Х.Г.; Хёлльт, В.; Богертс, Б. (1999). «Социальное поведение у крыс, пораженных иботеновой кислотой в гиппокампе: количественный и качественный анализ». Психофармакология . 144 (4): 333–8. doi :10.1007/s002130051015. PMID  10435405. S2CID  25172395.
  5. ^ Isacson, O; Brundin, P; Kelly, PA; Gage, FH; Björklund, A (1984). «Функциональная замена нейронов пересаженными стриатальными нейронами в стриатуме крысы, пораженном иботеновой кислотой». Nature . 311 (5985): 458–60. Bibcode :1984Natur.311..458I. doi :10.1038/311458a0. PMID  6482962. S2CID  4342937.
  6. ^ Файлер, Крист Н. (1 декабря 2018 г.). «Иботеновая кислота: о механизме ее превращения в [3H] мусцимол». Журнал радиоаналитической и ядерной химии . 318 (3): 2033–2038. doi :10.1007/s10967-018-6203-8. ISSN  1588-2780. S2CID  91380050.
  7. ^ abc Wantanabe (23 июля 1999 г.). Фармакологические исследования традиционных лекарственных трав. CRC Press. стр. 107–. ISBN 978-90-5702-054-4.
  8. ^ Hermit MB, Greenwood JR, Nielsen B, Bunch L, Jørgensen CG, Vestergaard HT, Stensbøl TB, Sanchez C, Krogsgaard-Larsen P, Madsen U, Bräuner-Osborne H (2004). «Иботеновая кислота и тиоботеновая кислота: значительная разница в активности метаботропных глутаматных рецепторов III группы». Евро. Дж. Фармакол . 486 (3): 241–50. дои : 10.1016/j.ejphar.2003.12.033. ПМИД  14985045.
  9. ^ Чилтон 1975; Теобальд и др. 1968
  10. ^ Чилтон 1975; Отт 1976a
  11. ^ ab Zinkand, William; Moore, W.; Thompson, Carolann; Salama, Andre; Patel, Jitendra (февраль 1992 г.). «Иботеновая кислота опосредует нейротоксичность и гидролиз фосфоинозитида независимыми рецепторными механизмами». Молекулярная и химическая невропатология . 16 (1–2): 1–10. doi :10.1007/bf03159956. PMID  1325800.
  12. ^ Суреда, Ф. "Excitotoxicity and the NMDA receptor". eurosiva . Получено 30 апреля 2015 г.
  13. ^ Мишело, Дидье; Мелендес-Хауэлл, Леда Мария (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология» (PDF) . Микологические исследования . 107 (2): 131–146. doi :10.1017/s0953756203007305. PMID  12747324.
  14. ^ ab Даффи, Томас. "Симптомы отравления иботеником/мусцимолом (отравление изоксазолом)". Токсичные грибы западной части Северной Америки . MykoWeb . Получено 30 апреля 2015 г. .
  15. ^ Ролстон-Креглер, Луис. «Галлюциногенная грибная токсичность». MedScape . Получено 30 апреля 2015 г.
  16. ^ Michelot D, Melendez-Howell LM (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология». Mycol Res . 107 (Pt 2): 131–46. doi :10.1017/s0953756203007305. PMID  12747324.
  17. ^ Джаррард, Леонард (2 февраля 1989 г.). «Об использовании иботеновой кислоты для селективного поражения различных компонентов гиппокампальной формации». Journal of Neuroscience Methods . 29 (3): 251–259. doi :10.1016/0165-0270(89)90149-0. PMID  2477650. S2CID  3767525.
  18. ^ Обермайер, Себастьян; Мюллер, Михаэль (31 марта 2020 г.). «Биосинтез иботеновой кислоты в мухоморах инициируется гидроксилированием глутамата». Angewandte Chemie International Edition . 59 (30): 12432–12435. doi : 10.1002/anie.202001870 . PMC 7383597. PMID  32233056 .